Alkilujący środek przeciwnowotworowy - Alkylating antineoplastic agent

Alkilującego środka przeciwnowotworowego jest środek alkilujący stosuje się w leczeniu raka, który wiąże się alkilową grupę (C, N H 2n + 1 ) do DNA .

Grupa alkilowa jest przyłączona do guaninowej zasady DNA, przy atomie azotu numer 7 pierścienia purynowego .

Ponieważ komórki nowotworowe generalnie proliferują szybciej i mniej korygują błędy niż zdrowe komórki, komórki rakowe są bardziej wrażliwe na uszkodzenia DNA - takie jak na przykład alkilowanie. Środki alkilujące są stosowane w leczeniu kilku rodzajów raka. Jednak są one również toksyczne dla normalnych komórek ( cytotoksyczne ), zwłaszcza dla komórek, które często się dzielą , takich jak komórki przewodu pokarmowego, szpiku kostnego, jąder i jajników, co może powodować utratę płodności. Większość środków alkilujących jest również rakotwórcza . Terapia hipertermiczna jest szczególnie skuteczna w wzmacnianiu działania środków alkilujących.

Historia

Przed zastosowaniem w chemioterapii, środki alkilujące były lepiej znane jako iperyt siarkowy („gaz musztardowy”) i podobna broń chemiczna podczas I wojny światowej . Te pochodne iperytu azotowego, to pierwsze środki alkilujące w zastosowaniu medycznym, jak również pierwsze nowoczesne chemioterapii raka. Goodman, Gilman i inni rozpoczęli badania iperytu azotowego w Yale w 1942 roku, a po niekiedy dramatycznych, ale bardzo zmiennych odpowiedziach eksperymentalnych nowotworów u myszy na leczenie, środki te po raz pierwszy przetestowano na ludziach pod koniec tego roku. Stosowanie chlorowodorku metylo-bis (B-chloroetylo) eminy ( mechloretamina , mustyna) i chlorowodorku tris (B-chloroetylo) aminy w leczeniu mięsaka limfatycznego choroby Hodgkina, białaczki i innych nowotworów spowodowało uderzające, ale tymczasowe rozpuszczenie mas guza. Ze względu na tajemnicę dotyczącą programu gazu bojowego, wyniki te zostały opublikowane dopiero w 1946 roku. Publikacje te przyczyniły się do szybkiego postępu w nieistniejącej wcześniej dziedzinie chemioterapii raka, aw ciągu następnych dwóch dekad odkryto bogactwo nowych środków alkilujących o działaniu terapeutycznym. .

Powszechny mit głosi, że Goodman i Gilman zostali poproszeni o zbadanie iperytu azotowego jako potencjalnego leczenia raka po incydencie z 1943 r. W Bari we Włoszech , gdzie osoby, które przeżyły ekspozycję na gaz musztardowy, zapadły w leukopenię . W rzeczywistości, próby na zwierzętach i ludziach rozpoczęły się w poprzednim roku, Gilman nie wspomina o takim epizodzie, opowiadając o wczesnych próbach iperytu azotowego, a działanie gazu musztardowego hamujące działanie szpiku było znane od zakończenia wojny światowej. JA.

Agenci działający niespecyficznie

Niektóre środki alkilujące są aktywne w warunkach obecnych w komórkach; a ten sam mechanizm, który powoduje, że są toksyczne, pozwala na ich stosowanie jako leków przeciwnowotworowych. Zatrzymanie ich rozwoju guza poprzez sieciowanie guaniny nukleinowe w DNA nici podwójnej helisy DNA bezpośrednio atakować. To sprawia, że ​​pasma nie mogą się rozwinąć i rozdzielić. Ponieważ jest to konieczne w replikacji DNA, komórki nie mogą się już dzielić. Leki te działają niespecyficznie.

Agenci wymagający aktywacji

Niektóre substancje wymagają przekształcenia in vivo w substancje czynne (np. Cyklofosfamid ).

Cyklofosfamid jest jedną z najsilniejszych substancji immunosupresyjnych. W małych dawkach jest bardzo skuteczny w terapii tocznia rumieniowatego układowego , autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej , ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i innych chorób autoimmunologicznych . Wysokie dawki powodują pancytopenię i krwotoczne zapalenie pęcherza .

Środki dialkilujące, środki wiążące limpet i środki monoalkilujące

Środki dialkilujące mogą reagować z dwiema różnymi resztami 7-N-guaniny, a jeśli znajdują się one w różnych niciach DNA, wynikiem jest usieciowanie nici DNA, co zapobiega rozwijaniu się podwójnej helisy DNA. Jeśli dwie reszty guaniny znajdują się w tej samej nici, rezultat nazywany jest przywiązaniem cząsteczki leku do DNA. Busulfan jest przykładem środka dialkylating: jest to metanosulfonian diestru z 1,4-butanodiolu . Metanosulfonian można wyeliminować jako grupę opuszczającą . Zasady DNA mogą zaatakować oba końce cząsteczki , tworząc wiązanie butylenowe między dwiema różnymi zasadami.

Środki monoalkilujące mogą reagować tylko z jednym 7-N guaniny.

Przyłączanie się skafandra i monoalkilacja nie uniemożliwiają rozdzielenia dwóch nici DNA podwójnej helisy, ale uniemożliwiają dostęp do DNA istotnym enzymom przetwarzającym DNA. Ostatecznym rezultatem jest zahamowanie wzrostu komórek lub stymulacja apoptozy , samobójstwa komórek.

Przykłady

W Systemie Anatomiczno-Terapeutycznej Klasyfikacji Chemicznej środki alkilujące są sklasyfikowane pod L01A .

Klasyczne środki alkilujące

Wiele z tych środków jest znanych jako „klasyczne środki alkilujące”. Obejmują one prawdziwe grupy alkilowe i są znane od dłuższego czasu niż niektóre inne środki alkilujące. Przykłady obejmują melfalan i chlorambucyl .

Następujące trzy grupy są prawie zawsze uważane za „klasyczne”.

Podobne do alkilowania

Leki chemioterapeutyczne na bazie platyny (zwane analogami platyny) działają w podobny sposób. Te środki nie mają grupy alkilowej , ale mimo to uszkadzają DNA. Trwale koordynują się z DNA, aby zakłócać naprawę DNA, dlatego czasami określa się je jako „podobne do alkilowania”.

Te środki wiążą się również przy N7 guaniny.

Nieklasyczny

Niektóre środki alkilujące są czasami określane jako „nieklasyczne”. Nie ma idealnego konsensusu co do tego, które pozycje należą do tej kategorii, ale ogólnie obejmują one:

Ograniczenia

Alkilujące środki przeciwnowotworowe mają ograniczenia. Stwierdzono, że ich funkcjonalność jest ograniczona w obecności enzymu naprawczego DNA O-6-metyloguanino-metylotransferazy DNA (MGMT). Sieciowanie dwuniciowego DNA przez czynniki alkilujące jest hamowane przez mechanizm naprawy DNA komórkowego, MGMT. Jeśli region promotora MGMT jest metylowany, komórki nie wytwarzają już MGMT i dlatego są bardziej wrażliwe na czynniki alkilujące. Metylacja promotora MGMT w glejakach jest użytecznym predyktorem odpowiedzi nowotworów na czynniki alkilujące.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne