5-HTTLPR - 5-HTTLPR

SNP: 5-HTTLPR
Gen SLC6A4
Chromosom 17
Zewnętrzne bazy danych
Ensembl Human SNPView
dbSNP 25531
HapMap 25531
SNPedia 25531

5-HTTLPR (region promotora związany z transporterem serotoniny) jest zdegenerowanym regionem polimorficznym powtórzeń w SLC6A4 , genie kodującym transporter serotoniny . Odkąd polimorfizm został zidentyfikowany w połowie lat 90. XX wieku, był on szeroko badany, m.in. w związku z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi . W artykule naukowym z 2006 roku stwierdzono, że „w ponad 300 pracach z zakresu genetyki behawioralnej, psychiatrycznej, farmakogenetycznej i innej genetyki medycznej” przeanalizowano polimorfizm. Chociaż często omawia się go jako przykład interakcji gen-środowisko , ten argument jest kwestionowany.

Allele

Gen transportera serotoniny ( SLC6A4 ) z 5-HTTLPR znajduje się na chromosomie 17 .

Polimorfizm występuje w regionie promotorowym genu. Badacze często podają, że występuje u ludzi w dwóch odmianach: krótkiej („s”) i długiej („l”) , ale można ją dalej podzielić. Uważa się, że allele krótkie (s) i długie (l) są związane ze stresem i zaburzeniami psychiatrycznymi . Z regionem związane są dwa polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP): rs25531 i rs25532 .

W jednym badaniu opublikowanym w 2000 roku stwierdzono 14 wariantów allelicznych (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16- F, 19, 20 i 22) w grupie około 200 Japończyków i Europejczyków . Różnica między 16-A i 16-D to rs25531 SNP. Jest to również różnica między 14-A a 14-D.

Niektóre badania wykazały, że długi allel skutkuje wyższą transkrypcją mRNA transportera serotoniny w ludzkich liniach komórkowych. Wyższy poziom może być spowodowany allelem A rs25531, tak że pacjenci z kombinacją alleli long-rs25531 (A) (czasami zapisywani jako L A ) mają wyższe poziomy, podczas gdy nosiciele długiego rs25531 (G) mają poziomy bardziej podobne do krótkich -allele nosidełka. Nowsze badania badające wpływ genotypu mogą porównywać genotyp L A / L A ze wszystkimi innymi genotypami. Wydaje się, że częstość alleli tego polimorfizmu różni się znacznie w różnych populacjach, z wyższą częstością alleli długich w Europie i niższą w Azji. Argumentuje się, że zmienność populacji w częstości alleli jest bardziej prawdopodobna z powodu neutralnych procesów ewolucyjnych niż doboru naturalnego.

Zaburzenia neuropsychiatryczne

W latach dziewięćdziesiątych spekulowano, że polimorfizm może mieć związek z zaburzeniami afektywnymi , a wstępne badanie wykazało taki związek. Jednak inne duże badanie europejskie nie wykazało takiego związku. Dziesięć lat później dwa badania wykazały, że polimorfizm 5-HTT wpływa na depresyjne reakcje na stres życiowy; przykład interakcji gen-środowisko (GxE) nieuwzględnionej w poprzednich badaniach. Jednak metaanaliza z 2017 r. Nie wykazała takiego związku. Wcześniej dwie metaanalizy z 2009 roku nie wykazały ogólnego efektu GxE, podczas gdy metaanaliza z 2011 roku wykazała pozytywny wynik. Z kolei metaanaliza z 2011 r. Została skrytykowana jako zbyt inkluzywna (np. Uwzględniająca złamania biodra jako wynik), uznająca badanie wspierające interakcję GxE, która jest w rzeczywistości w przeciwnym kierunku, oraz ze względu na istotne dowody na stronniczość publikacji i eksploracja danych w literaturze. Krytyka ta wskazuje, że gdyby pierwotne odkrycie było prawdziwe, a nie wynikało ze stronniczości publikacji, spodziewalibyśmy się, że te badania replikacji, które są najbardziej zbliżone do oryginału, z największym prawdopodobieństwem powielałyby się - zamiast tego znajdujemy odwrotnie. Sugeruje to, że autorzy mogą pogłębiać dane pod kątem środków i strategii analitycznych, które przyniosą oczekiwane wyniki.

Odpowiedź na leczenie

Na podstawie wyników jednego badania uznano, że polimorfizm jest powiązany z odpowiedzią na leczenie, tak że pacjenci z długimi allelami lepiej reagują na leki przeciwdepresyjne . Inne badanie odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne wskazywało jednak raczej na SNP rs25531, a obszerne badanie przeprowadzone przez grupę badaczy wykazało „brak związku między odpowiedzią na SSRI a zmiennością w locus SLC6A4”.

W jednym badaniu można było znaleźć efekt odpowiedzi na leczenie w przypadku powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w przypadku depresji lekoopornej z długimi / długimi homozygotami, z korzyścią większą niż nosiciele krótkich alleli. Naukowcy odkryli podobny efekt dla polimorfizmu Val66Met w genie BDNF .

Migdał

Uważa się, że 5-HTTLPR predysponuje osoby do zaburzeń afektywnych, takich jak lęk i depresja. Przeprowadzono pewne badania, które sprawdzają, czy związek ten jest spowodowany wpływem zmienności 5-HTTLPR na reaktywność ludzkiego ciała migdałowatego. Aby to sprawdzić, naukowcy zebrali grupę badanych i jako wstępną ocenę nastroju i osobowości zastosowali podzbiór trójwymiarowego kwestionariusza osobowości z unikaniem szkód (HA). Osobnikom izolowano również DNA i analizowano je w celu genotypowania. Następnie zajęto się ciałem migdałowatym, dopasowując obiekt do przerażających wyrazów twarzy podczas skanowania fMRI (za pomocą skanera 3-T GE Signa). Wyniki badania wykazały, że podczas przetwarzania przerażających obrazów w ciele migdałowatym występowała obustronna aktywność, zgodnie z oczekiwaniami. Jednak aktywność w prawym ciele migdałowatym była znacznie wyższa u osób z allelem s, co pokazuje, że 5-HTTLPR ma wpływ na aktywność ciała migdałowatego. Należy również zauważyć, że nie wydaje się, aby ten sam efekt wystąpił na lewym ciele migdałowatym.

Bezsenność

Spekulowano, że gen 5-HTTLPR jest powiązany z bezsennością i jakością snu. Bezsenność pierwotna jest jednym z najczęstszych zaburzeń snu i definiuje się ją jako kłopoty z zasypianiem lub zasypianiem, które mogą powodować stres w życiu. Serotonina (5-HT) od bardzo dawna jest związana z regulacją snu. Transporter 5-HT (5-HTT) jest głównym regulatorem serotoniny i energii serotoninergicznej i dlatego jest celem wielu leków przeciwdepresyjnych . Przeprowadzono również kilka badań rodzinnych i bliźniaczych, które sugerują, że bezsenność jest silnie uwarunkowana genetycznie. Wiele z tych badań wykazało, że istnieje podwójny czynnik genetyczny i środowiskowy, który wpływa na bezsenność. Postawiono hipotezę, że krótki genotyp 5-HTTLPR jest powiązany z niską jakością snu, a zatem także z bezsennością pierwotną. Należy zauważyć, że badania naukowe wykazały, że ta zmienność nie powoduje bezsenności, ale raczej może predysponować jednostkę do gorszej jakości snu w obliczu stresującego wydarzenia życiowego.

Brummett

Wpływ, jaki miał gen 5-HTTLPR na jakość snu, został przetestowany przez Brummetta w badaniu przeprowadzonym w Duke University Medical Center w latach 2001-2004. Jakość snu 344 uczestników została zmierzona przy użyciu wskaźnika jakości snu Pittsburgh. Badanie wykazało, że opiekunowie z homozygotycznym allelem s mieli gorszą jakość snu, co pokazuje, że stres związany z opieką w połączeniu z allelem ustąpił gorszej jakości snu. Chociaż badanie wykazało, że genotyp 5-HTTLPR nie wpływał bezpośrednio na jakość snu, wpływ polimorfizmu 5-HTTLPR na jakość snu był spotęgowany przez stres środowiskowy. Potwierdza pogląd, że allel s 5-HTTLPR jest tym, co prowadzi do nadpobudliwości po wystawieniu na stres; nadpobudliwość jest często związana z bezsennością.

Deuschle

Jednak w badaniu z 2007 roku przeprowadzonym przez laboratorium snu w Niemczech stwierdzono, że gen 5-HTTLPR miał silny związek zarówno z bezsennością, jak i depresją, zarówno u uczestników z zaburzeniami afektywnymi, jak i bez nich. W badaniu tym uczestniczyło 157 pacjentów z bezsennością i grupa kontrolna 836 osób bez zaburzeń psychicznych. Następnie osobników poddano genotypowaniu za pomocą technik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Naukowcy odkryli, że allel s był bardziej reprezentowany u zdecydowanej większości pacjentów z bezsennością w porównaniu z tymi, którzy nie mieli zaburzeń. To pokazuje, że istnieje związek między genotypem 5-HTTPLR a bezsennością pierwotną. Jednak ważne jest, aby wziąć pod uwagę fakt, że w tym badaniu była bardzo ograniczona liczba osób z bezsennością.

Cechy charakteru

Klaus-Peter Lesch , 2014: badacz 5-HTTLPR

5-HTTLPR może mieć związek z cechami osobowości : dwie metaanalizy z 2004 roku wykazały 26 badań naukowych badających polimorfizm w odniesieniu do cech związanych z lękiem. Wstępne i klasyczne badanie z 1996 roku wykazało, że nosiciele alleli s mają średnio nieco wyższy wynik neurotyczności w kwestionariuszu osobowości NEO PI-R , a wynik ten został powtórzony przez grupę z nowymi danymi. Jednak w niektórych innych badaniach nie udało się znaleźć tego związku, ani neurotyzmu ocenianego przez rówieśników, a przegląd z 2006 r. Odnotował „nierównomierny sukces w replikacji” pierwszego odkrycia. W metaanalizie opublikowanej w 2004 r. Stwierdzono, że brak powtarzalności był „w dużej mierze spowodowany małą liczebnością próby i wykorzystaniem różnych inwentaryzacji”. Okazało się, że neurotyczność mierzona za pomocą inwentaryzacji osobowości NEO miała dość istotny związek z 5-HTTLPR, podczas gdy unikanie krzywdy z rodziny Temperament and Character Inventory nie miało żadnego istotnego związku. Podobny wniosek wyciągnięto w zaktualizowanej metaanalizie z 2008 roku. Jednak na podstawie ponad 4000 osób w największym badaniu, w którym zastosowano NEO PI-R, nie stwierdzono związku między wariantami genu transportera serotoniny (w tym 5-HTTLPR) a neurotycznością lub jej aspektami (niepokój, złość-wrogość, depresja, -Świadomość, impulsywność i podatność).

W badaniu opublikowanym w 2009 roku autorzy stwierdzili, że osoby homozygotyczne pod względem długiego allelu 5-HTTLPR zwracały średnio większą uwagę na pozytywne obrazy afektywne, jednocześnie wybiórczo unikając negatywnych obrazów afektywnych prezentowanych obok pozytywnych w porównaniu z ich heterozygotami i krótkimi allelami-homozygotami. rówieśnicy. Ta tendencyjna uwaga na pozytywne bodźce emocjonalne sugeruje, że mogą być bardziej optymistyczni. Inne badania wskazują, że nosiciele krótkiego allelu 5-HTTLPR mają trudności z odwróceniem uwagi od bodźców emocjonalnych w porównaniu z homozygotami z długimi allelami. Inne badanie opublikowane w 2009 roku przy użyciu oceny śledzenia wzroku przetwarzania informacji wykazało, że krótcy nosiciele alleli 5-HTTLPR wykazywali tendencję do patrzenia w oczy, aby widzieć pozytywne sceny i unikać scen negatywnych, podczas gdy homozygoty z długimi allelami oglądały sceny emocji w bardziej zrównoważony sposób . Badania te sugerują, że krótcy nosiciele alleli 5-HTTLPR mogą być bardziej wrażliwi na informacje emocjonalne w środowisku niż homozygoty z długimi allelami.

Inna grupa badawcza dostarczyła dowodów na skromny związek między nieśmiałością a długą formą u dzieci w wieku szkolnym. Jest to jednak tylko jeden raport, a związek nie jest badany tak intensywnie, jak w przypadku cech związanych z lękiem.

Neuroobrazowanie

W badaniach neuroobrazowania molekularnego można wykorzystywać skanery PET, takie jak ten typ, do badania wpływu genotypów 5-HTTLPR na wiązanie transportera serotoniny w ludzkim mózgu.

W badaniach neuroobrazowania molekularnego zbadano związek między genotypem a wiązaniem transportera serotoniny z pozytonową tomografią emisyjną (PET) i skanerami mózgu SPECT . Takie badania wykorzystują radioligand, który wiąże się - najlepiej wybiórczo - z transporterem serotoniny, dzięki czemu można utworzyć obraz, który określa ilościowo dystrybucję transportera serotoniny w mózgu. W jednym badaniu nie zaobserwowano różnicy w dostępności transportera serotoniny między osobami z długimi / długimi i krótkimi / krótkimi homozygotami wśród 96 pacjentów skanowanych za pomocą SPECT przy użyciu radioligandu jod-123 β-CIT . Korzystając z PET-radioligandu znakowanego węglem-11 McN 5652, inny zespół badawczy nie mógł znaleźć żadnej różnicy w wiązaniu transportera serotoniny między grupami genotypów. W nowszych badaniach wykorzystano DASB znakowany radioligandem węgiel-11, a jedno badanie wykazało większe wiązanie transportera serotoniny w skorupie homozygot L A w porównaniu z innymi genotypami. W innym badaniu z podobnym radioligandem i porównaniem genotypu stwierdzono większe wiązanie w śródmózgowiu .

Powiązania między polimorfizmem a istotą szarą w częściach przedniego zakrętu obręczy mózgu opisano również w oparciu o skanowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę morfometryczną opartą na wokselach . Nadreaktywność ciała migdałowatego wywołanego krótkimi allelami 5-HTTLPR została potwierdzona w dużej (według standardów badania MRI) grupie zdrowych osób bez historii chorób psychicznych ani leczenia. Pomiary przepływu krwi w mózgu za pomocą skanerów mózgowej tomografii emisyjnej pozytonów mogą wykazać zmiany związane z genotypem. Badano również metabolizm glukozy w mózgu w odniesieniu do polimorfizmu, a skany mózgu za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) również zostały skorelowane z polimorfizmem.

W badaniach neuroobrazowania funkcjonalnego skupiono się zwłaszcza na strukturze mózgu ciała migdałowatego .

Elektrofizjologia

Związek między potencjałem związanym ze zdarzeniem P3a i P3b a wariantami genetycznymi 5-HTTLPR zbadano za pomocą paradygmatu słuchowego dziwacznego i ujawniono, że homozygoty z krótkimi allelami naśladują te homozygot COMT met / met ze wzmocnieniem czołowego, ale nie ciemieniowego P3a i P3b. Sugeruje to dopaminergiczny i serotoninergiczny mechanizm czołowo-korowy w oddolnym wychwytywaniu uwagi.

Bibliografia

Dalsza lektura