Amitryptylina - Amitriptyline

Amitryptylina
Amitryptylina2DACS.svg
Amitryptylina-z-picrate-xtal-3D-balls.png
Dane kliniczne
Wymowa / ˌ ® m ɪ t r ɪ s t ɪ L ı n /
Nazwy handlowe Elavil, inni
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682388
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , wstrzyknięcie domięśniowe
Klasa leków Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny (TCA)
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 45%-53%
Wiązanie białek 96%
Metabolizm Wątroba (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4)
Metabolity nortryptylina, ( E )-10-hydroksynortryptylina
Okres półtrwania eliminacji 21 godzin
Wydalanie Mocz : 12-80% po 48 godzinach; kał: nie badano
Identyfikatory
  • 3-(10,11-dihydro- 5H- dibenzo[ a , d ]cyklohepten-5-ylideno) -N , N -dimetylopropan-1-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.038 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 20 H 23 N
Masa cząsteczkowa 277,411  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 197,5°C (387,5°F)
  • c3cc2c(/C(c1c(cccc1)CC2)=C\CCN(C)C)cc3
  • InChI=1S/C20H23N/c1-21(2)15-7-12-20-18-10-5-3-8-16(18)13-14-17-9-4-6-11-19( 17)20/h3-6,8-12H,7,13-15H2,1-2H3 sprawdzaćTak
  • Klucz:KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Amitryptylina , sprzedawana między innymi pod marką Elavil , jest trójpierścieniowym antydepresantem stosowanym głównie w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych i różnych zespołów bólowych , od bólu neuropatycznego przez fibromialgię po migreny i napięciowe bóle głowy . Ze względu na częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych amitryptylinę uważa się na ogół za terapię drugiego rzutu w tych wskazaniach.

Najczęstsze działania niepożądane to suchość w ustach, senność, zawroty głowy, zaparcia i przyrost masy ciała. Na uwagę zasługuje dysfunkcja seksualna, obserwowana głównie u mężczyzn. Jaskra , toksyczność wątroby i nieprawidłowe rytmy serca są rzadkimi, ale poważnymi działaniami niepożądanymi. Poziomy amitryptyliny we krwi różnią się znacznie w zależności od osoby, a amitryptylina wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami, potencjalnie nasilając jej skutki uboczne.

Amitryptylina została odkryta pod koniec lat pięćdziesiątych przez naukowców z firmy Merck i zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 1961 roku. Znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny . W 2019 roku był to 94. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 8  milionami recept.

Zastosowania medyczne

Amitryptylina jest wskazana w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych i bólu neuropatycznego oraz w profilaktyce migreny i przewlekłego napięciowego bólu głowy . Może być stosowany w leczeniu moczenia nocnego u dzieci w wieku powyżej 6 lat po niepowodzeniu innych metod leczenia.

Depresja

Amitryptylina jest skuteczna w leczeniu depresji, ale rzadko jest stosowana jako lek przeciwdepresyjny pierwszego rzutu ze względu na jej wyższą toksyczność w przypadku przedawkowania i ogólnie gorszą tolerancję. Można go wypróbować na depresję jako terapię drugiego rzutu, po niepowodzeniu innych metod leczenia. W przypadku opornej na leczenie depresji młodzieńczej lub depresji związanej z rakiem amitryptylina nie jest lepsza niż placebo. Czasami stosuje się go w leczeniu depresji w chorobie Parkinsona , ale brakuje na to dowodów potwierdzających.

Ból

Amitryptylina łagodzi bolesną neuropatię cukrzycową . Jest zalecany przez różne wytyczne jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu. Jest tak samo skuteczny w tym wskazaniu jak gabapentyna lub pregabalina, ale gorzej tolerowany.

Niskie dawki amitryptyliny umiarkowanie poprawiają zaburzenia snu oraz zmniejszają ból i zmęczenie związane z fibromialgią . Jest zalecany w przypadku fibromialgii z towarzyszącą depresją przez Association of the Scientific Medical Societies w Niemczech oraz jako opcja drugiego rzutu dla fibromialgii, przy czym ćwiczenia są opcją pierwszego rzutu przez Europejską Ligę Przeciw Reumatyzmowi . Kombinacje amitryptyliny i fluoksetyny lub melatoniny mogą zmniejszyć ból związany z fibromialgią lepiej niż którykolwiek z leków osobno.

Istnieją pewne (niskiej jakości) dowody na to, że amitryptylina może zmniejszać ból u pacjentów z rakiem. Jest zalecany jedynie jako terapia drugiego rzutu w przypadku bólu neuropatycznego nieindukowanego chemioterapią lub bólu neuropatycznego mieszanego, jeśli opioidy nie przyniosły pożądanego efektu.

Istnieją umiarkowane dowody przemawiające za stosowaniem amitryptyliny w nietypowym bólu twarzy . Amitryptylina jest nieskuteczna w neuropatii związanej z HIV.

Bół głowy

Amitryptylina jest prawdopodobnie skuteczna w zapobieganiu okresowej migrenie u dorosłych. Amitryptylina ma podobną skuteczność do wenlafaksyny i topiramatu, ale wiąże się z większym obciążeniem działaniami niepożądanymi niż topiramat. Dla wielu pacjentów pomocne są nawet bardzo małe dawki amitryptyliny, które pozwalają zminimalizować skutki uboczne. Amitryptylina nie różni się znacząco od placebo, gdy jest stosowana w zapobieganiu migrenie u dzieci.

Amitryptylina może zmniejszać częstotliwość i czas trwania przewlekłego napięciowego bólu głowy , ale wiąże się z gorszymi działaniami niepożądanymi niż mirtazapina . Ogólnie rzecz biorąc, amitryptylina jest zalecana w profilaktyce napięciowych bólów głowy , wraz z poradą dotyczącą stylu życia, która powinna obejmować unikanie analgezji i kofeiny.

Inne wskazania

Amitryptylina jest skuteczna w leczeniu zespołu jelita drażliwego ; jednak ze względu na skutki uboczne powinna być zarezerwowana dla wybranych pacjentów, u których inne środki nie działają. Nie ma wystarczających dowodów na poparcie jego stosowania w bólu brzucha u dzieci z zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne zmniejszają częstość, nasilenie i czas trwania epizodów zespołu cyklicznych wymiotów . Amitryptylina, jako najczęściej stosowana z nich, jest zalecana jako środek pierwszego rzutu w jej terapii.

Amitryptylina może łagodzić ból i intensywność parcia związanego z zespołem bólu pęcherza i może być stosowana w leczeniu tego zespołu. Amitryptylinę można stosować w leczeniu moczenia nocnego u dzieci. Jednak po zakończeniu kuracji jego działanie nie utrzymuje się. Terapia alarmowa daje lepsze rezultaty krótko- i długoterminowe.

W Stanach Zjednoczonych amitryptylina jest powszechnie stosowana u dzieci z ADHD jako dodatek do leków pobudzających bez żadnych dowodów ani wytycznych wspierających tę praktykę. Wielu lekarzy w Wielkiej Brytanii często przepisuje amitryptylinę na bezsenność ; jednakże recenzenci Cochrane nie byli w stanie znaleźć żadnych randomizowanych badań kontrolowanych, które wspierałyby lub odrzucały tę praktykę.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Znane przeciwwskazania amitryptyliny to:

Amitryptylinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z padaczką , zaburzeniami czynności wątroby, guzem chromochłonnym , zatrzymaniem moczu , powiększeniem prostaty , nadczynnością tarczycy i zwężeniem odźwiernika .

U pacjentów z rzadkim stanem płytkiej komory przedniej gałki ocznej i wąskiego kąta komory przedniej , amitryptylina może wywołać napady ostrej jaskry z powodu rozszerzenia źrenicy. Może zaostrzyć psychozę , jeśli jest stosowany w depresji ze schizofrenią , lub przyspieszyć przejście do manii u osób z chorobą afektywną dwubiegunową .

Osoby słabo metabolizujące CYP2D6 powinny unikać amitryptyliny ze względu na nasilone działania niepożądane. Jeśli to konieczne, zaleca się stosowanie połowy dawki. Amitryptylinę można stosować w okresie ciąży i laktacji, w przypadkach, gdy SSRI nie działają.

Skutki uboczne

Najczęstsze działania niepożądane, występujące u 20% lub więcej użytkowników, to suchość w ustach, senność, zawroty głowy, zaparcia i przyrost masy ciała (średnio 1,8 kg). Inne częste działania niepożądane (u 10% lub więcej) to problemy ze wzrokiem ( niedowidzenie , niewyraźne widzenie), tachykardia , zwiększony apetyt, drżenie , zmęczenie/ astenia /uczucie spowolnienia i niestrawność .

Mniej powszechnym działaniem niepożądanym amitryptyliny są problemy z oddawaniem moczu (8,7%).

Dysfunkcja seksualna związana z amitryptyliną (występująca z częstotliwością 6,9%) wydaje się ograniczać głównie do mężczyzn z depresją i wyraża się głównie jako zaburzenia erekcji i niskie libido , z mniejszą częstotliwością problemów z wytryskiem i orgazmem. Wskaźnik dysfunkcji seksualnych u mężczyzn leczonych z innych wskazań niż depresja oraz u kobiet nie różni się istotnie od placebo.

Nieprawidłowości w testach wątrobowych występują u 10-12% pacjentów leczonych amitryptyliną, ale są zwykle łagodne, bezobjawowe i przemijające, ze stale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej u 3% wszystkich pacjentów. Wzrosty enzymów powyżej 3-krotnego progu toksyczności wątroby są rzadkie, a przypadki klinicznie widocznej toksyczności wątroby są rzadkie; niemniej jednak amitryptylina zaliczana jest do grupy leków przeciwdepresyjnych o większym ryzyku toksycznego działania na wątrobę.

Amitryptylina wydłuża odstęp QT . To wydłużenie jest stosunkowo małe w dawkach terapeutycznych, ale staje się poważne po przedawkowaniu.

Przedawkować

Objawy i leczenie przedawkowania są w dużej mierze takie same jak w przypadku innych TCA, w tym objawy zespołu serotoninowego i niepożądane skutki sercowe. The British National formularz zauważa, że amitryptylina może być szczególnie niebezpieczne na przedawkowanie, stąd i inne TCA nie są już zalecany jako terapia pierwszego rzutu w depresji. Leczenie przedawkowania ma głównie charakter podtrzymujący, ponieważ nie jest dostępne swoiste antidotum na przedawkowanie amitryptyliny. Węgiel aktywowany może zmniejszać wchłanianie, jeśli zostanie podany w ciągu 1–2 godzin od spożycia. Jeśli poszkodowana osoba jest nieprzytomna lub ma zaburzony odruch wymiotny, można użyć sondy nosowo-żołądkowej w celu dostarczenia węgla aktywowanego do żołądka. Niezbędne jest monitorowanie EKG pod kątem zaburzeń przewodzenia w sercu, a w przypadku wykrycia zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. W razie potrzeby temperaturę ciała należy regulować za pomocą takich środków, jak koce grzewcze. Zaleca się monitorowanie pracy serca przez co najmniej pięć dni po przedawkowaniu. Benzodiazepiny są zalecane do kontrolowania napadów. Dializa jest bezużyteczna ze względu na wysoki stopień wiązania białek z amitryptyliną.

Interakcje

Ponieważ amitryptylina i jej aktywny metabolit nortryptylina są metabolizowane głównie przez cytochromy CYP2D6 i CYP2C19 (patrz Amitryptylina#Pharmacology ), oczekuje się, że inhibitory tych enzymów będą wykazywać interakcje farmakokinetyczne z amitryptyliną. Zgodnie z informacją, interakcja z inhibitorami CYP2D6 może zwiększać stężenie amitryptyliny w osoczu. Jednak wyniki z innej literatury są niespójne: jednoczesne podawanie amitryptyliny z silnym inhibitorem CYP2D6 paroksetyną powoduje dwukrotne zwiększenie stężenia amitryptyliny w osoczu i 1,5-krotnie głównego aktywnego metabolitu nortryptyliny, ale skojarzenie z słabszym CYP2D6 inhibitory tiorydazyna lub lewomepromazyna nie wpływają na poziom amitryptyliny i zwiększają poziom nortryptyliny około 1,5-krotnie; umiarkowany inhibitor CYP2D6, fluoksetyna, nie wydaje się mieć znaczącego wpływu na stężenie amitryptyliny lub nortryptyliny. Zgłoszono przypadek klinicznie istotnej interakcji z terbinafiną, silnym inhibitorem CYP2D6 .

Silny inhibitor CYP2C19 i innych cytochromów, fluwoksamina, dwukrotnie zwiększa poziom amitryptyliny, jednocześnie nieznacznie obniżając poziom nortryptyliny. Podobne zmiany występują w przypadku umiarkowanego inhibitora CYP2C19 i innych cytochromów cymetydyna : poziom amitryptyliny wzrasta o około 70%, podczas gdy nortryptylina spada o 50%. Inhibitor CYP3A4 , ketokonazol, podnosi poziom amitryptyliny o około jedną czwartą. Z drugiej strony induktory cytochromu P450, takie jak karbamazepina i ziele dziurawca, zmniejszają poziom zarówno amitryptyliny, jak i nortryptyliny

Doustne środki antykoncepcyjne mogą zwiększać poziom amitryptyliny we krwi nawet o 90%. Walproinian umiarkowanie zwiększa poziomy amitryptyliny i nortryptyliny poprzez niejasny mechanizm.

Informacja przepisywania ostrzega, że ​​połączenie amitryptyliny z inhibitorami monoaminooksydazy może spowodować potencjalnie śmiertelny zespół serotoninowy ; jednak zostało to zakwestionowane. Informacje dotyczące przepisywania leku ostrzegają, że niektórzy pacjenci mogą odczuwać znaczny wzrost stężenia amitryptyliny w obecności topiramatu. Jednak inna literatura podaje, że interakcje są niewielkie lub żadne: w badaniu farmakokinetycznym topiramat zwiększył poziom amitryptyliny tylko o 20%, a nortryptyliny o 33%.

Amitryptylina przeciwdziała hipotensyjnemu działaniu guanetydyny . Inne leki przeciwcholinergiczne podawane z amitryptyliną mogą powodować gorączkę lub porażenną niedrożność jelit . Nie zaleca się równoczesnego podawania amitryptyliny i disulfiramu ze względu na możliwość rozwoju toksycznego majaczenia. Amitryptylina powoduje nietypowy rodzaj interakcji z antykoagulantem fenprokumonem, podczas którego obserwowano duże wahania czasu protrombinowego .

Farmakologia

Farmakodynamika

Molekularne cele amitryptyliny (AMI) i głównego aktywnego metabolitu nortryptyliny (NTI)
Strona JESTEM NTI Gatunek Ref
SERT 2,8–36 15-279 Człowiek
INTERNET 19–102 1,8–21 Człowiek
DAT 3250 1,140 Człowiek
5-HT 1A 450–1800 294 Człowiek
5-HT 1B 840 NS Szczur
5-HT 2A 18–23 41 Człowiek
5-HT 2B 174 NS Człowiek
5-HT 2C 4-8 8,5 Szczur
5-HT 3 430 1400 Szczur
5-HT 6 65–141 148 Człowiek/szczur
5-HT 7 92,8–123 NS Szczur
α 1A 6,5–25 18-37 Człowiek
α 1B 600-1700 850-1300 Człowiek
α 1D 560 1500 Człowiek
α 2 114–690 2030 Człowiek
α 2A 88 NS Człowiek
α 2B >1000 NS Człowiek
α 2C 120 NS Człowiek
β >10 000 >10 000 Szczur
D 1 89 210 (szczur) Człowiek/szczur
D 2 196–1460 2570 Człowiek
D 3 206 NS Człowiek
D 4 NS NS NS NS
D 5 170 NS Człowiek
H 1 0,5–1,1 3,0–15 Człowiek
H 2 66 646 Człowiek
H 3 75 900;>1000 45 700 Człowiek
H 4 34–26 300 6920 Człowiek
M 1 11,0–14,7 40 Człowiek
M 2 11,8 110 Człowiek
M 3 12,8–39 50 Człowiek
M 4 7,2 84 Człowiek
M 5 15,7-24 97 Człowiek
σ 1 287-300 2000 Świnka morska/szczur
hERG 3260 31 600 Człowiek
PARP1 1650 NS Człowiek
TrkA 3000
(agonista)
NS Człowiek
TrkB 14.000
(agonista)
NS Człowiek
Wartości to K i (nm), o ile nie zaznaczono inaczej. Im mniejsza wartość, tym silniej lek wiąże się z miejscem.

Amitryptylina hamuje transporter serotoniny (SERT) i transporter noradrenaliny (NET). Jest metabolizowana do nortryptyliny , silniejszego inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny , co dodatkowo zwiększa wpływ amitryptyliny na wychwyt zwrotny norepinefryny (patrz Tabela po prawej).

Amitryptylina dodatkowo działa jako silny inhibitor serotoninowego 5-HT 2A , 5-HT 2C , z alfa 1A -adrenergicznych , do histaminy H 1 i M 1 -M 5 muskarynowe receptory dla acetylocholiny (patrz tabela po prawej stronie).

Amitryptylina jest nieselektywnym blokerem wielu kanałów jonowych, w szczególności kanałów sodowych bramkowanych napięciem Na v 1.3 , Na v 1.5 , Na v 1.6 , Na v 1.7 i Na v 1.8 , kanałów potasowych bramkowanych napięciem K v 7.2 / K V 7,3 , K V 7,1 , K V 7,1 / KCNE1 i hERG .

Mechanizm akcji

Hamowanie transporterów serotoniny i norepinefryny przez amitryptylinę powoduje zakłócenia neuronalnego wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny. Ponieważ proces wychwytu zwrotnego jest ważny fizjologicznie w kończeniu aktywności nadawania, działanie to może nasilać lub przedłużać aktywność neuronów serotoninergicznych i adrenergicznych i uważa się, że leży u podstaw przeciwdepresyjnego działania amitryptyliny.

Wydaje się, że za przeciwbólowe działanie amitryptyliny odpowiedzialne jest hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny prowadzące do zwiększonego stężenia norepinefryny w tylnej szarej kolumnie rdzenia kręgowego. Podwyższony poziom noradrenaliny zwiększa podstawową aktywność receptorów alfa- 2 adrenergicznych , które pośredniczą w działaniu przeciwbólowym poprzez zwiększenie przekaźnictwa kwasu gamma- aminomasłowego między interneuronami rdzeniowymi . Blokujące działanie amitryptyliny na kanały sodowe może również przyczyniać się do jej skuteczności w stanach bólowych.

Farmakokinetyka

Amitryptylina jest łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego (90-95%). Wchłanianie jest stopniowe, a maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest po około 4 godzinach. Rozległy metabolizm przy pierwszym przejściu przez wątrobę prowadzi do średniej biodostępności około 50% (45%-53%). Amitryptylina jest metabolizowana głównie przez CYP2C19 do nortryptyliny i CYP2D6, co prowadzi do powstania różnych hydroksylowanych metabolitów, z których głównym jest ( E )-10-hydroksynortryptylina (patrz schemat metabolizmu), a w mniejszym stopniu przez CYP3A4 .

Metabolizm amitryptyliny do głównych aktywnych metabolitów.

Nortryptylina , główny aktywny metabolit amitryptyliny, sam w sobie jest lekiem przeciwdepresyjnym. Nortryptylina osiąga o 10% wyższy poziom w osoczu krwi niż lek macierzysty amitryptylina i 40% większą powierzchnię pod krzywą , a jej działanie jest ważną częścią ogólnego działania amitryptyliny.

Innym aktywnym metabolitem jest ( E )-10-hydroksynortyptylina, która jest czterokrotnie słabszym inhibitorem wychwytu norepinefryny niż nortryptylina. Poziom ( E )-10-hydroksynortyptyliny we krwi jest porównywalny do poziomu nortryptyliny, ale jej poziom w płynie mózgowo-rdzeniowym , który jest bliskim odpowiednikiem stężenia leku w mózgu, jest dwukrotnie wyższy niż poziom notryptyliny. Na tej podstawie zasugerowano , że ( E )-10-hydroksynortyptylina znacząco przyczynia się do przeciwdepresyjnego działania amitryptyliny.

Stężenia amitryptyliny i nortryptyliny we krwi oraz farmakokinetyka amitryptyliny ogólnie, z różnicą klirensu do 10 razy, różnią się znacznie między poszczególnymi osobami. Zmienność pola pod krzywą w stanie stacjonarnym jest również duża, co sprawia, że ​​konieczne jest powolne zwiększanie dawki.

We krwi amitryptylina wiąże się w 96% z białkami osocza; nortryptylina wiąże się w 93-95%, a ( E )-10-hydroksynortyptylina w około 60%. Amitryptylina ma okres półtrwania w fazie eliminacji 21 godzin, nortryptylina 23–31 godzin, a ( E )-10-hydroksynortyptylina 8–10 godzin. W ciągu 48 godzin 12-80% amitryptyliny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Najwyraźniej eliminacja w kale nie była badana.

Poziom terapeutyczny amitryptyliny waha się od 75 do 175 ng/ml (270–631 nM) lub 80–250 ng/ml zarówno amitryptyliny, jak i jej metabolitu nortryptyliny.

Farmakogenetyka

Ponieważ amitryptylina jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 i CYP2C19, zmiany genetyczne w obrębie genów kodujących te enzymy mogą wpływać na jej metabolizm, prowadząc do zmian stężenia leku w organizmie. Podwyższone stężenia amitryptyliny mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w tym działań przeciwcholinergicznych i działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, podczas gdy zmniejszone stężenia mogą zmniejszać skuteczność leku.

Osobniki można podzielić na różne typy metabolizatorów CYP2D6 lub CYP2C19 w zależności od zmienności genetycznej, którą niosą. Te typy metabolizatorów obejmują osoby słabo, średnio, intensywnie i bardzo szybko metabolizujące. Większość osób (około 77-92%) intensywnie metabolizuje i ma „normalny” metabolizm amitryptyliny. Osoby słabo i średnio metabolizujące mają zmniejszony metabolizm leku w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących; pacjenci z tymi typami metabolizerów mogą mieć zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Osoby bardzo szybko metabolizujące używają amitryptyliny znacznie szybciej niż osoby intensywnie metabolizujące; pacjenci z tym typem metabolizatora mogą mieć większą szansę na wystąpienie niepowodzenia farmakologicznego.

Konsorcjum Wdrożenia Farmakogenetyki Klinicznej zaleca unikanie amitryptyliny u pacjentów z ultraszybkim lub słabym metabolizmem CYP2D6, odpowiednio ze względu na ryzyko braku skuteczności i działań niepożądanych. Konsorcjum zaleca również rozważenie alternatywnego leku niemetabolizowanego przez CYP2C19 u pacjentów z ultraszybkim metabolizmem CYP2C19. Zmniejszenie dawki początkowej jest zalecane u pacjentów ze średnim metabolizmem CYP2D6 i słabym metabolizmem CYP2C19. Jeśli stosowanie amitryptyliny jest uzasadnione, zaleca się monitorowanie dawki terapeutycznej w celu dostosowania dawki. Holenderska Grupa Robocza ds. Farmakogenetyki zaleca również wybór alternatywnego leku lub monitorowanie stężenia amitryptyliny w osoczu u pacjentów słabo lub bardzo szybko metabolizujących CYP2D6 oraz wybór alternatywnego leku lub zmniejszenie dawki początkowej u pacjentów z pośrednim metabolizmem CYP2D6 .

Chemia

Synteza chemiczna amitryptyliny.

Amitryptylina jest wysoce lipofilową cząsteczką o współczynniku podziału oktanol-woda (pH 7,4) równym 3,0, podczas gdy log P wolnej zasady podano jako 4,92. Rozpuszczalność wolnej zasady amitryptyliny w wodzie wynosi 14 mg/l. Amitryptylinę wytwarza się poddając reakcji benzosuberon z chlorkiem 3-(dimetyloamino)propylomagnezu, a następnie ogrzewając otrzymany produkt pośredni z kwasem solnym w celu usunięcia wody.

Historia

Amitryptylina została po raz pierwszy opracowana przez amerykańską firmę farmaceutyczną Merck pod koniec lat pięćdziesiątych. W 1958 roku firma Merck zwróciła się do wielu badaczy klinicznych z propozycją przeprowadzenia badań klinicznych amitryptyliny w schizofrenii. Jeden z tych badaczy, Frank Ayd , zamiast tego zasugerował stosowanie amitryptyliny w leczeniu depresji. Ayd leczył 130 pacjentów, aw 1960 r. doniósł, że amitryptylina ma właściwości przeciwdepresyjne podobne do innego, jedynego znanego wówczas trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych imipraminy . Następnie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła amitryptylinę w leczeniu depresji w 1961 roku.

W Europie, ze względu na dziwactwo ówczesnego prawa patentowego, które zezwalało na patentowanie tylko syntezy chemicznej, ale nie samego leku, Roche i Lundbeck byli w stanie samodzielnie opracować i wprowadzić na rynek amitryptylinę na początku lat sześćdziesiątych.

Według badań przeprowadzonych przez historyka psychofarmakologii Davida Healy'ego , amitryptylina stała się znacznie lepiej sprzedającym się lekiem niż jej prekursor imipramina z dwóch powodów. Po pierwsze, amitryptylina ma znacznie silniejsze działanie przeciwlękowe. Po drugie, firma Merck przeprowadziła kampanię marketingową podnoszącą świadomość klinicystów na temat depresji jako jednostki klinicznej.

Społeczeństwo i kultura

Dwa pudełka amitryptyliny (Endep) w dawkach 10 i 25 mg

Angielski piosenkarz folk Nick Drake zmarł z powodu przedawkowania tryptizolu w 1974 roku.

Senteni Masango , żona króla Suazi Mswati, zmarła 5 kwietnia 2019 r. po popełnieniu samobójstwa przez przedawkowanie 40 kapsułek amytryptyliny.

W filmie The Many Saints of Newark z 2021 roku amitryptylina (nazywana marką Elavil) jest częścią fabuły filmu.

Nazwy ogólne

Amitryptylina to angielska i francuska nazwa generyczna leku i jego INN , BAN i DCF , podczas gdy chlorowodorek amitryptyliny to jego USAN , USP , BANM i JAN . Jego nazwa rodzajowa w języku hiszpańskim i włoskim, a jej DCIT to amitryptylina , w języku niemieckim to Amitryptylina , a po łacinie to amitryptylina . Sól embonianowa jest znana jako embonian amitryptyliny , który jest jej BANM , lub nieoficjalnie jako embonian amitryptyliny .

Badania

Kilka randomizowanych kontrolowanych badań oceniających skuteczność amitryptyliny w zaburzeniach odżywiania było zniechęcających.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

  • „Amitryptylina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.