Antybiotyk β-laktamowy - β-lactam antibiotic
| Antybiotyk beta-laktamowy Antybiotyk beta-laktamowy | |
|---|---|
| Klasa leków | |
| |
| Identyfikatory klas | |
| Posługiwać się | Infekcja bakteryjna |
| Kod ATC | J01C |
| Cel biologiczny | Białko wiążące penicylinę |
| Zewnętrzne linki | |
| Siatka | D047090 |
| W Wikidanych | |
Antybiotyki beta-laktamowe ( antybiotyki beta-laktamowe ) to antybiotyki, które w swojej strukturze molekularnej zawierają pierścień beta-laktamowy . Obejmuje to pochodne penicyliny ( penamy ), cefalosporyny i cefamycyny ( cefemy ), monobaktamy , karbapenemy i karbacefemy . Większość antybiotyków β-laktamowych działa poprzez hamowanie biosyntezy ściany komórkowej w organizmie bakteryjnym i jest najszerzej stosowaną grupą antybiotyków. Do 2003 roku, mierząc sprzedażą, ponad połowa wszystkich dostępnych na rynku antybiotyków będących w użyciu stanowiły związki β-laktamowe. Pierwszy odkryty antybiotyk β-laktamowy, penicylina , została wyizolowana z rzadkiej odmiany Penicillium notatum (od przemianowanej na Penicillium chrysogenum ) .
Bakterie często rozwijają oporność na antybiotyki β-laktamowe poprzez syntezę β-laktamazy , enzymu, który atakuje pierścień β-laktamowy. Aby przezwyciężyć tę oporność, antybiotyki β-laktamowe można podawać z inhibitorami β-laktamaz, takimi jak kwas klawulanowy .
Zastosowanie medyczne
Antybiotyki β-laktamowe są wskazane w zapobieganiu i leczeniu infekcji bakteryjnych wywołanych przez wrażliwe organizmy. Początkowo antybiotyki β-laktamowe działały głównie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim , jednak niedawny rozwój antybiotyków β-laktamowych o szerokim spektrum działania przeciwko różnym organizmom Gram-ujemnym zwiększył ich przydatność.
Niekorzystne skutki
Działania niepożądane leku
Częste działania niepożądane antybiotyków β-laktamowych obejmują biegunkę, nudności, wysypkę, pokrzywkę , nadkażenia (w tym kandydozę ).
Rzadkie działania niepożądane obejmują gorączkę, wymioty, rumień , zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy , rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego .
Ból i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia są również powszechne w przypadku antybiotyków β-laktamowych podawanych pozajelitowo .
Alergia/nadwrażliwość
Immunologiczne niekorzystne reakcje na jakikolwiek antybiotyk β-laktamu może wystąpić aż do 10% pacjentów poddawanych tego środka (z których niewielki ułamek prawdziwie IgE mediowane alergiczne reakcje patrz amoksycyliny wysypka ). Anafilaksja wystąpi u około 0,01% pacjentów. Istnieje prawdopodobnie 5–10% nadwrażliwość krzyżowa między pochodnymi penicyliny, cefalosporynami i karbapenemami; ale ta liczba była kwestionowana przez różnych badaczy.
Niemniej jednak ryzyko reakcji krzyżowej jest wystarczające, aby uzasadnić przeciwwskazanie wszystkich antybiotyków beta-laktamowych u pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi w wywiadzie ( pokrzywka , anafilaksja, śródmiąższowe zapalenie nerek ) na jakikolwiek antybiotyk beta-laktamowy. Rzadko reakcje alergiczne były wywoływane przez kontakt z pocałunkami i kontaktem seksualnym z partnerem, który przyjmuje te antybiotyki.
Reakcji Jarischa-Herxheimer może wystąpić po wstępnym leczeniu bakterii w postaci krętka zakażenia, takie jak syfilis antybiotykiem β-laktamu.
Mechanizm akcji
antybiotyki β-laktamowe są bakteriobójcze i działają hamując syntezę peptydoglikanu warstwy bakteryjnej ściany komórkowej . Warstwa peptydoglikanu jest ważna dla integralności strukturalnej ściany komórkowej, zwłaszcza u organizmów Gram-dodatnich , będąc najbardziej zewnętrznym i podstawowym składnikiem ściany. Końcowy etap transpeptydacji w syntezie peptydoglikanu ułatwiają transpeptydazy DD , znane również jako białka wiążące penicylinę (PBP). PBP różnią się pod względem powinowactwa do penicyliny i innych antybiotyków β-laktamowych. Liczba PBP różni się w zależności od gatunku bakterii.
Antybiotyki β-laktamowe są analogami d- alanylo- d -alaniny – końcowych reszt aminokwasowych na prekursorowych podjednostkach NAM/NAG-peptydów powstającej warstwy peptydoglikanu. Podobieństwo strukturalne między antybiotykami β-laktamowymi i d- alanylo- d- alaniną ułatwia ich wiązanie z miejscem aktywnym PBP. Jądro β-laktamu cząsteczki wiążą się nieodwracalnie ( acyluje ) Ser 403 pozostałości miejsca aktywnego PBP. To nieodwracalne hamowanie PBP zapobiega ostatecznemu sieciowaniu (transpeptydacji) powstającej warstwy peptydoglikanu, zakłócając syntezę ściany komórkowej. antybiotyki β-laktamu blokowania nie tylko podziału bakterii, w tym cyjanobakterie , ale również podział cyanelles, do fotosyntezy organelli rodzaje glaukocystofity i podział chloroplastów od mszaków . Natomiast nie mają wpływu na plastydy wysoko rozwiniętych roślin naczyniowych . Potwierdza to teorię endosymbiotyczną i wskazuje na ewolucję podziału plastydów w roślinach lądowych .
W normalnych warunkach prekursory peptydoglikanu sygnalizują reorganizację ściany komórkowej bakterii iw konsekwencji aktywację hydrolaz autolitycznych ściany komórkowej . Hamowanie sieciowania przez β-laktamy powoduje nagromadzenie prekursorów peptydoglikanu, co powoduje trawienie istniejącego peptydoglikanu przez hydrolazy autolityczne bez wytwarzania nowego peptydoglikanu. W rezultacie działanie bakteriobójcze antybiotyków β-laktamowych jest dodatkowo wzmocnione.
Moc
Dwie cechy strukturalne antybiotyków β-laktamowych zostały skorelowane z ich mocą antybiotykową. Pierwszy jest znany jako „parametr Woodwarda”, h i jest wysokością (w angstremach ) piramidy utworzonej przez atom azotu β-laktamu jako wierzchołek i trzy sąsiednie atomy węgla jako podstawę. Drugi nazywa się „parametrem Cohena”, c , i jest odległością między atomem węgla karboksylanu a atomem tlenu karbonylu β-laktamu . Uważa się, że odległość ta odpowiada odległości między miejscem wiązania karboksylanu a dziurą oksyanionową enzymu PBP. Najlepsze antybiotyki to te o wyższych wartościach h (bardziej reagujące na hydrolizę) i niższych wartościach c (lepsze wiązanie z PBP).
Tryby oporu
Z definicji wszystkie antybiotyki β-laktamowe mają w swojej strukturze pierścień β-laktamowy. Skuteczność tych antybiotyków zależy od ich zdolności dotarcia do nienaruszonego PBP i ich zdolności do wiązania się z PBP. Stąd istnieją dwa główne tryby oporności bakterii na β-laktamy:
Hydroliza enzymatyczna pierścienia β-laktamowego
Jeśli bakteria wytwarza enzym β-laktamazę lub enzym penicylinazę , enzym ten hydrolizuje pierścień β-laktamowy antybiotyku, czyniąc antybiotyk nieskutecznym. (Przykładem takiego enzymu jest NDM-1 odkryty w 2009 roku), geny kodujące te enzymy mogą być obecny na bakteryjne chromosomu lub mogą być pozyskane w drodze plazmidu przelewu ( odporność plazmidu pośredniczy ) i Ekspresję genu β-laktamazy można indukować przez ekspozycję na β-laktamy.
Wytwarzanie β-laktamaz przez bakterie niekoniecznie wyklucza wszystkie możliwości leczenia antybiotykami β-laktamowymi. W niektórych przypadkach antybiotyki β-laktamowe mogą być podawane jednocześnie z inhibitorem β-laktamaz . Na przykład Augmentin (FGP) składa się z amoksycyliny (antybiotyk β-laktamowy) i kwasu klawulanowego (inhibitor β-laktamaz). Kwas klawulanowy ma za zadanie przezwyciężyć wszystkie enzymy β-laktamazy i skutecznie służyć jako antagonista, dzięki czemu enzymy β-laktamaz nie mają wpływu na amoksycylinę.
Badane są inne inhibitory β-laktamaz, takie jak kwasy boronowe, w których wiążą się nieodwracalnie z miejscem aktywnym β-laktamaz. Jest to przewaga nad kwasem klawulanowym i podobnymi konkurentami beta-laktamowymi, ponieważ nie mogą być hydrolizowane, a zatem stają się bezużyteczne. Obecnie prowadzone są szeroko zakrojone badania mające na celu opracowanie dostosowanych kwasów boronowych do różnych izoenzymów beta-laktamaz.
Jednak we wszystkich przypadkach, w których podejrzewa się zakażenie bakteriami wytwarzającymi β-laktamazy, przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć wybór odpowiedniego antybiotyku β-laktamowego. W szczególności wybór odpowiedniej antybiotykoterapii β-laktamowej ma ogromne znaczenie w przypadku organizmów, które posiadają pewien poziom ekspresji β-laktamazy. W takim przypadku niestosowanie najwłaściwszej terapii antybiotykowej β-laktamowej na początku leczenia może skutkować selekcją bakterii o wyższym poziomie ekspresji β-laktamaz, co utrudni dalsze starania z innymi antybiotykami β-laktamowymi.
Posiadanie zmienionych białek wiążących penicylinę
W odpowiedzi na zastosowanie β-laktamów do kontrolowania infekcji bakteryjnych niektóre bakterie wyewoluowały białka wiążące penicylinę o nowych strukturach. Antybiotyki β-laktamowe nie mogą wiązać się tak skutecznie z tymi zmienionymi PBP, w wyniku czego β-laktamy są mniej skuteczne w zakłócaniu syntezy ściany komórkowej. Znani przykłady tego sposobu obejmują odporność na metycylinę oporny Staphylococcus aureus ( MRSA ) i oporny na penicylinę Streptococcus pneumoniae . Zmienione PBP niekoniecznie wykluczają wszystkie opcje leczenia antybiotykami β-laktamowymi.
Nomenklatura
β-laktamy są klasyfikowane zgodnie z ich rdzeniowymi strukturami pierścieniowymi.
- β-laktamy skondensowane z nasyconymi pięcioczłonowymi pierścieniami:
- β-laktamy zawierające pierścienie tiazolidynowe nazywane są penamami .
- β-laktamy zawierające pierścienie pirolidynowe nazywane są karbapenamami .
- β-laktamy skondensowane z pierścieniami oksazolidynowymi nazywane są oksapenami lub klawamami .
- β-laktamy skondensowane z nienasyconymi pięcioczłonowymi pierścieniami:
- β-laktamów zawierających 2,3-dihydro tiazolu pierścienie są nazwane penemy .
- β-laktamy zawierające 2,3-dihydro-1H- pirolowe pierścienie nazywane są karbapenemami .
- β-laktamy skondensowane z nienasyconymi sześcioczłonowymi pierścieniami:
- β-laktamów zawierających 3,6-dihydro-2H-1,3- tiazyny pierścienie są nazwane cefemy .
- β-laktamów zawierających 1,2,3,4-tetrahydro pirydyny pierścienie są nazwane karbacefemy .
- β-laktamy zawierające pierścienie 3,6-dihydro-2H-1,3- oksazynowe nazywane są oksacefemami .
- β-laktamy nieskondensowane z żadnym innym pierścieniem nazywane są monobaktamami .
Zgodnie z konwencją bicykliczne β-laktamy są numerowane począwszy od pozycji zajmowanej przez siarkę w penamach i cefemach, niezależnie od tego, który atom jest w danej klasie. Oznacza to, że pozycja 1 zawsze sąsiaduje z węglem β pierścienia β-laktamowego. Numeracja jest kontynuowana zgodnie z ruchem wskazówek zegara od pozycji pierwszej aż do osiągnięcia β-węgla β-laktamu, w którym to momencie numeracja jest kontynuowana w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara wokół pierścienia laktamu, aby ponumerować pozostałe do węgli. Na przykład atom azotu wszystkich bicyklicznych β-laktamów skondensowanych z pięcioczłonowymi pierścieniami jest oznaczony w pozycji 4, tak jak w penamach, podczas gdy w cefemach azot jest w pozycji 5.
Numeracja monobaktamów jest zgodna z numeracją IUPAC ; atom azotu to pozycja 1, węgiel karbonylowy to 2, węgiel α to 3, a węgiel β to 4.
Biosynteza
Do chwili obecnej odkryto dwie różne metody biosyntezy rdzenia β-laktamowego z tej rodziny antybiotyków. Pierwszą odkrytą ścieżką była droga penamów i cefemów. Ta ścieżka zaczyna się od nierybosomalnej syntetazy peptydowej (NRPS), syntetazy ACV (ACVS), która generuje liniowy tripeptyd δ-( L - α -aminoadypilo) -L- cysteino- D- walinę (ACV). ACV ulega cyklizacji oksydacyjnej (dwie cyklizacje przez pojedynczy enzym) do bicyklicznej izopenicyliny N przez syntazę izopenicyliny N (IPNS), tworząc strukturę rdzenia penamu. Różne transamidacje prowadzą do różnych naturalnych penicylin.
Biosynteza cefemów rozgałęzia się przy izopenicylinie N przez oksydacyjną ekspansję pierścienia do rdzenia cefemu . Podobnie jak w przypadku penamów, różnorodność cefalosporyn i cefamycyn pochodzi z różnych transamidacji, tak jak w przypadku penicylin.
Podczas gdy zamknięcie pierścienia w penamach i cefemach znajduje się pomiędzy pozycjami 1 i 4 β-laktamu i jest utleniające, pierścienie clavamów i karbapenemów są zamknięte przez procesy dwuelektronowe pomiędzy pozycjami 1 i 2 pierścienia. Za te cyklizacje odpowiadają syntetazy β-laktamowe, a karboksylan substratów o otwartym pierścieniu jest aktywowany przez ATP . W klawamach β-laktam powstaje przed drugim pierścieniem; w karbapenemach pierścień β-laktamowy zamyka się jako drugi w kolejności.
Biosynteza pierścienia β-laktamowego tabtoksyny odzwierciedla biosyntezę klawamów i karbapenemów. Zamknięcie pierścienia laktamowego w innych monobaktamach, takich jak sulfazecyna i nokardicyny, może obejmować trzeci mechanizm obejmujący odwrócenie konfiguracji przy węglu β.
Zobacz też
- Lista antybiotyków beta-laktamowych
- Kod ATC J01C Beta-laktamowe środki przeciwbakteryjne, penicyliny
- Kod ATC J01D Inne leki przeciwbakteryjne beta-laktamowe
- Bakteria
- Ściana komórkowa
- Odkrycie i rozwój cefalosporyn
- Historia penicyliny
- Nitrocefina