Receptor alfa-2 adrenergiczny - Alpha-2 adrenergic receptor

Alfa-2 ( α ₂ ) receptora adrenergicznego (lub adrenergicznego) jest sprzężony z białkiem G receptora (GPCR), wiąże się z G _i heterotrymerycznego białka G . Składa się z trzech wysoce homologicznych podtypów, w tym α _2A - , α _2B - i α _2C -adrenergicznego . Niektóre gatunki inne niż ludzie również wykazują ekspresję czwartego receptora α _2D -adrenergicznego. Katecholamin , takich jak noradrenalina (noradrenalina) i adrenaliny (adrenalinę) sygnału w α ₂ receptorem w centralnym i obwodowym układzie nerwowym .

Lokalizacja komórkowa

Α _2A adrenergiczny jest zlokalizowana w następujący ośrodkowego układu nerwowego (OUN), struktury:

• Pień mózgu (zwłaszcza locus coeruleus )
• Śródmózgowia
• Podwzgórze
• Hipokamp
• Rdzeń kręgowy
• Kora mózgowa
• Móżdżek
• Przegroda nosowa

Natomiast receptor adrenergiczny α _2B zlokalizowany jest w następujących strukturach OUN:

• System węchowy
• Wzgórze
• Warstwa piramidalna hipokampu
• Warstwa móżdżkowego Purkinjego

a receptor adrenergiczny α _2C jest zlokalizowany w strukturach OUN:

• Śródmózgowia
• Wzgórze
• Migdał
• Zwoje korzeni grzbietowych
• System węchowy
• Hipokamp
• Kora mózgowa
• Zwoje podstawy
• Substantia nigra
• Warstwa brzuszna

Efekty

Α ₂ -adrenergiczny receptor klasycznie się na presynaptyczne zacisków naczyniowych, która hamuje uwalnianie noradrenaliny (norepinefryny) w postaci ujemnego sprzężenia zwrotnego. Jest również znajduje się w naczyniowych mięśni gładkich, komórki niektórych naczyniach krwionośnych, takich jak te znalezione w tętniczek skóry lub żył, w którym usytuowany obok obfitsze α ₁ receptorem. Α ₂ -adrenergiczny receptor wiąże zarówno noradrenaliny wydawanej współczulne włókna zazwojowe i adrenaliny (adrenalinę) uwalnianych przez rdzenia nadnerczy , wiązanie noradrenaliny z nieco większym powinowactwem. Ma ona kilka ogólnych funkcji wspólnego z α ₁ receptorem , ale ma również konkretne efekty własnych. Agoniści (aktywatory) z α ₂ receptorem są często stosowane w weterynarii znieczulenia gdy wpływają na uspokojenie , rozluźnienie mięśni, działanie przeciwbólowe poprzez działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).

Generał

Typowe efekty obejmują:

• Tłumienie uwalniania noradrenaliny ( noradrenaliny ) przez negatywne sprzężenie zwrotne.
• Przemijające nadciśnienie (wzrost ciśnienia krwi), po którym następuje trwałe niedociśnienie (spadek ciśnienia krwi).
• Zwężenie niektórych tętnic
• Zwężenie naczyń tętnic serca ( tętnica wieńcowa ); jednak zasięg tego efektu może być ograniczony i może być zniweczony rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem receptorów β ₂
• Skurcz niektórych mięśni gładkich naczyń krwionośnych
• Zwężenie żył
• Zmniejszenie ruchliwości mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym
• Hamowanie lipolizy
• Ułatwienie funkcji poznawczych związanych z korą przedczołową (PFC; pamięć operacyjna, uwaga, funkcje wykonawcze itp.)
• Opanowanie
• Znieczulenie

Indywidualny

Poszczególne działania receptora α ₂ obejmują:

• Pośredniczy w transmisji synaptycznej w przed- i postsynaptycznych zakończeniach nerwowych
  • Zmniejsz uwalnianie acetylocholiny
  • Zmniejsz uwalnianie noradrenaliny
    • Hamuje system noradrenaliny w mózgu
• Hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej
• Hamowanie wydzielania insuliny w trzustce
• Indukcja uwalniania glukagonu z trzustki
• agregacja płytek krwi
• Skurcz zwieraczy w przewodzie pokarmowym
• Zmniejszone wydzielanie z gruczołów ślinowych
• Rozluźnij przewód pokarmowy (efekt presynaptyczny)
• Zmniejszona produkcja cieczy wodnistej cieczy z ciała rzęskowego

Kaskada sygnalizacyjna

Podjednostka α hamującego białka G - G _i dysocjuje od białka G i łączy się z cyklazą adenylową . Powoduje to inaktywację cyklazy adenylowej, co powoduje spadek cAMP wytwarzanego z ATP, co prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego cAMP. PKA nie jest zdolna do aktywacji przez cAMP, więc białka takie jak kinaza fosforylazy nie mogą być fosforylowane przez PKA. W szczególności kinaza fosforylazy jest odpowiedzialna za fosforylację i aktywację fosforylazy glikogenu , enzymu niezbędnego do rozpadu glikogenu. Zatem w tym szlaku dalszym efektem inaktywacji cyklazy adenylowej jest zmniejszony rozkład glikogenu.

Rozluźnienie motoryki przewodu pokarmowego następuje poprzez hamowanie presynaptyczne , gdzie przekaźniki hamują dalsze uwalnianie poprzez działanie homotropowe .

Ligandy

Agoniści

Częściowi agoniści

Antagoniści

Powinowactwo wiązania (K _I w nM) oraz danych klinicznych w wielu ligandów alfa-2

Lek	α 1A	α 1B	α 1D	α 2A	α 2B	α 2C	Wskazania	Droga podania	Biodostępność	Okres półtrwania w fazie eliminacji	Enzymy metabolizujące	Wiązanie białek
Agoniści
Klonidyna	316,23	316,23	125,89	42,92	106,31	233,1	Nadciśnienie tętnicze, ADHD , analgezja, sedacja	Doustnie, zewnątrzoponowo , przezskórnie	75–85% (IR), 89% (XR)	12-16 godz	CYP2D6	20–40%
Deksmedetomidyna	199,53	316,23	79,23	6.13	18.46	37,72	Sedacja proceduralna i na OIT	IV	100%	6 minut		94%
Guanfacine	?	?	?	71,81	1200.2	2505,2	Nadciśnienie, ADHD	Doustny	80-100% (IR), 58% (XR)	17 godzin (IR), 18 godzin (XR)	CYP3A4	70%
Ksylazyna	?	?	?	5754,4	3467,4	> 10000	Weterynaryjna sedacja	?	?	?	?	?
Ksylometazolina	?	?	?	15.14	1047,13	128,8	Zatkanie nosa	Donosowo	?	?	?	?
Antagoniści
Asenapina	1.2	?	?	1.2	0.32	1.2	Schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa	Podjęzykowy	35%	24 godz	CYP1A2 i UGT1A4	95%
Klozapina	1.62	7	?	37	25	6	Schizofrenia oporna na leczenie	Doustny	50–60%	12 godz	CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6	97%
Mianserin	74	?	?	4.8	27	3.8	Depresja	Doustny	20%	21-61 godz	CYP3A4	95%
Mirtazapina	500	?	?	20	?	18	Depresja	Doustny	50%	20-40 godz	CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4	85%

Agoniści

Noradrenaliny ma większe powinowactwo do receptora α ₂ receptorem niż ma epinefrynę , a więc odnosi się mniej do tego ostatniego funkcji. Nieselektywne a ₂ agoniści obejmują przeciwnadciśnieniowe leku klonidyny , które mogą być stosowane w celu obniżenia ciśnienia krwi i zmniejszenie uderzeń gorąca związanych z menopauzą. Klonidynę z powodzeniem stosuje się również we wskazaniach, które wykraczają poza to, czego można by się spodziewać po prostym leku obniżającym ciśnienie krwi: ostatnio wykazała pozytywne wyniki u dzieci z ADHD, które cierpią na tiki wynikające z leczenia lekiem pobudzającym OUN , takim jak Adderall XR lub metylofenidat ; klonidyna pomaga również złagodzić objawy odstawienia opioidów . Efekt hipotensyjny klonidyna pierwotnie nadany poprzez działanie na presynaptyczne agonisty α ₂ receptory, które działają jako regulatora dół na ilość uwolnionej norepinefryny w szczelinie synaptycznej , przykład autoreceptor . Jednakże obecnie wiadomo, że wiąże się klonidyny do receptorów imidazoliny o znacznie większym powinowactwem niż alfa ₂ receptory, które stanowią jej zastosowanie poza dziedziną nadciśnienia sam. Receptory imidazolinowe występują w jądrze tractus solitarii, a także w rdzeniu środkowo - bocznym . Obecnie uważa się, że klonidyna obniża ciśnienie krwi poprzez ten centralny mechanizm. Inne nieselektywnymi agonistami obejmują deksmedetomidyny , lofeksydynę (kolejne), przeciwnadciśnieniowe TDIQ (częściowego agonisty), tyzanidyna (w skurcze , skurcze ) i ksylazyny . Ksylazyna ma zastosowanie weterynaryjne .

W Unii Europejskiej deksmedetomidyna otrzymała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu od Europejskiej Agencji Leków (EMA) w dniu 10 sierpnia 2012 r. Pod marką Dexdor . Jest wskazany do sedacji na OIT u pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej.

W przypadku gatunków innych niż człowiek jest to unieruchomienie i znieczulające leków, przypuszczalnie również pośredniczą alfa ₂ adrenergicznych, ponieważ jest odwracany poprzez johimbina, jak α ₂ antagonistą.

Selektywni agoniści α _2A obejmują guanfacynę (lek przeciwnadciśnieniowy) i brymonidynę (Wielka Brytania 14,304).

( R ) -3-nitrobifenina jest selektywnym agonistą α _2C, a także słabym antagonistą podtypów α _2A i α _2B .

Antagoniści

Nieselektywne α-blokery obejmują A-80426, atipamezol , fenoksybenzaminę , efaroksan , idazoksan * (eksperymentalnie) i SB-269,970 .

Johimbina * to stosunkowo selektywny bloker receptorów alfa-2, który został przebadany w leczeniu zaburzeń erekcji.

Tetracykliczne leki przeciwdepresyjne, mirtazapina i mianseryna, są również silnymi antagonistami receptorów α, przy czym mirtazapina jest bardziej selektywna w stosunku do podtypu α ₂ (~ 30-krotnie w stosunku do a ₁ ) niż mianseryna (~ 17-krotnie).

Selektywne blokery α _2A obejmują BRL-44408 i RX-821,002.

α _2B selektywnych blokerów obejmują ARC-239 i imiloxan .

α _2C selektywnych blokerów obejmują JP-1302 spiroxatrine , ta ostatnia również serotoniny 5-HT _1A antagonisty.

Zobacz też

• Receptor adrenergiczny

Bibliografia

Linki zewnętrzne

• „Adrenoceptory” . Baza danych IUPHAR Receptorów i kanałów jonowych . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.