Aminoglutetymid - Aminoglutethimide
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Elipten, Cytadren, Orimeten, wiele innych |
Inne nazwy | AG; AGI; Ba 16038; Ciba 16038; ND-1966; 2-( p- Aminofenylo)-2-etyloglutarimid |
AHFS / Drugs.com | Informacje o narkotykach konsumenckich |
MedlinePlus | a604039 |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
Ustami |
Klasa leków | Inhibitor aromatazy ; antyestrogen ; Inhibitor steroidogenezy ; Antyglukokortykoid |
Kod ATC | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | Szybki, kompletny |
Metabolizm | Wątroba (minimalna; acetylacja ) |
Okres półtrwania eliminacji | 12,5 godziny |
Wydalanie | Mocz (34-54%, bez zmian) |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100,004,325 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 13 H 16 N 2 O 2 |
Masa cząsteczkowa | 232,283 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
Chiralność | Mieszanka racemiczna |
| |
| |
(zweryfikować) |
Aminoglutethimid ( AG ), sprzedawany pod markami m.in. Elipten , Cytadren i Orimeten , jest lekiem stosowanym między innymi w leczeniu napadów padaczkowych , zespołu Cushinga , raka piersi i raka prostaty . Stwierdzono również stosowany przez kulturystów , sportowców i innych ludzi do budowania mięśni i od wyników i celów budowy ciała wzmacniający . AG przyjmuje się doustnie trzy lub cztery razy dziennie.
Skutki uboczne AG obejmują między innymi letarg , senność , zawroty głowy , bóle głowy , utratę apetytu , wysypkę skórną , nadciśnienie , uszkodzenie wątroby i niewydolność nadnerczy . AG jest zarówno lekiem przeciwdrgawkowym, jak i inhibitorem steroidogenezy . W odniesieniu do tej ostatniej właściwości, że hamuje enzymów , takich jak cholesterol rozszczepienia łańcucha bocznego enzymu (CYP11A1, P450scc) i aromatazy (CYP19A1), hamując w ten sposób konwersji cholesterolu do hormonów steroidowych i blokuje produkcję na androgeny , estrogeny i glikokortykoidów , wśród innych sterydów endogennych . Jako taki, AG jest inhibitorem aromatazy i inhibitorem steroidogenezy nadnerczowej , obejmującym zarówno inhibitor syntezy androgenów, jak i inhibitor syntezy kortykosteroidów .
AG został wprowadzony do użytku medycznego jako lek przeciwdrgawkowy w 1960 roku. Został wycofany w 1966 roku ze względu na toksyczność . Jego właściwości hamujące steroidogenezę odkryto nieoczekiwanie, a następnie od 1969 r. i później przywrócono go do stosowania w leczeniu zespołu Cushinga, raka piersi i raka prostaty. Jednak, chociaż stosowany w przeszłości, został w większości zastąpiony przez nowsze środki o lepszej skuteczności i niższej toksyczności, takie jak ketokonazol , octan abirateronu i inne inhibitory aromatazy. Jest sprzedawany tylko w kilku krajach.
Zastosowania medyczne
AG stosuje się jako lek przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki petit mal oraz jako inhibitor steroidogenezy w leczeniu zespołu Cushinga, pomenopauzalnego raka piersi i raka prostaty. Jest również stosowany w leczeniu wtórnego hiperaldosteronizmu , obrzęku , raka kory nadnerczy i guzów wytwarzających ektopowy hormon adrenokortykotropowy (ACTH) . W przypadku stosowania jako inhibitor steroidogenezy w leczeniu raka piersi i raka prostaty, AG podaje się w połączeniu z hydrokortyzonem , prednizonem lub równoważnym kortykosteroidem w celu zapobiegania niewydolności nadnerczy . AG jest lekiem z wyboru drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu hormonowrażliwego przerzutowego raka piersi. Chociaż jest skuteczny w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, nie jest skuteczny u kobiet przed menopauzą i nie jest skutecznym inhibitorem steroidogenezy jajnikowej , prawdopodobnie dlatego, że nie jest wystarczająco silnym inhibitorem aromatazy . Lek jest skuteczny w leczeniu raka prostaty, ale jego skuteczność jest niska i niespójna, prawdopodobnie ze względu na stosunkowo słabe hamowanie steroidogenezy i słabą farmakokinetykę . Niemniej jednak stwierdzono, że AG nie różni się istotnie pod względem skuteczności od chirurgicznej adrenalektomii pod względem regresji nowotworu prostaty . W każdym razie AG nie jest zalecana jako terapia pierwszego rzutu w raku prostaty, ale tylko jako terapia drugiego rzutu. Jest rzadko stosowany w leczeniu raka prostaty.
AG stosuje się doustnie w celu hamowania steroidogenezy nadnerczy w dawce 250 mg trzy razy dziennie (łącznie 750 mg/dzień) przez pierwsze 3 tygodnie terapii, a następnie zwiększa się do 250 mg cztery razy dziennie (łącznie 1000 mg/dzień) odtąd. Może być stosowany w dawce do 500 mg cztery razy dziennie (2000 mg/dzień). Jest stosowany jako inhibitor aromatazy do hamowania obwodowej produkcji estrogenu doustnie w dawce 125 mg dwa razy dziennie (łącznie 250 mg/dzień), bez znaczącego hamowania steroidogenezy nadnerczy w tej dawce. Mówi się, że maksymalne hamowanie aromatazy występuje między dawkami 250 do 500 mg dziennie. Przy tej dawce skutki uboczne AG są rzadsze i dotkliwe. Jednak są one nadal mniejsze, gdy AG jest połączone z hydrokortyzonem, a zatem AG jest ogólnie łączone z kortykosteroidem nawet w tej niższej dawce. AG należy stosować wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską i z wynikami badań laboratoryjnych obejmujących czynność tarczycy , podstawowe parametry hematologiczne , transaminazę glutaminowo- szczawiooctową w surowicy , fosfatazę alkaliczną i stężenie bilirubiny .
Ketokonazol może osiągnąć podobny spadek poziomu hormonów steroidowych jak AG, ale jest bardziej skuteczny w promowaniu regresji guza i jest w porównaniu z nim umiarkowanie mniej toksyczny. AG może nadal być użyteczną alternatywą dla osób, które zawiodły lub nie są w stanie tolerować ketokonazolu i innych terapii.
Dostępne formy
AG jest dostarczany najczęściej w postaci tabletek 250 mg .
Zastosowania niemedyczne
AG jest używany przez kulturystów , sportowców i innych mężczyzn w celu obniżenia poziomu kortyzolu w organizmie iw ten sposób zapobiegania utracie mięśni . Kortyzol jest kataboliczny do białka w mięśniach i skuteczne tłumienie kortyzolu przez AG w dużych dawkach może zapobiec utracie mięśni. Jest zwykle stosowany w połączeniu ze sterydem anabolicznym, aby uniknąć niedoboru androgenów . Jednak przydatność AG do takich celów została zakwestionowana, a niewielu użytkowników ma podobno pozytywne komentarze na ten temat, a ryzyko związane z AG uważa się za wysokie. W każdym razie AG jest również używany przez kulturystów i innych mężczyzn ze względu na jego działanie jako inhibitor aromatazy w celu obniżenia poziomu estrogenu. Mówi się, że jest użyteczny w hamowaniu estrogennych skutków ubocznych niektórych sterydów anabolicznych, takich jak ginekomastia , zwiększona retencja wody i przyrost tkanki tłuszczowej .
Przeciwwskazania
AG nie powinien być stosowany u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na AG. Nie należy go stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią . Inne potencjalne przeciwwskazania obejmują ospę wietrzną , półpasiec (półpasiec), infekcji , choroby nerek , choroby wątroby i niedoczynności tarczycy .
Skutki uboczne
AG ma wiele skutków ubocznych i jest lekiem stosunkowo toksycznym , chociaż jego skutki uboczne są zwykle opisywane jako stosunkowo łagodne. Skutki uboczne AG obejmują letarg , zmęczenie , osłabienie , złe samopoczucie , senność , senność , depresję , apatię , zaburzenia snu , dyskomfort w żołądku , nudności , wymioty , ataksję , bóle stawów , gorączkę , wysypkę skórną , niedociśnienie lub nadciśnienie , wysoki poziom cholesterolu , wirylizacja , niedoczynność tarczycy , zaburzenia tarczycy , podniesione enzymy wątrobowe , żółtaczka , uszkodzenie wątroby , przyrost masy ciała , kurcze nóg , zaburzenia osobowości , Dyskrazja i niewydolność nadnerczy (na przykład, niedobór sodu we krwi , hipoglikemia i inne). Letarg jest najczęstszym działaniem niepożądanym i stwierdzono, że występuje u 31 do 70% osób leczonych AG. Jest to najczęstszy powód odstawienia AG. U około 15% osób zaobserwowano zarówno wysypkę skórną, jak i niedociśnienie. Przynajmniej jeden efekt uboczny wystąpi u 45 do 85% osób. Poważną toksyczność obserwuje się u 10% osób, w tym zapaść krążeniową uważaną za spowodowaną niewydolnością nadnerczy. Toksyczność hematologiczna i szpiku kostnego , w tym znaczne obniżenie liczby białych krwinek , płytek krwi lub obu tych czynników, występuje rzadko, z częstością około 0,9%. Zwykle występuje w ciągu pierwszych 7 tygodni leczenia i ustępuje w ciągu 3 tygodni po odstawieniu. AG odstawia się u 5 do 10% osób z powodu nie do zniesienia skutków ubocznych. W centralnym układzie nerwowym skutki uboczne AG, ze względu na swoją naturę, jak przeciwdrgawkowego oraz związek glutetimid .
Przedawkować
W przypadku przedawkowania AG może wystąpić senność , nudności , wymioty , niedociśnienie i depresja oddechowa . Należy pilnie zwrócić się o pomoc lekarską. Leczenie przedawkowania AG może obejmować płukanie żołądka w celu zmniejszenia wchłaniania i dializę w celu usprawnienia eliminacji .
Interakcje
AG oddziałuje ze wszystkimi kortykosteroidami. Wspomaga metabolizm deksametazonu , dlatego należy zamiast niego stosować hydrokortyzon. Jeśli osoba przyjmuje warfarynę , może być konieczne zwiększenie dawki warfaryny. Alkohol nasila działania niepożądane AG na ośrodkowy układ nerwowy . Konieczne może być zwiększenie dawek teofiliny , digitoksyny i octanu medroksyprogesteronu .
Farmakologia
Farmakodynamika
AG jest silnym i nieselektywnym inhibitorem steroidogenezy , działającym jako odwracalny i kompetycyjny inhibitor wielu enzymów steroidogennych , w tym :
- Aromataza (CYP19A1) (600 nM). Hamuje tworzenie estrogenów estradiolu i estronu odpowiednio z testosteronu i androstendionu .
- Enzym rozszczepiający łańcuch boczny cholesterolu (P450scc; CYP11A1) (~20 000 nM). Hamuje przemianę cholesterolu w pregnenolon iw konsekwencji zmniejsza syntezę wszystkich hormonów steroidowych, w tym progestagenów , androgenów , estrogenów , glukokortykoidów i mineralokortykosteroidów oraz neurosteroidów .
- 21-hydroksylaza (CYP21A2). Zapobiega konwersji progesteronu i 17α-hydroksyprogesteronu odpowiednio do 11-deoksykortykosteronu i 11-deoksykortyzolu .
- 11β-hydroksylaza (CYP11B1). Zapobiega konwersji 11-deoksykortykosteronu i 11-deoksykortyzolu odpowiednio do kortykosteronu i kortyzolu .
- Syntaza aldosteronu (18-hydroksylaza; CYP11B2). Zapobiega przemianie kortykosteronu w aldosteron .
Jako taki, AG jest inhibitorem syntezy estrogenu i inhibitorem steroidogenezy nadnerczowej , obejmującym zarówno inhibitor syntezy androgenów, jak i inhibitor syntezy kortykosteroidów . Z tych powodów AG ma funkcjonalne działanie antyestrogenowe , antyandrogenne , antyglukokortykoidowe i antymineralokortykoidowe . Pod względem działania jako inhibitor steroidogenezy nadnerczy, jest opisywany jako forma odwracalnej „adrenalektomii medycznej” lub „adrenalektomii chemicznej”. Podczas gdy AG hamuje wszystkie wymienione powyżej enzymy, hamowanie P450scc jest przede wszystkim odpowiedzialne za hamowanie steroidogenezy nadnerczy . Jeśli chodzi o androgeny nadnerczowe , wykazano, że AG znacząco obniża poziom siarczanu dehydroepiandrosteronu , androstendionu , testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Chociaż jest najsilniejszy w hamowaniu aromatazy wśród enzymów, na które celuje, AG jest opisywany jako stosunkowo słaby inhibitor aromatazy . Ponadto jest opisywany jako znacznie silniejszy inhibitor aromatazy niż inhibitor steroidogenezy nadnerczy. AG może hamować aromatazę o 74 do 92% i obniżać poziom krążącego estradiolu o 58 do 76% u mężczyzn i kobiet po menopauzie. AG nie jest skutecznym inhibitorem steroidogenezy jajnikowej u kobiet przed menopauzą. Jednak ingerencja AG w steroidogenezę jajników może w każdym przypadku skutkować hiperandrogenizmem i wirylizacją u kobiet przed menopauzą.
Pokolenie | Lek | Dawkowanie | % zahamowania a | Klasa b | IC 50 C |
---|---|---|---|---|---|
Najpierw | Testolakton | 250 mg 4x/dzień po | ? | Typ I | ? |
100 mg 3x/tydzień im | ? | ||||
Rogletymid | 200 mg 2x/dzień po 400 mg 2x/dzień po 800 mg 2x/dzień po |
50,6% 63,5% 73,8% |
Typ II | ? | |
Aminoglutetymid | 250 mg mg 4x/dzień po | 90,6% | Typ II | 4500 nm | |
druga | Formestan | 125 mg 1x/dzień po 125 mg 2x/dzień po 250 mg 1x/dzień po |
72,3% 70,0% 57,3% |
Typ I | 30 nM |
250 mg 1x/2 tygodnie im 500 mg 1x/2 tygodnie im 500 mg 1x/1 tydzień im |
84,8% 91,9% 92,5% |
||||
Fadrozol | 1 mg 1x/dzień po 2 mg 2x/dzień po |
82,4% 92,6% |
Typ II | ? | |
Trzeci | Eksemestan | 25 mg 1x/dzień po | 97,9% | Typ I | 15 nM |
Anastrozol | 1 mg 1x/dzień po 10 mg 1x/dzień po |
96,7–97,3% 98,1% |
Typ II | 10 nM | |
Letrozol | 0,5 mg 1x/dzień po 2,5 mg 1x/dzień po |
98,4% 98,9%–>99,1% |
Typ II | 2,5 nM | |
Przypisy: a = U kobiet po menopauzie . b = Typ I: Sterydowy , nieodwracalny ( miejsce wiązania substratu ). Typ II: Niesteroidowy , odwracalny (wiążący się i zakłócający ugrupowanie hemu cytochromu P450 ). c = W homogenatach raka piersi . Źródła: Zobacz szablon. |
Farmakokinetyka
Przy podawaniu doustnym , absorpcji AG jest szybka i kompletna. Jest dobrze rozprowadzany po całym ciele. Pod względem metabolizmu część AG jest acetylowana w wątrobie . Biologicznego półtrwania AG wynosi 12,5 godziny. Jest wydalany z moczem w 34 do 54% w postaci niezmienionej.
Chemia
AG jest niesteroidowym związkiem , konkretnie glutarimid i jest pochodną od glutetimid . Jest również znany pod nazwami chemicznymi 2-(4-aminofenylo)-2-etyloglutarimid i 2-(aminofenylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dion. Oprócz glutetymidu, AG jest strukturalnie spokrewniony z rogletymidem (pirydoglutetymidem) i talidomidem , a także z amfenonem B , metyraponem i mitotanem .
Historia
AG został wprowadzony do użytku medycznego jako lek przeciwdrgawkowy w 1960 roku. W 1963 roku doniesiono, że AG wywołał objawy choroby Addisona ( niewydolność nadnerczy ) u młodej dziewczyny. Na podstawie dodatkowych doniesień ustalono, że AG działa jako inhibitor steroidogenezy. W związku z tym odkrycie AG jako inhibitora steroidogenezy było przypadkowe. Lek został wycofany z rynku w 1966 roku ze względu na jego niekorzystne skutki. Pierwsze doniesienie o AG w leczeniu raka piersi opublikowano w 1969 roku, a pierwsze o AG w leczeniu raka prostaty w 1974 roku. Lek był jednym z pierwszych inhibitorów steroidogenezy nadnerczowej oraz pierwszym inhibitorem aromatazy do odkrycia i zastosowania klinicznego, co doprowadziło do opracowania innych inhibitorów aromatazy. Wraz z testolaktonem jest określany jako inhibitor aromatazy „pierwszej generacji”. AG został w dużej mierze wyparty przez leki o lepszej skuteczności i tolerancji oraz zmniejszonej toksyczności, takie jak ketokonazol , octan abirateronu i inne inhibitory aromatazy.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy ogólne
Aminoglutetimid to nazwa rodzajowa leku i jego INN , USAN i BAN , podczas gdy aminoglutetymid to jego DCF, a aminoglutetymid to jego DCIT . Znany jest również pod rozwojowymi nazwami kodowymi Ba 16038 , Ciba 16038 i ND-1966 .
Nazwy marek
AG jest sprzedawany pod markami takimi jak Elipten, Cytandren i Orimeten. Jest również sprzedawany pod innymi markami, takimi jak między innymi Aminoblastin, Rodazol i Mamomit.
Dostępność
AG wydaje się być sprzedawany tylko w kilku krajach, w tym w Chinach , Egipcie i Litwie . Wcześniej firma AG była bardzo szeroko dostępna na całym świecie, w tym w ponad dwudziestu krajach i pod wieloma markami. Był sprzedawany między innymi w Stanach Zjednoczonych , Kanadzie , Wielkiej Brytanii , innych krajach europejskich , Australii , Nowej Zelandii , RPA , Ameryce Południowej , Izraelu , Malezji i Hongkongu .