Amfoterycyna B - Amphotericin B
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Fungizone, Mysteclin-F, AmBisome i inne |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682643 |
Dane licencyjne | |
Drogi administracji |
Wlew dożylny |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 100% (IV) |
Metabolizm | nerka |
Okres półtrwania eliminacji | faza początkowa: 24 godziny, faza druga: ok. godz. 15 dni |
Wydalanie | 40% znalezione w moczu po jednorazowym skumulowanym przez kilka dni wydalaniu z żółcią również ważne |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.014.311 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 47 H 73 N O 17 |
Masa cząsteczkowa | 924,091 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
Temperatura topnienia | 170°C (338°F) |
| |
| |
(zweryfikować) |
Amfoterycyna B to lek przeciwgrzybiczy stosowany w przypadku poważnych infekcji grzybiczych i leiszmaniozy . Zakażenia grzybicze, w leczeniu których jest stosowany, obejmują mukormykozę , aspergilozę , blastomykozę , kandydozę , kokcydioidomikozę i kryptokokozę . W przypadku niektórych infekcji podaje się go z flucytozyną . Zazwyczaj podaje się go we wstrzyknięciu dożylnym .
Częste działania niepożądane obejmują reakcję z gorączką , dreszczami i bólami głowy wkrótce po podaniu leku, a także problemy z nerkami . Mogą wystąpić objawy alergiczne, w tym anafilaksja . Inne poważne działania niepożądane to niski poziom potasu we krwi i zapalenie serca . Wydaje się, że jest stosunkowo bezpieczna w ciąży . Istnieje preparat lipidowy, który ma mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy do klasy leków polienowych i działa częściowo poprzez ingerencję w błonę komórkową grzyba.
Amfoterycyna B została wyizolowana ze Streptomyces nodosus w 1955 roku w Squibb For Medical Research Institute z kultur izolowanych z streptomycete uzyskanych z koryta rzeki Orinoko w tym regionie Wenezueli i weszła do użytku medycznego w 1958 roku. Znajduje się na Liście Światowej Organizacji Zdrowia Leków Podstawowych . Jest dostępny jako lek generyczny .
Zastosowania medyczne
Przeciwgrzybicze
Jednym z głównych zastosowań amfoterycyny B jest leczenie szerokiej gamy ogólnoustrojowych infekcji grzybiczych . Ze względu na rozległe skutki uboczne jest często zarezerwowany dla ciężkich infekcji u pacjentów w stanie krytycznym lub z obniżoną odpornością . Jest uważana za terapię pierwszego rzutu w przypadku inwazyjnych zakażeń mukormykozą , kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz niektórych zakażeń kropidlakiem i drożdżakami . Jest to wysoce skuteczny lek od ponad pięćdziesięciu lat, w dużej mierze dlatego, że ma niską częstość występowania lekooporności u patogenów, które leczy. Dzieje się tak, ponieważ oporność na amfoterycynę B wymaga poświęcenia ze strony patogenu, co czyni go podatnym na środowisko gospodarza i zbyt słabym, aby wywołać infekcję.
Przeciwpierwotniacze
Amfoterycyna B jest stosowana w zagrażających życiu zakażeniach pierwotniakami, takich jak leiszmanioza trzewna i pierwotne pełzakowicowe zapalenie opon i mózgu .
Spektrum podatności
Poniższa tabela przedstawia wrażliwość na amfoterycynę B dla wybranych medycznie ważnych grzybów.
Gatunek | Amfoterycyna B
Wartość graniczna MIC (mg/l) |
---|---|
Aspergillus fumigatus | 1 |
Aspergillus terreus | Odporny |
Candida albicans | 1 |
Candida glabrata | 1 |
Candida krusei | 1 |
Candida lusitaniae | Wewnętrznie odporny |
Cryptococcus neoformans | 2 |
Fusarium oxysporum | 2 |
Dostępne preparaty
Dożylny
Sama amfoterycyna B jest nierozpuszczalna w normalnej soli fizjologicznej przy pH 7. W związku z tym opracowano kilka preparatów poprawiających jej biodostępność dożylną. Preparaty na bazie lipidów amfoterycyny B nie są bardziej skuteczne niż preparaty konwencjonalne, chociaż istnieją pewne dowody na to, że preparaty na bazie lipidów mogą być lepiej tolerowane przez pacjentów i mogą mieć mniej działań niepożądanych.
Deoksycholan
Oryginalna formuła wykorzystuje dezoksycholan sodu w celu poprawy rozpuszczalności. Deoksycholan amfoterycyny B (ABD) podaje się dożylnie . Jako oryginalna formuła amfoterycyny jest często określana jako „konwencjonalna” amfoterycyna.
Liposomalny
Aby poprawić tolerancję amfoterycyny i zmniejszyć toksyczność, opracowano kilka preparatów lipidowych. Stwierdzono, że preparaty liposomalne mają mniejszą toksyczność nerkową niż deoksycholan i mniej reakcji związanych z infuzją. Są droższe niż deoksycholan amfoterycyny B.
AmBisome (LAMB) to liposomalna formulacja amfoterycyny B do wstrzykiwań, składająca się z mieszaniny fosfatydylocholiny, cholesterolu i distearoilofosfatydyloglicerolu, która w środowisku wodnym spontanicznie układa się w jednowarstwowe pęcherzyki zawierające amfoterycynę B. Została opracowana przez NeXstar Pharmaceuticals (nabyta przez firmę Science). w 1999). Został zatwierdzony przez FDA w 1997 roku. Jest sprzedawany przez Gilead w Europie i licencjonowany przez Astellas Pharma (dawniej Fujisawa Pharmaceuticals) do obrotu w USA i Sumitomo Pharmaceuticals w Japonii.
Kompleksy lipidowe
Dostępnych jest również szereg preparatów kompleksów lipidowych. Abelcet został zatwierdzony przez FDA w 1995 roku. Składa się z amfoterycyny B i dwóch lipidów w stosunku 1:1, które tworzą duże struktury przypominające wstążkę. Amphotec to kompleks amfoterycyny i siarczanu cholesterolu sodu w stosunku 1:1. Dwie cząsteczki każdej z nich tworzą tetramer, który agreguje w ramiona spiralne na kompleksie przypominającym dysk. Został zatwierdzony przez FDA w 1996 roku.
Ustami
Preparat doustny istnieje, ale nie jest powszechnie dostępny. Amfipatyczny charakter amfoterycyny wraz z jej niską rozpuszczalnością i przepuszczalnością stanowił główną przeszkodę przy podawaniu doustnym ze względu na jej niską biodostępność . W przeszłości był stosowany w zakażeniach grzybiczych powierzchni przewodu pokarmowego, takich jak pleśniawki , ale został zastąpiony innymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak nystatyna i flukonazol .
Jednak ostatnio wykazano, że nowe nanocząstkowe systemy dostarczania leków, takie jak AmbiOnp, nanozawiesiny, systemy dostarczania leków na bazie lipidów, w tym ślimaki, samoemulgujące systemy dostarczania leków, stałe nanocząsteczki lipidowe i nanocząsteczki polimerowe, takie jak amfoterycyna B w pegylowanych nanocząsteczkach kopolimeru polilaktydowo-koglikolidowego potencjał do doustnego formułowania amfoterycyny B.
Skutki uboczne
Amfoterycyna B jest dobrze znana ze swoich poważnych i potencjalnie śmiertelnych skutków ubocznych. Bardzo często powoduje poważną reakcję zaraz po wlewie (w ciągu 1 do 3 godzin), na którą składają się wysoka gorączka, dreszcze, niedociśnienie , anoreksja , nudności , wymioty , ból głowy , duszność i przyspieszone oddychanie , senność i ogólne osłabienie. Gwałtowne dreszcze i gorączka spowodowały, że lek zyskał przydomek „wstrząśnij i upiecz”. Ta reakcja czasami ustępuje wraz z późniejszymi zastosowaniami leku i może częściowo wynikać z uwalniania histaminy. Pewną rolę może również odgrywać wzrost syntezy prostaglandyn . Ta prawie powszechna reakcja gorączkowa wymaga krytycznego (i trudnego diagnostycznie) profesjonalnego określenia, czy początek wysokiej gorączki jest nowym objawem szybko postępującej choroby, czy tylko efektem leku. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo i nasilenie objawów, dawki początkowe powinny być niskie i powoli zwiększane. Paracetamol , petydyna , difenhydramina i hydrokortyzon były stosowane w leczeniu lub zapobieganiu zespołowi, ale profilaktyczne stosowanie tych leków jest często ograniczone stanem pacjenta.
Dożylne podawanie amfoterycyny B w dawkach terapeutycznych również wiązało się z uszkodzeniem wielu narządów. Uszkodzenie nerek jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym i może być poważne i/lub nieodwracalne. Mniejszą toksyczność wobec nerek zgłaszano w przypadku preparatów liposomalnych (takich jak AmBisome) i stała się ona preferowana u pacjentów z istniejącym wcześniej uszkodzeniem nerek. Integralność liposomu zostaje zakłócona, gdy wiąże się on ze ścianą komórkową grzyba, ale nie ma na nią wpływu błona komórkowa ssaków, więc połączenie z liposomami zmniejsza ekspozycję nerek na amfoterycynę B, co wyjaśnia jej mniej nefrotoksyczne działanie.
Ponadto często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia . W wątrobie często występuje zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i hepatotoksyczność (włącznie z piorunującą niewydolnością wątroby ). W układzie krążenia zgłoszono kilka postaci niedokrwistości i innych zaburzeń krwi ( leukopenia , trombopenia ), poważne zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór ), a nawet jawną niewydolność serca . Możliwe są również reakcje skórne, w tym ciężkie postacie.
Interakcje
- Flucytozyna : Toksyczność flucytozyny jest zwiększona i pozwala na zmniejszenie dawki amfoterycyny B. Amfoterycyna B może również ułatwiać wnikanie flucystozyny do komórki grzyba poprzez zakłócanie przepuszczalności błony komórkowej grzyba.
- Leki moczopędne lub cisplatyna : Zwiększona toksyczność nerkowa i zwiększone ryzyko hipokaliemii
- Kortykosteroidy : zwiększone ryzyko hipokaliemii
- Leki cytostatyczne: zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek, niedociśnienia i skurczu oskrzeli
- Inne leki nefrotoksyczne (takie jak aminoglikozydy): Zwiększone ryzyko poważnego uszkodzenia nerek
- Foskarnet , gancyklowir , tenofowir , adefowir : zwiększone ryzyko hematologicznych i nerkowych działań niepożądanych amfoterycyny B
- Transfuzja leukocytów: występuje ryzyko uszkodzenia płuc (płuc), odstępy między podaniem amfoterycyny B a transfuzją oraz monitorowanie czynności płuc
Mechanizm akcji
Amfoterycyna B wiąże się z ergosterolu , składnik błony komórkowej grzybów, tworzącej pory, które powodują szybki wyciek jednowartościowych jonów ( K + , Na + , H + i Cl - ) i późniejszego grzybów śmierci komórki. Jest to główne działanie amfoterycyny B jako środka przeciwgrzybiczego. Stwierdzono, że dwucząsteczkowy kompleks amfoterycyna B/ergosterol, który utrzymuje te pory, jest stabilizowany przez oddziaływania Van der Waalsa. Naukowcy znaleźli dowody na to, że amfoterycyna B powoduje również stres oksydacyjny w komórce grzyba, ale pozostaje niejasne, w jakim stopniu to uszkodzenie oksydacyjne przyczynia się do skuteczności leku. Dodanie zmiataczy wolnych rodników lub przeciwutleniaczy może prowadzić do oporności na amfoterycynę u niektórych gatunków, takich jak Scedosporium prolificans , bez wpływu na ścianę komórkową.
Znane są dwie amfoterycyny, amfoterycyna A i amfoterycyna B, ale tylko B jest stosowana klinicznie, ponieważ jest znacznie bardziej aktywna in vivo . Amfoterycyna A jest prawie identyczna z amfoterycyną B (posiada podwójne wiązanie C=C między 27. a 28. atomem węgla), ale ma niewielką aktywność przeciwgrzybiczą.
Mechanizm toksyczności
Błony ssaków i grzybów zawierają sterole, główny cel błonowy amfoterycyny B. Ponieważ błony ssaków i grzybów są podobne pod względem struktury i składu, jest to jeden z mechanizmów, dzięki którym amfoterycyna B powoduje toksyczność komórkową. Cząsteczki amfoterycyny B mogą tworzyć pory w błonie gospodarza, jak również w błonie grzyba. To upośledzenie funkcji bariery błonowej może mieć śmiertelne skutki. Ergosterol, sterol grzybowy, jest bardziej wrażliwy na amfoterycynę B niż cholesterol, powszechnie występujący u ssaków sterol. Reaktywność z błoną jest również zależna od stężenia sterolu. Nie ma to wpływu na bakterie, ponieważ ich błony komórkowe nie zawierają steroli.
Podawanie amfoterycyny jest ograniczone ze względu na toksyczność związaną z infuzją. Uważa się, że wynika to z wrodzonej odpornościowej produkcji cytokin prozapalnych.
Biosynteza
Naturalna droga syntezy obejmuje składniki syntazy poliketydowej . Łańcuchy węglowe amfoterycyny B składają się z szesnastu jednostek octanu „C2” i trzech jednostek propionianu „C3” w wyniku syntezy poliketydów (PKS). Biosynteza poliketydów rozpoczyna się od dekarboksylacji kondensacji jednostki przedłużającej kwas dikarboksylowy ze starterową jednostką acylową z wytworzeniem β-ketoacylowego związku pośredniego. Rosnący łańcuch jest skonstruowany przez serię reakcji Claisena. W każdym module jednostki przedłużające są ładowane na bieżącą domenę ACP przez transferazę acetylową (AT). Grupa wydłużająca związana z ACP reaguje w kondensacji Claisena z łańcuchem poliketydowym związanym z KS. Enzymy ketoreduktazy (KR), dehydratazy (DH) i reduktazy enoilowej (ER) mogą również być obecne, tworząc alkohol, wiązania podwójne lub wiązania pojedyncze. Po cyklizacji rdzeń makrolaktonowy ulega dalszej modyfikacji poprzez hydroksylację, metylację i glikozylację. Kolejność tych procesów jest nieznana.
Historia
Pierwotnie został wyekstrahowany ze Streptomyces nodosus , bakterii nitkowatej , w 1955 roku w Squibb Institute for Medical Research z kultur nieopisanych paciorkowców izolowanych z gleby zebranej w regionie rzeki Orinoko w Wenezueli . Z hodowli glebowej wyizolowano dwie substancje przeciwgrzybicze, Amfoterycynę A i Amfoterycynę B, ale B wykazywało lepsze działanie przeciwgrzybicze. Przez dziesięciolecia pozostawała jedyną skuteczną terapią inwazyjnej choroby grzybiczej, aż do opracowania azolowych środków przeciwgrzybiczych na początku lat osiemdziesiątych.
Jego pełną stereostrukturę określono w 1970 r. za pomocą rentgenowskiej struktury pochodnej N-jodoacetylowej. Pierwszą syntezę naturalnie występującej formy enancjomerycznej związku dokonał w 1987 roku KC Nicolaou .
Preparaty
Jest podgrupą antybiotyków makrolidowych i wykazuje podobne elementy strukturalne. Obecnie lek jest dostępny w wielu formach. Albo „konwencjonalnie” skompleksowany z deoksycholanem sodu (ABD), jako kompleks siarczanu cholesterolu (ABCD), jako kompleks lipidowy (ABLC) i jako preparat liposomalny (LAMB). Te ostatnie preparaty zostały opracowane w celu poprawy tolerancji i zmniejszenia toksyczności, ale mogą wykazywać znacznie różne właściwości farmakokinetyczne w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B.
Nazwy
Nazwa amfoterycyny pochodzi od amfoterycznych właściwości tej substancji chemicznej .
Na rynku jest znany jako: Fungilin, Fungizone, Abelcet, AmBisome, Fungisome, Amphocil, Amphotec, Halizon
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Amfoterycyna B” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Charakterystyki Produktu Leczniczego AmBisome (Wielka Brytania)
- Amfoterycyna B
- „Wstrzyknięcie liposomalne amfoterycyny B” . MedlinePlus .
- "Wstrzyknięcie kompleksu lipidowego amfoterycyny B" . MedlinePlus .