Peptyd związany z Aguti - Agouti-related peptide

AGRP
1hyk.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty AGRP , neuropeptyd związany z agouti, AGRT, ART, ASIP2, AgRP
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 602311 MGI : 892013 HomoloGene : 7184 Karty genowe : AGRP
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001138

NM_001271806
NM_007427

RefSeq (białko)

NP_001129

NP_001258735
NP_031453

Lokalizacja (UCSC) Chr 16: 67,48 – 67,48 Mb Chr 8: 105,57 – 105,64 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko aguti ( AgRP ), zwane także peptydem aguti , jest neuropeptydem wytwarzanym w mózgu przez neuron AgRP/NPY. Jest syntetyzowany w ciałach komórkowych zawierających neuropeptyd Y (NPY) zlokalizowanych w brzuszno-przyśrodkowej części jądra łukowatego w podwzgórzu. AgRP ulega koekspresji z NPY i działa w celu zwiększenia apetytu oraz zmniejszenia metabolizmu i wydatkowania energii. Jest to jeden z najsilniejszych i najdłużej działających stymulatorów apetytu. U ludzi peptyd związany z agouti jest kodowany przez gen AGRP .

Struktura

AgRP jest parakrynną cząsteczką sygnałową złożoną ze 112 aminokwasów (produkt genu o 132 aminokwasach jest przetwarzany przez usunięcie N-końcowej 20-resztowej domeny sygnałowej peptydu). Zostało ono niezależnie zidentyfikowane przez dwa zespoły w 1997 roku na podstawie podobieństwa sekwencji z peptydem sygnałowym agouti (ASIP), białkiem syntetyzowanym w skórze kontrolującym kolor sierści. AgRP jest w około 25% identyczny z ASIP. Mysi homolog AgRP składa się z 111 aminokwasów (prekursor wynosi 131 aminokwasów) i dzieli 81% identyczności aminokwasów z białka ludzkiego. Badania biochemiczne wskazują, że AgRP jest bardzo odporny na denaturację termiczną i degradację kwasową. Jego drugorzędowa struktura składa się głównie z nieuporządkowanych cewek i β-kartek, które fałdują się w inhibitor węzła cystynowego . AGRP mapuje ludzki chromosom 16q22, a Agrp mysi chromosom 8D1-D2.

Funkcjonować

Białko Aguti jest wyrażane głównie w nadnerczach, jądrze podwzgórzowym i podwzgórzu, przy niższym poziomie ekspresji w jądrach, nerkach i płucach. Stymulujące apetyt działanie AgRP jest hamowane przez hormon leptynę i aktywowane przez hormon grelinę . Adipocyty wydzielają leptynę w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Hormon ten działa w jądrze łukowatym i hamuje uwalnianie peptydów oreksygennych przez neuron AgRP/NPY . Grelina posiada receptory na neuronach NPY/AgRP, które stymulują wydzielanie NPY i AgRP w celu zwiększenia apetytu. AgRP jest przechowywany w wewnątrzkomórkowych ziarnistościach wydzielniczych i jest wydzielany przez regulowany szlak. Działanie transkrypcyjne i sekrecyjne AgRP jest regulowane przez sygnały zapalne. Poziomy AgRP wzrastają w okresach postu. Stwierdzono, że AgRP stymuluje oś podwzgórze-przysadka- kora nadnerczy do uwalniania ACTH , kortyzolu i prolaktyny . Wzmacnia również odpowiedź ACTH na IL-1-beta, co sugeruje, że może odgrywać rolę w modulowaniu odpowiedzi neuroendokrynnej na zapalenie. Odwrotnie, neurony wydzielające AgRP hamują uwalnianie TRH z jądra przykomorowego (PVN), co może przyczyniać się do zachowania energii w przypadku głodu. Szlak ten jest częścią pętli sprzężenia zwrotnego , ponieważ neurony wydzielające TRH z PVN stymulują neurony AgRP.

Mechanizm

Wykazano, że AGRP jest odwrotnym agonistą receptorów melanokortyny , w szczególności MC3-R i MC4-R . Receptory melanokortyny, MC3-R i MC4-R, są bezpośrednio związane z metabolizmem i kontrolą masy ciała. Receptory te są aktywowane przez hormon peptydowy α-MSH (hormon stymulujący melanocyty) i antagonizowane przez białko związane z agouti. Podczas gdy α-MSH działa szeroko na większość członków rodziny MCR (z wyjątkiem MC2-R ), AGRP jest wysoce specyficzny tylko dla MC3-R i MC4-R. Ten odwrotny agonizm nie tylko antagonizuje działanie agonistów melanokortyny, takich jak α-MSH, ale także dodatkowo zmniejsza cAMP wytwarzany przez dotknięte komórki . Dokładny mechanizm, za pomocą którego AgRP hamuje sygnalizację receptora melanokortyny, nie jest do końca jasny. Sugerowano, że białko związane z Aguti wiąże receptory MSH i działa jako konkurencyjny antagonista wiązania ligandów . Badania nad białkiem Agouti w komórkach czerniaka B16 potwierdziły tę logikę. Ekspresja AgRP w nadnerczach jest regulowana przez glikokortykoidy . Białko blokuje wydzielanie kortykosteronu indukowane przez α-MSH .

Historia

Ortologi AgRP, ASIP, MCIR i MC4R stwierdzono u ssaków, teleost ryb i ptaków genomów. Sugeruje to, że układ agouti-melanokortyny wyewoluował przez duplikację genów z poszczególnych genów ligandów i receptorów w ciągu ostatnich 500 milionów lat.

Rola w otyłości

AgRP indukuje otyłość przez przewlekły antagonizm MC4-R. Nadekspresja AgRP u myszy transgenicznych (lub wstrzyknięcie do komór mózgowych) powoduje hiperfagię i otyłość , podczas gdy poziomy AgRP w osoczu są podwyższone u otyłych mężczyzn. Zrozumienie roli, jaką AgRP odgrywa w przybieraniu na wadze, może pomóc w opracowaniu modeli farmaceutycznych do leczenia otyłości. Stwierdzono, że poziomy mRNA AgRP są regulowane w dół po ostrym, stresującym zdarzeniu. Badania sugerują, że systemy zaangażowane w regulację reakcji na stres i bilansu energetycznego są wysoce zintegrowane. Utrata lub zyskanie funkcji AgRP może skutkować nieodpowiednimi adaptacyjnymi reakcjami behawioralnymi na zdarzenia środowiskowe, takie jak stres, i potencjalnie przyczyniać się do rozwoju zaburzeń odżywiania . Wykazano, że polimorfizmy w genie AgRP są związane z jadłowstrętem psychicznym oraz otyłością. Niektóre badania sugerują, że nieodpowiednia sygnalizacja AgRP podczas stresu może skutkować napadami objadania się . Indukowana głodem autofagia podwzgórza generuje wolne kwasy tłuszczowe, które z kolei regulują poziomy AgRP w neuronach.

Białko Aguti
1mr0.png
Identyfikatory
Symbol Aguti
Pfam PF05039
Klan Pfam CL0083
InterPro IPR007733
PROSITE PDOC60024
SCOP2 1hyk / zakres / SUPFAM
Nadrodzina OPM 112
Białko OPM 1mr0

Rola w obwodach głodu

Według Marka L. Andermanna i Bradforda B. Lowella: „…Neurony AgRP i schemat połączeń, w ramach których działają, można postrzegać jako fizyczne ucieleśnienie zmiennej, która wkracza w grę, czyli głodu”. Stymulacja neuronów wyrażających AgRP może wywoływać silne zachowania żywieniowe u myszy, które wyzwalają: zwiększone spożycie pokarmu, zwiększoną chęć do pracy nad pożywieniem i zwiększone badanie zapachów jedzenia.

Mimo to neurony AgRP są szybko hamowane po prezentacji pokarmu i rozpoczęciu jedzenia. Jednym z mechanizmów, który może wyjaśniać tę rozbieżność, jest fakt, że neurony AgRP sygnalizują neuropeptydem Y, aby umożliwić długotrwałe zachowanie żywieniowe, które trwa dłużej niż aktywacja neuronów.

Neurony AgRP są również wrażliwe na sygnały hormonalne sytości i głodu. Jednym z nich jest grelina pobudzająca apetyt, która sprawia, że ​​neurony AgRP są bardziej pobudliwe poprzez interakcje z wyspecjalizowanymi receptorami greliny. Innym jest sygnał sytości, leptyna, która moduluje aktywność AgRP poprzez rektyfikujące się do wewnątrz kanały potasowe, które zmieniają pobudliwość neuronów. Leptyna może również zmniejszać zdolność neuronów AgRP do wykonywania innych funkcji fizjologicznych, takich jak wywoływanie długotrwałego wzmocnienia sąsiednich neuronów.

Chociaż neurony AgRP mogą sterować wieloma różnymi fazami zachowań żywieniowych, oddzielne neurony AgRP rzutują na różne obszary mózgu, wykazując równoległą strukturę organizacyjną. Dowodem na to są różne projekcje neuronów AgRP w różnych obszarach mózgu, kierujące różnymi zachowaniami związanymi z jedzeniem; na przykład niektóre prognozy będą promować zwiększone spożycie żywności, ale nie będą zwiększać badania zapachu żywności.

Białka ludzkie zawierające tę domenę

AGRP; ŁYK

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki