Produkt końcowy zaawansowanej glikacji - Advanced glycation end-product

Produkty końcowe zaawansowanej glikacji ( AGE ) to białka lub lipidy, które ulegają glikacji w wyniku kontaktu z cukrami. Są biomarkerem związanym ze starzeniem się i rozwojem lub pogorszeniem wielu chorób zwyrodnieniowych , takich jak cukrzyca , miażdżyca , przewlekła choroba nerek i choroba Alzheimera .

Źródła dietetyczne

Pokarmy pochodzenia zwierzęcego, które są bogate w tłuszcz i białko, są generalnie bogate w AGE i są podatne na dalsze tworzenie AGE podczas gotowania. Jednak tylko AGE o niskiej masie cząsteczkowej są wchłaniane przez dietę i stwierdzono, że wegetarianie mają wyższe stężenia ogólnych AGE w porównaniu do nie-wegetarian. Dlatego nie jest jasne, czy dietetyczne AGE przyczyniają się do rozwoju chorób i starzenia, czy tylko endogenne AGE (te wytwarzane w organizmie) mają znaczenie. Nie uwalnia to diety od potencjalnie negatywnego wpływu AGE, ale potencjalnie sugeruje, że dietetyczny AGE może zasługiwać na mniejszą uwagę niż inne aspekty diety, które prowadzą do podwyższonego poziomu cukru we krwi i powstawania AGE.

Efekty

Glikacja często pociąga za sobą modyfikację grupy guanidynowej reszt argininy glioksalem (R = H), metyloglioksalem (R = Me) i 3-deoksyglukozonem , które powstają w wyniku metabolizmu diet wysokowęglowodanowych. Tak zmodyfikowane białka przyczyniają się do powikłań cukrzycy.

AGE wpływają na prawie każdy rodzaj komórki i cząsteczki w ciele i uważa się, że są jednym z czynników starzenia się i niektórych chorób przewlekłych związanych z wiekiem. Uważa się również, że odgrywają one rolę sprawczą w naczyniowych powikłaniach cukrzycy .

AGE powstają w pewnych stanach patologicznych, takich jak stres oksydacyjny z powodu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą. AGE odgrywają również rolę mediatorów prozapalnych w cukrzycy ciążowej .

W kontekście chorób sercowo-naczyniowych AGE mogą indukować sieciowanie kolagenu , co może powodować usztywnienie naczyń i uwięzienie cząstek lipoprotein o małej gęstości (LDL) w ścianach tętnic. AGE mogą również powodować glikację LDL, co może sprzyjać jego utlenianiu. Utleniony LDL jest jednym z głównych czynników rozwoju miażdżycy. Wreszcie, AGE mogą wiązać się z RAGE (receptorem produktów końcowych zaawansowanej glikacji) i powodować stres oksydacyjny, a także aktywację szlaków zapalnych w komórkach śródbłonka naczyniowego.

W innych chorobach

AGE są powiązane z chorobą Alzheimera, chorobami sercowo-naczyniowymi i udarem mózgu. Mechanizm, za pomocą którego AGE indukują uszkodzenia, polega na procesie zwanym sieciowaniem, który powoduje uszkodzenia wewnątrzkomórkowe i apoptozę. Tworzą fotosensybilizatory w soczewce krystalicznej, co ma wpływ na rozwój zaćmy. Zmniejszona funkcja mięśni jest również związana z AGE.

Patologia

AGE mają szereg patologicznych skutków , takich jak:

  • Poziomy hemoglobiny-AGE są podwyższone u osób z cukrzycą, aw modelach eksperymentalnych wykazano, że inne białka AGE kumulują się z czasem, zwiększając się od 5 do 50 razy w okresie 5-20 tygodni w siatkówce, soczewce i korze nerkowej szczurów z cukrzycą. Hamowanie tworzenia AGE zmniejszyło zakres nefropatii u szczurów z cukrzycą. Dlatego też substancje hamujące powstawanie AGE mogą ograniczać postęp choroby i mogą oferować nowe narzędzia interwencji terapeutycznych w terapii chorób pośredniczonych przez AGE.
  • AGE mają specyficzne receptory komórkowe; najlepiej scharakteryzowane są te zwane RAGE . Aktywacja komórkowego RAGE na śródbłonku, fagocytach jednojądrzastych i limfocytach powoduje powstawanie wolnych rodników i ekspresję mediatorów genów zapalnych. Takie wzrosty stresu oksydacyjnego prowadzą do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB i sprzyjają ekspresji genów regulowanych przez NF-κB, które były związane z miażdżycą.

Reaktywność

Białka są zwykle glikowane przez swoje reszty lizynowe . U ludzi histony w jądrze komórkowym są najbogatsze w lizynę i dlatego tworzą glikowane białko N(6)-karboksymetylolizynę (CML).

Receptora nazywany RAGE z r eceptor za pomocą dvanced g lycation e nd produkty , znajduje się na wielu komórek, w tym komórek śródbłonka , mięśni gładkich , komórki układu odpornościowego, z tkanki, takie jak płuca, wątroby i nerki. Receptor ten, wiążąc AGE, przyczynia się do rozwoju przewlekłych chorób zapalnych związanych z wiekiem i cukrzycą , takich jak miażdżyca , astma , zapalenie stawów , zawał mięśnia sercowego , nefropatia , retinopatia , zapalenie przyzębia i neuropatia . Patogenezy tego procesu hipotetycznie aktywacji jądrowego czynnika kappa B ( NF-kB ) w wyniku wiązania AGE. NF-κB kontroluje kilka genów, które biorą udział w zapaleniu .

Luz

W klirensu lub szybkość z jakimi substancja jest zmniejszona lub usunięta z ciała, to okazało się, że komórkowa proteolizy AGE-rozbicie białek, wytwarza AGE Peptydy i „wiek wolne addukty ” (addukty AGE związane z jednym aminową kwasy ). Te ostatnie, po uwolnieniu do osocza , mogą być wydalane z moczem .

Niemniej jednak odporność białek macierzy zewnątrzkomórkowej na proteolizę sprawia, że ​​ich produkty końcowe zaawansowanej glikacji są mniej podatne na eliminację. Podczas gdy wolne AGE addukty są odprowadzane bezpośrednio do moczu, peptydów AGE są endocytozie przez komórki nabłonka w kanaliku proksymalnym i degradowane przez układ endolizosomalnych , umożliwiających aminokwasów. Uważa się, że kwasy te są następnie zawracane do wnętrza nerki, czyli światła , w celu wydalenia . Addukty wolne od AGE są główną formą wydalania AGE z moczem, przy czym peptydy AGE występują w mniejszym stopniu, ale kumulują się w osoczu pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

Większe, pozakomórkowe białka AGE nie mogą przejść przez błonę podstawną krwinki nerkowej i muszą najpierw zostać rozłożone na peptydy AGE i addukty wolne od AGE. W proces ten zaangażowane są makrofagi obwodowe, a także komórki śródbłonka zatok wątrobowych i komórki Kupffera , chociaż kwestia rzeczywistego zaangażowania wątroby jest kwestionowana.

Komórki śródbłonka

Duże białka AGE niezdolne do wejścia do torebki Bowmana są zdolne do wiązania się z receptorami na komórkach śródbłonka i mezangium oraz z macierzą mezangialną. Aktywacja RAGE indukuje wytwarzanie różnych cytokin , w tym TNFβ , który pośredniczy w hamowaniu metaloproteinazy i zwiększa produkcję macierzy mezangialnej, prowadząc do stwardnienia kłębuszków nerkowych i pogorszenia czynności nerek u pacjentów z niezwykle wysokim poziomem AGE.

Chociaż jedyna forma odpowiednia do wydalania z moczem, produkty rozpadu AGE – to znaczy peptydy i wolne addukty – są bardziej agresywne niż białka AGE, z których pochodzą, i mogą utrwalać powiązaną patologię u pacjentów z cukrzycą, nawet po wystąpieniu hiperglikemii . zostały opanowane.

Niektóre AGE mają wrodzoną katalityczną zdolność oksydacyjną, podczas gdy aktywacja oksydazy NAD(P)H poprzez aktywację RAGE i uszkodzenie białek mitochondrialnych prowadzące do dysfunkcji mitochondriów może również wywoływać stres oksydacyjny. Badanie in vitro z 2007 r. wykazało, że AGE mogą znacząco zwiększyć ekspresję TGF-β1, CTGF, Fn mRNA w komórkach NRK-49F poprzez wzmocnienie stresu oksydacyjnego i zasugerowały, że hamowanie stresu oksydacyjnego może leżeć u podstaw działania ekstraktu z miłorzębu dwuklapowego w nefropatii cukrzycowej . Autorzy zasugerowali, że terapia antyoksydacyjna może pomóc w zapobieganiu akumulacji AGE i wywołanym uszkodzeniom. W końcu konieczne jest skuteczne oczyszczanie, a osoby cierpiące na wzrost AGE z powodu dysfunkcji nerek mogą wymagać przeszczepu nerki.

U diabetyków, którzy mają zwiększoną produkcję AGE, uszkodzenie nerek zmniejsza późniejsze usuwanie AGE z moczu, tworząc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, która zwiększa tempo uszkodzeń. W badaniu z 1997 r. osobom zdrowym i chorym na cukrzycę podano jeden posiłek z białka jaja (56 g białka), ugotowany z lub bez 100 g fruktozy; zaobserwowano ponad 200-krotny wzrost immunoreaktywności AGE po posiłku z fruktozą.

Potencjalna terapia

Schemat cząsteczki resweratrolu

AGEs są przedmiotem ciągłych badań. Istnieją trzy podejścia terapeutyczne: zapobieganie powstawaniu AGE, przerywanie wiązań poprzecznych po ich utworzeniu oraz zapobieganie ich negatywnym skutkom.

Związki, które w warunkach laboratoryjnych hamują powstawanie AGE obejmują witaminę C , agmatynę , benfotiaminę , pirydoksaminę , kwas alfa-liponowy , taurynę , pimagedynę , aspirynę , karnozynę , metforminę , pioglitazon i pentoksyfilinę . Wykazano, że aktywacja receptora TRPA-1 przez kwas liponowy lub kwas podokarpowy zmniejsza poziomy AGES poprzez wzmocnienie detoksykacji metyloglioksalu, głównego prekursora kilku AGE.

Badania na szczurach i myszach wykazały, że naturalne fenole, takie jak resweratrol i kurkumina, mogą zapobiegać negatywnym skutkom AGE.

Do związków, które, jak się uważa, niszczą niektóre istniejące wiązania poprzeczne AGE, należą Alagebrium (i pokrewne ALT-462, ALT-486 i ALT-946) oraz bromek N-fenacylotiazolium . Jedno z badań in vitro pokazuje, że kwas rozmarynowy przewyższa zdolność ALT-711 do łamania AGE.

Schemat cząsteczki glukozypanu

Nie jest jednak znany żaden czynnik, który mógłby rozbić najpowszechniejszy AGE, glukopan , który wydaje się 10 do 1000 razy bardziej powszechny w tkankach ludzkich niż jakikolwiek inny sieciujący AGE.

Z drugiej strony niektóre chemikalia, takie jak aminoguanidyna , mogą ograniczać powstawanie AGE poprzez reakcję z 3-deoksyglukozonem .

Zobacz też

Bibliografia