Acetylocholinesteraza - Acetylcholinesterase
| acetylocholinoesteraza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Acetylocholinesteraza katalizuje hydrolizę acetylocholiny do jonu octanowego i choliny
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
| Nr WE | 3.1.1.7 | ||||||||
| Nr CAS | 9000-81-1 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| Struktury WPB | RCSB PDB PDBe Suma PDB | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Acetylocholinesteraza ( symbol HGNC ACHE ; EC 3.1.1.7), znana również jako AChE lub acetylohydrolaza , jest podstawową cholinoesterazą w organizmie. Jest to enzym, który katalizuje rozkład acetylocholiny i niektórych innych estrów choliny, które działają jako neuroprzekaźniki . AChE znalezione w głównie połączeń nerwowo-mięśniowych i w synapsach chemicznych z cholinergicznych typu, w którym jego działanie służy do zakończenia przekazywania synaptycznego . Należy do rodziny enzymów karboksyloesterazowych . Jest głównym celem hamowania przez związki fosforoorganiczne , takie jak środki nerwowe i pestycydy .
Struktura i mechanizm enzymu
AChE jest hydrolazy że hydrolizuje choliny estry. Ma bardzo wysoką katalityczną Activity każda cząsteczka AChE rozpada około 25000 cząsteczek acetylocholiny (ACh) na sekundę, zbliża się do granicy dozwolony przez dyfuzję w podłożu . Miejsce aktywne AChE obejmuje 2 podmiejsca — miejsce anionowe i podmiejsce estrowe. Struktura i mechanizm działania AChE zostały wyjaśnione na podstawie struktury krystalicznej enzymu.
Podmiejsce anionowe mieści dodatnią czwartorzędową aminę acetylocholiny oraz inne substraty i inhibitory kationowe . Substraty kationowe nie są związane przez ujemnie naładowany aminokwas w miejscu anionowym, ale przez oddziaływanie 14 reszt aromatycznych , które wyściełają wąwóz prowadzący do miejsca aktywnego. Wszystkie 14 aminokwasów w aromatycznym wąwozie jest wysoce konserwowanych u różnych gatunków. Wśród aminokwasów aromatycznych tryptofan 84 ma kluczowe znaczenie, a jego podstawienie alaniną powoduje 3000-krotny spadek reaktywności. Wąwóz penetruje w połowie enzymu i ma długość około 20 angstremów . Miejsce aktywne znajduje się 4 angstremy od dna cząsteczki.
Podmiejsce estrowe, w którym acetylocholina jest hydrolizowana do octanu i choliny, zawiera katalityczną triadę trzech aminokwasów: seryny 200, histydyny 440 i glutaminianu 327. Te trzy aminokwasy są podobne do triady w innych proteazach serynowych, z wyjątkiem tego, że glutaminian jest trzeci członek zamiast asparaginianu . Co więcej, triada ma przeciwną chiralność niż inne proteazy. Reakcja hydrolizy estru karboksylowego prowadzi do powstania enzymu acylowego i wolnej choliny . Następnie enzym acylowy ulega nukleofilowemu atakowi cząsteczki wody, wspomaganej przez grupę histydynową 440, uwalniając kwas octowy i regenerując wolny enzym.
Funkcja biologiczna
Podczas neurotransmisji ACh jest uwalniany z neuronu presynaptycznego do szczeliny synaptycznej i wiąże się z receptorami ACh na błonie postsynaptycznej, przekazując sygnał z nerwu. AChE, również zlokalizowany na błonie postsynaptycznej, kończy transmisję sygnału poprzez hydrolizę ACh. Uwolniona cholina jest ponownie wychwytywana przez neuron presynaptyczny, a ACh jest syntetyzowany przez połączenie z acetylo-CoA poprzez działanie acetylotransferazy cholinowej .
Cholinomimetyczne lek zakłóca proces ten, działając jako cholinergiczny neuroprzekaźnik, który jest odporny na działanie lizującego Acetylocholinesterase'S.
Znaczenie choroby
Aby neuron cholinergiczny otrzymał kolejny impuls, ACh musi zostać uwolniony z receptora ACh. Dzieje się tak tylko wtedy, gdy stężenie ACh w szczelinie synaptycznej jest bardzo niskie. Hamowanie AChE prowadzi do akumulacji ACh w szczelinie synaptycznej i powoduje zahamowanie neuroprzekaźnictwa.
Nieodwracalne inhibitory AChE mogą prowadzić do paraliżu mięśni , drgawek, skurczu oskrzeli i śmierci w wyniku uduszenia . Organofosforany (OP), estry kwasu fosforowego, to klasa nieodwracalnych inhibitorów AChE. Rozszczepienie OP przez AChE pozostawia grupę fosforylową w miejscu estrowym, która hydrolizuje powoli (rzędu dni) i może zostać związana kowalencyjnie . Nieodwracalne inhibitory AChE stosowano w insektycydach (np. malation ) i gazach nerwowych do walki chemicznej (np. Sarin i Soman ). Karbaminiany , estry kwasu N-metylokarbamowego, są inhibitorami AChE, które hydrolizują w ciągu godzin i są stosowane w celach medycznych (np. fizostygmina do leczenia jaskry ). Inhibitory odwracalne zajmują miejsce estrowe przez krótkie okresy czasu (od sekund do minut) i są stosowane w leczeniu szeregu chorób ośrodkowego układu nerwowego. Tetrahydroaminoakrydyna (THA) i donepezil są zatwierdzone przez FDA w celu poprawy funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera . Rivastigmine stosuje się również w leczeniu otępienia związanego z chorobą Alzheimera i ciała Lewy'ego , a bromek pirydostygminy jest stosowany w leczeniu miastenii .
Endogennym inhibitorem AChE w neuronach jest Mir-132 mikroRNA , który może ograniczać stan zapalny w mózgu poprzez wyciszanie ekspresji tego białka i umożliwienie ACh działania przeciwzapalnego.
Wykazano również, że główny składnik aktywny konopi, tetrahydrokannabinol , jest konkurencyjnym inhibitorem acetylocholinesterazy.
Dystrybucja
AChE występuje w wielu typach tkanek przewodzących: nerwach i mięśniach, tkankach ośrodkowych i obwodowych, włóknach motorycznych i czuciowych oraz włóknach cholinergicznych i niecholinergicznych. Aktywność AChE jest wyższa w neuronach ruchowych niż w neuronach czuciowych.
Acetylocholinesteraza znajduje się również na błonach krwinek czerwonych , gdzie różne formy stanowią antygeny grupy krwi Yt . Acetylocholinesteraza występuje w wielu formach molekularnych, które mają podobne właściwości katalityczne, ale różnią się pod względem złożenia oligomerycznego i sposobu przylegania do powierzchni komórki.
gen AChE
U ssaków acetylocholinesteraza jest kodowana przez pojedynczy gen AChE, podczas gdy niektóre bezkręgowce mają wiele genów acetylocholinesterazy. Należy zauważyć, że wyższe kręgowce kodują również blisko spokrewniony paralog BCHE (butyrylocholinesteraza) z 50% identycznością aminokwasów z ACHE. Różnorodność w transkrybowanych produktach z jedynego genu ssaka wynika z alternatywnego splicingu mRNA i potranslacyjnych asocjacji podjednostek katalitycznych i strukturalnych. Istnieją trzy znane formy: T (ogon), R (przeczytany) i H (hydrofobowy).
ACHE T
Główną formą acetylocholinoesterazy występującą w mózgu, mięśniach i innych tkankach jest forma hydrofilowa, która tworzy połączone wiązaniami disiarczkowymi oligomery z podjednostkami strukturalnymi kolagenowymi lub zawierającymi lipidy . W połączeniach nerwowo-mięśniowych AChE ulega ekspresji w formie asymetrycznej, która łączy się z ColQ lub podjednostką. W ośrodkowym układzie nerwowym jest związany z PRiMA, co oznacza kotwicę bogatą w błonę prolinową, tworząc symetryczną formę. W każdym przypadku, kotwica ColQ prima służy do utrzymywania enzym międzykomórkowej skrzyżowaniu ColQ do węzła nerwowo-mięśniowej i do synapsy prima.
BŁĄD H
Druga, alternatywnie składana forma wyrażana głównie w tkankach erytroidalnych , różni się na C-końcu i zawiera rozszczepialny hydrofobowy peptyd z miejscem zakotwiczenia PI . Łączy się z błonami poprzez ugrupowania fosfoinozytydu (PI) dodane po translacji.
Ache R
Trzeci typ został dotychczas stwierdzony jedynie w Torpedo sp. z o.o. i myszy, chociaż przypuszcza się, że u innych gatunków. Uważa się, że bierze udział w reakcji na stres i, być może, zapaleniu.
Nomenklatura
Odmiany nomenklaturowe ACHE i cholinesteraz są ogólnie omówione w Cholinesterase § Typy i nomenklatura .
Inhibitory
W przypadku esterazy acetylocholinowej (AChE) odwracalne inhibitory to takie, które nie wiążą się nieodwracalnie z AChE i nie dezaktywują ich. Leki, które w sposób odwracalny hamują esterazę acetylocholinową są badane między innymi jako metody leczenia choroby Alzheimera i miastenii . Przykłady obejmują takrine i donepezil .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Silman I, Futerman AH (1988). „Sposoby przyłączania acetylocholinesterazy do błony powierzchniowej” . Eur. J. Biochem . 170 (1–2): 11–22. doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13662.x . PMID 3319614 .
- Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I (1991). „Struktura atomowa acetylocholinesterazy z Torpedo californica: prototypowego białka wiążącego acetylocholinę”. Nauka . 253 (5022): 872-9. Kod Bibcode : 1991Sci...253..872S . doi : 10.1126/science.1678899 . PMID 1678899 . S2CID 28833513 .
- Soreq H, Seidman S (2001). „Acetylocholinesteraza – nowe role dla starego aktora”. Nature Recenzje Neuronauka . 2 (4): 294–302. doi : 10.1038/35067589 . PMID 11283752 . S2CID 5947744 .
- Shen T, Tai K, poplecznik RH, McCammon JA (2003). „Dynamika molekularna acetylocholinesterazy”. wg. Chem. Res . 35 (6): 332–40. doi : 10.1021/ar010025i . PMID 12069617 .
- Pakaski M, Kasa P (2003). „Rola inhibitorów acetylocholinesterazy w metabolizmie białka prekursorowego amyloidu”. Aktualne cele leków. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego i neurologiczne . 2 (3): 163–71. doi : 10.2174/1568007033482869 . PMID 12769797 .
- Meshorer E, Soreq H (2006). „Cnoty i nieszczęścia alternatywnego splicingu AChE w neuropatologiach związanych ze stresem”. Trendy Neurosci . 29 (4): 216–24. doi : 10.1016/j.tins.2006.02.005 . PMID 16516310 . S2CID 18983474 .
- Ehrlich G, Viegas-Pequignot E, Ginzberg D, Sindel L, Soreq H, Zakut H (1992). „Mapowanie genu ludzkiej acetylocholinesterazy do chromosomu 7q22 przez hybrydyzację fluorescencyjną in situ w połączeniu z selektywną amplifikacją PCR z panelu komórek hybrydowych somatycznych i bibliotek DNA sortowanych według chromosomów”. Genomika . 13 (4): 1192–7. doi : 10.1016/0888-7543(92)90037-S . PMID 1380483 .
- Wiosna FA, Gardner B, Anstee DJ (1992). „Dowody na to, że antygeny układu grup krwi Yt znajdują się na ludzkiej acetylocholinoesterazie erytrocytów” . Krew . 80 (8): 2136–41. doi : 10.1182/krew.V80.8.2136.2136 . PMID 1391965 .
- Shafferman A, Kronman C, Flashner Y, Leitner M, Grosfeld H, Ordentlich A, Gozes Y, Cohen S, Ariel N, Barak D (1992). „Mutageneza ludzkiej acetylocholinoesterazy. Identyfikacja reszt zaangażowanych w aktywność katalityczną i fałdowanie polipeptydów” . J. Biol. Chem . 267 (25): 17640-8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37091-7 . PMID 1517212 .
- Getman DK, Eubanks JH, Camp S, Evans GA, Taylor P (1992). „Ludzki gen kodujący acetylocholinoesterazę znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7” . Jestem. J. Hum. Genet . 51 (1): 170-7. PMC 1682883 . PMID 1609795 .
- Li Y, Camp S, Rachinsky TL, Getman D, Taylor P (1992). „Struktura genowa acetylocholinesterazy ssaków. Alternatywne egzony dyktują ekspresję specyficzną dla tkanki” . J. Biol. Chem . 266 (34): 23083–90. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54466-5 . PMID 1744105 .
- Velan B, Grosfeld H, Kronman C, Leitner M, Gozes Y, Lazar A, Flashner Y, Marcus D, Cohen S, Shafferman A (1992). „Wpływ eliminacji międzypodjednostkowych wiązań dwusiarczkowych na aktywność, tworzenie i wydzielanie rekombinowanej ludzkiej acetylocholinesterazy. Ekspresja acetylocholinesterazy Cys-580----mutant Ala” . J. Biol. Chem . 266 (35): 23977-84. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54380-5 . PMID 1748670 .
- Soreq H, Ben-Aziz R, Prody CA, Seidman S, Gnatt A, Neville L, Lieman-Hurwitz J, Lev-Lehman E, Ginzberg D, Lipidot-Lifson Y (1991). „Klonowanie molekularne i konstrukcja regionu kodującego ludzką acetylocholinoesterazę ujawnia strukturę atenuacyjną bogatą w G+C” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 87 (24): 9688-92. Kod Bibcode : 1990PNAS...87.9688S . doi : 10.1073/pnas.87.24.9688 . PMC 55238 . PMID 2263619 .
- Chhajlani V, Derr D, Earles B, Schmell E, sierpień T (1989). „Oczyszczanie i częściowa analiza sekwencji aminokwasów ludzkiej acetylocholinoesterazy erytrocytów” . FEBS Lett . 247 (2): 279–82. doi : 10.1016/0014-5793(89)81352-3 . PMID 2714437 . S2CID 41843002 .
- Lapidot-Lifson Y, Prody CA, Ginzberg D, Meytes D, Zakut H, Soreq H (1989). "Koamplifikacja ludzkich genów acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy w krwinkach: korelacja z różnymi białaczkami i nieprawidłową megakariocytopoezą" . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 86 (12): 4715-9. Kod Bibcode : 1989PNAS...86.4715L . doi : 10.1073/pnas.86.12.4715 . PMC 287342 . PMID 2734315 .
- Bazelyansky M, Robey E, Kirsch JF (1986). „Ułamkowy składnik o ograniczonej dyfuzji reakcji katalizowanych przez acetylocholinoesterazę”. Biochemia . 25 (1): 125-30. doi : 10.1021/bi00349a019 . PMID 3954986 .
- Gaston SM, Marchase RB, Jakoi ER (1982). „Ligatyna mózgu: lektyna błonowa, która wiąże acetylocholinoesterazę”. J. Komórka. Biochem . 18 (4): 447–59. doi : 10.1002/jcb.1982.240180406 . PMID 7085778 . S2CID 22975039 .
- Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Ariel N, Segall Y, Velan B, Shafferman A (1995). „Wkład ugrupowań aromatycznych tyrozyny 133 i anionowego podmiejsca tryptofanu 86 w wydajności katalitycznej i allosterycznej modulacji acetylocholinesterazy” . J. Biol. Chem . 270 (5): 2082–91. doi : 10.1074/jbc.270.5.2082 . PMID 7836436 .
- Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA z oligorybonukleotydami”. Gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Ben Aziz-Aloya R, Sternfeld M, Soreq H (1994). „Elementy promotora i alternatywnego splicingu w ludzkim genie ACHE”. Wałówka. Mózg Res . 98 : 147–53. doi : 10.1016/s0079-6123(08)62392-4 . PMID 8248502 .
- Massoulié J, Pezzementi L, Bon S, Krejci E, Vallette FM (1993). „Biologia molekularna i komórkowa cholinesteraz”. Wałówka. Mózg Res . 41 (1): 31-91. doi : 10.1016/0301-0082(93)90040-Y . PMID 8321908 . S2CID 21601586 .
Zewnętrzne linki
- ATSDR Case Studies in Environmental Medicine: inhibitory cholinesterazy, w tym insektycydy i Chemical Warfare Nerve Agents US Departament Zdrowia i Usług Społecznych
- Proteopedia Acetylocholinesteraza
- Proteopedia AChE_inhibitory_i_substraty
- Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates_(Część_II)
- Proteopedia Biwalentne inhibitory AChE AChE_biwalentne inhibitory Biwalentne inhibitory AChE
- Acetylocholinesteraza: wspaniały enzym —PDBe
- Acetylocholinesteraza —RCSB PDB
- Lokalizacja ludzkiego genomu ACHE i strona szczegółów genu ACHE w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P22303 (ludzka acetylocholinesteraza) w PDBe-KB .