Aminoglikozyd - Aminoglycoside

Streptomycyna . Reprezentacja kąta liniowego 2D.

Aminoglikozyd jest leczniczego i hodowli bakteryjnej kategoriach tradycyjnych bakterii Gram-ujemnych, przeciwbakteryjne leki , które hamują syntezę białka i zawierają jako część cząsteczki amino modyfikowane glikozyd ( cukru ). Termin może również odnosić się bardziej ogólnie do dowolnej cząsteczki organicznej, która zawiera podstruktury aminocukrowe . Antybiotyki aminoglikozydowe wykazują działanie bakteriobójcze w stosunku do Gram-ujemnych bakterii tlenowych i niektórych beztlenowych pałeczek, w przypadku których oporność jeszcze się nie rozwinęła, ale generalnie nie przeciwko Gram-dodatnim i beztlenowym bakteriom Gram-ujemnym.

Streptomycyna jest pierwszym w swojej klasie antybiotykiem aminoglikozydowym . Pochodzi ze Streptomyces griseus i jest najwcześniejszym nowoczesnym środkiem stosowanym przeciwko gruźlicy . Streptomycyna nie ma wspólnego ugrupowania 2-deoksystreptaminy (zdjęcie po prawej, poniżej) obecnego u większości innych przedstawicieli tej klasy. Inne przykłady aminoglikozydów obejmują środki zawierające deoksystreptaminę kanamycynę , tobramycynę , gentamycynę i neomycynę (patrz poniżej).

2-deoksystrept-amina, reprezentacja 2D, tlenki, azoty (z przyłączonymi wodorami) w kolorze czerwonym, niebieskim.

Nomenklatura

Aminoglikozydy wywodzące się z bakterii z rodzaju Streptomyces są nazywane przyrostkiem -mycin , podczas gdy te pochodzące z Micromonospora są nazywane przyrostkiem -micyna . Jednak ten system nomenklatury nie jest specyficzny dla aminoglikozydów, więc pojawienie się tego zestawu sufiksów nie sugeruje wspólnego mechanizmu działania. (Na przykład wankomycyna , antybiotyk glikopeptydowy , i erytromycyna , antybiotyk makrolidowy wytwarzany przez Sacchapolispora erythraea , wraz z jej syntetycznymi pochodnymi klarytromycyną i azytromycyną mają wspólne przyrostki, ale mają wyraźnie różne mechanizmy działania.)

W poniższej galerii kanamycynę przez netilmycyna są przykładami 4,6-dipodstawionego deoxystreptamine podklasy aminoglikozydy, na neomycins są przykłady 4, 5 -dipodstawioną podklasy i streptomycyny jest przykładem braku deoxystreptamine aminoglikozyd.

Mechanizmy działania

Streptomycyna w kompleksie z rybosomem bakteryjnym. Krystalografii rentgenowskiej struktura 30S rybosomalnego podjednostki ze związanym leku (purpurowy, wypełniającymi przestrzeń modelu , w środku) białka elementów struktury drugorzędowej, takich jak a-helis w jasnozielony, a trzon RNA fosfodiestrowe pokazano na pomarańczowy (a drabina pary baz w kolorze ciemnozielonym i niebieskim)

Aminoglikozydy wykazują zależne od stężenia działanie bakteriobójcze przeciwko „większości Gram-ujemnych tlenowych i fakultatywnych beztlenowych pałeczek”, ale nie przeciwko Gram-ujemnym beztlenowym i większości Gram-dodatnich bakterii. Wymagają jedynie krótkiego czasu kontaktu i są najskuteczniejsze wobec podatnych populacji bakterii, które szybko się namnażają. Aktywności te przypisuje się głównemu sposobowi działania inhibitorów syntezy białek , chociaż w przypadku niektórych specyficznych środków implikowane są dodatkowe mechanizmy i/lub dokładne opisy mechanistyczne są jeszcze niedostępne.

W hamowaniu syntezy białek pośredniczy zależne od energii, czasami nieodwracalne wiązanie aminoglikozydów z cytozolowym rybosomem bakteryjnym związanym z błoną (zdjęcie po prawej). (Aminoglikozydy najpierw przenikają przez ściany komórkowe bakterii – lipopolisacharyd w bakteriach Gram-ujemnych – i błony komórkowe, gdzie są aktywnie transportowane .) Podczas gdy określone etapy syntezy białek mogą się nieco różnić w zależności od konkretnych środków aminoglikozydowych, podobnie jak ich powinowactwo i stopień wiązania, obecność aminoglikozydów w cytozolu ogólnie zaburza wydłużenie peptydu w podjednostce rybosomalnej 30S , powodując niedokładną translację mRNA, a zatem biosyntezę białek, które są skrócone lub mają zmieniony skład aminokwasowy w określonych punktach. W szczególności, wiązanie osłabia korektę translacji, prowadząc do błędnego odczytania wiadomości RNA, przedwczesnej terminacji lub obu, a zatem do niedokładności produktu białkowego poddanego translacji . Podzbiór nieprawidłowych białek, które są wbudowywane w błonę komórkową bakterii, może następnie prowadzić do zmian w jej przepuszczalności, a następnie do „dalszej stymulacji transportu aminoglikozydów”. Część aminocukrowa tej klasy cząsteczek (np. 2-dezoksystreptamina w kanamycynie, gentamycynie i tobramycynie, patrz powyżej) jest zaangażowana w powiązanie małej cząsteczki ze strukturami rybosomalnymi, które prowadzą do nieścisłości w translacji (tamże). . Zasugerowano również hamowanie translokacji rybosomalnej, tj. przemieszczania się peptydylo-tRNA z miejsca A do miejsca P. Niedawne eksperymenty śledzenia pojedynczych cząsteczek na żywych E. coli wykazały trwającą, ale wolniejszą syntezę białek po leczeniu różnymi lekami aminoglikozydowymi. ( Spektynomycyna , pokrewna, ale odrębna klasa struktury chemicznej, często omawiana z aminoglikozydami, nie wywołuje błędnego odczytu mRNA i na ogół nie jest bakteriobójcza.)

Wreszcie, dalszy „efekt błony komórkowej” występuje również w przypadku aminoglikozydów; „Integralność funkcjonalna błony komórkowej bakterii” może zostać utracona w późniejszym czasie w przebiegu ekspozycji i transportu aminoglikozydów.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Istnieje znaczna zmienność w zależności między podaną dawką a wynikowym poziomem w osoczu krwi. Aby uzyskać odpowiednią dawkę, konieczne jest terapeutyczne monitorowanie leku (TDM). Środki te wykazują działanie poantybiotykowe, w którym poziom leku we krwi nie jest wykrywalny lub jest bardzo mały, ale wydaje się, że nadal występuje hamowanie ponownego wzrostu bakterii. Wynika to z silnego, nieodwracalnego wiązania z rybosomem i pozostaje wewnątrzkomórkowe długo po spadku poziomu w osoczu i pozwala na wydłużenie odstępu między dawkami. W zależności od stężenia działają bakteriostatycznie lub bakteriobójczo .

Wskazania

Aminoglikozydy są przydatne przede wszystkim w zakażeniach z udziałem bakterii tlenowych , Gram-ujemnych , takich jak Pseudomonas , Acinetobacter i Enterobacter . Ponadto niektóre prątki , w tym bakterie wywołujące gruźlicę , są wrażliwe na aminoglikozydy. Streptomycyna była pierwszym skutecznym lekiem w leczeniu gruźlicy, chociaż rola aminoglikozydów, takich jak streptomycyna i amikacyna, została przyćmiona (ze względu na ich toksyczność i niewygodną drogę podania), z wyjątkiem szczepów wielolekoopornych. Najczęstszym zastosowaniem aminoglikozydów jest leczenie empiryczne ciężkich zakażeń, takich jak posocznica , powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej, powikłane zakażenia dróg moczowych i szpitalne zakażenia dróg oddechowych. Zwykle po wyhodowaniu kultur przyczynowego organizmu i zbadaniu ich podatności, aminoglikozydy odstawia się na rzecz mniej toksycznych antybiotyków.

Jak wspomniano, aminoglikozydy są w większości nieskuteczne wobec bakterii beztlenowych, grzybów i wirusów. Zakażenia wywołane przez bakterie Gram-dodatnie można również leczyć aminoglikozydami, ale inne rodzaje antybiotyków są silniejsze i mniej szkodliwe dla gospodarza. W przeszłości aminoglikozydy stosowano w połączeniu z antybiotykami beta-laktamowymi w zakażeniach paciorkowcami ze względu na ich działanie synergistyczne, w szczególności w zapaleniu wsierdzia . Jedną z najczęstszych kombinacji jest ampicylina ( beta-laktam lub antybiotyk pokrewny penicylinie) i gentamycyna. Często personel szpitalny określa tę kombinację jako „amp and gent” lub ostatnio „pen and gent” dla penicyliny i gentamycyny.

Tłumienie bzdur

Interferencja z korektą mRNA została wykorzystana do leczenia chorób genetycznych, które wynikają z przedwczesnych kodonów stop (co prowadzi do wczesnego zakończenia syntezy białek i białek skróconych). Aminoglikozydy mogą spowodować, że komórka pokona kodony stop, wstawi losowy aminokwas i będzie wyrażać białko o pełnej długości. Aminoglikozyd gentamycyny jest stosowany do leczenia torbielowatego zwłóknienia komórki (CF) w warunkach laboratoryjnych w celu wywołania ich rozwój białka pełnej długości. Mukowiscydoza jest spowodowana mutacją w genie kodującym białko transbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy ( CFTR ). W około 10% przypadków mukowiscydozy mutacja w tym genie powoduje jego wczesną terminację podczas translacji , prowadząc do powstania skróconego i niefunkcjonalnego białka CFTR. Uważa się, że gentamycyna zaburza strukturę kompleksu rybosom-RNA, prowadząc do błędnego odczytu kodonu terminacji , powodując, że rybosom „przeskakuje” nad sekwencją stop i kontynuuje normalne wydłużanie i produkcję białka CFTR .

Drogi administracji

Ponieważ nie są wchłaniane z jelit, podaje się je dożylnie i domięśniowo . Niektóre są stosowane w preparatach miejscowych na rany. Podawanie doustne może być stosowane do odkażania jelit (np. w encefalopatii wątrobowej). Tobramycynę można podawać w postaci nebulizacji.

Zastosowanie kliniczne

Niedawne pojawienie się zakażeń wywołanych przez szczepy bakterii Gram-ujemnych z zaawansowanymi wzorcami oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe skłoniło lekarzy do ponownej oceny stosowania tych środków przeciwbakteryjnych. To ożywione zainteresowanie stosowaniem aminoglikozydów przywróciło na światło dzienne debatę dotyczącą dwóch głównych kwestii związanych z tymi związkami, a mianowicie spektrum wrażliwości i toksyczności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Aktualne dowody wskazują, że aminoglikozydy zachowują aktywność wobec większości klinicznych izolatów bakterii Gram-ujemnych w wielu częściach świata. Mimo to stosunkowo częste występowanie nefrotoksyczności i ototoksyczności podczas leczenia aminoglikozydami sprawia, że ​​lekarze niechętnie stosują te związki w codziennej praktyce. Ostatnie postępy w zrozumieniu wpływu różnych schematów dawkowania aminoglikozydów na toksyczność dostarczyły częściowego rozwiązania tego problemu, chociaż nadal potrzebne są dalsze badania w celu całkowitego przezwyciężenia tego problemu.

Aminoglikozydy należą do kategorii ciążowej D , co oznacza, że ​​istnieją pozytywne dowody na ryzyko dla płodu u ludzi na podstawie danych dotyczących działań niepożądanych z doświadczeń doświadczalnych lub marketingowych lub badań na ludziach, ale potencjalne korzyści mogą uzasadniać stosowanie leku u kobiet w ciąży pomimo potencjalnego ryzyka.

Niekorzystne skutki

Aminoglikozyd może powodować toksyczność ucha wewnętrznego, co może prowadzić do utraty słuchu typu zmysłowo-nerwowego . Częstość występowania toksyczności ucha wewnętrznego waha się od 7 do 90%, w zależności od rodzaju stosowanych antybiotyków, podatności pacjenta na te antybiotyki i czasu trwania podawania antybiotyku.

Innym poważnym i upośledzającym działaniem ubocznym stosowania aminoglikozydów jest ototoksyczność przedsionkowa. Prowadzi to do oscylacji (niestabilności spojrzenia) i zaburzeń równowagi, które wpływają na wszystkie aspekty funkcji antygrawitacyjnej jednostki. Ta utrata jest trwała i może wystąpić przy każdej dawce.

Jednym z najbardziej niepokojących skutków ubocznych aminoglikozydu jest toksyczność nerek .

Przeciwwskazania w przypadku określonych chorób

Aminoglikozydy mogą nasilać osłabienie u pacjentów z miastenią , dlatego należy unikać ich stosowania u tych pacjentów.

Aminoglikozydy są przeciwwskazane u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, ponieważ mogą powodować upośledzenie translacji mtDNA, co może prowadzić do nieodwracalnej utraty słuchu, szumów usznych, kardiotoksyczności i nefrotoksyczności. Jednak u niektórych pacjentów bez chorób mitochondrialnych zaobserwowano również utratę słuchu i szumy uszne.

Bibliografia

Zewnętrzne linki