Aneksyna - Annexin

Aneks
Załącznik.png
Struktura ludzkiej aneksyny III.
Identyfikatory
Symbol Aneks
Pfam PF00191
InterPro IPR001464
PROSITE PDOC00195
SCOP2 2ran / zakres / SUPFAM
TCDB 1.A.31
Nadrodzina OPM 41
Białko OPM 1w3w

Aneksyna to nazwa zwyczajowa grupy białek komórkowych . Występują głównie w organizmach eukariotycznych (zwierzętach, roślinach i grzybach).

U ludzi aneksyny znajdują się wewnątrz komórki . Jednak niektóre aneksyny (aneksyna A1, aneksyna A2 i aneksyna A5) mogą być wydzielane z cytoplazmy do zewnętrznych środowisk komórkowych, takich jak krew.

Aneksyna jest również znana jako lipokortyna . Lipokortyny hamują fosfolipazę A2 . Zwiększona ekspresja genu kodującego aneksynę-1 jest jednym z mechanizmów, za pomocą których glikokortykoidy (takie jak kortyzol ) hamują stan zapalny .

Wprowadzenie

Białko z rodziny aneksyn nadal wzrastać, ponieważ ich związek z błon wewnątrzkomórkowych opisano po raz pierwszy w 1977 roku na rozpoznaniu, że białka te nie były członkami rodziny pierwszym szerokim pochodzi z porównania sekwencji białek i ich krzyżową reaktywność z przeciwciałami. Jeden z tych pracowników (Geisow) ukuł nazwę Aneksyną wkrótce.

Od 2002 roku u 65 różnych gatunków zidentyfikowano 160 białek aneksyny. Kryteria, które musi spełnić białko, aby zostać sklasyfikowane jako aneksyna, to: musi być zdolne do wiązania ujemnie naładowanych fosfolipidów w sposób zależny od wapnia i musi zawierać sekwencję powtórzeń 70 aminokwasów, zwaną powtórzeniem aneksyny. Kilka białek składa się z aneksyny z innymi domenami, takimi jak gelsolin.

Podstawowa struktura aneksyny składa się z dwóch głównych domen. Pierwszy znajduje się w terminalu COOH i nazywa się regionem „rdzenia”. Drugi znajduje się na terminalu NH2 i jest nazywany regionem „głowy”. Region rdzenia składa się z dysku alfa helisy. Wypukła strona tego dysku ma miejsca wiązania wapnia typu 2. Są ważne dla umożliwienia interakcji z fosfolipidami w błonie komórkowej . Region N-końcowy znajduje się po wklęsłej stronie regionu rdzenia i jest ważny dla zapewnienia miejsca wiązania dla białek cytoplazmatycznych. W niektórych aneksynach może ulegać fosforylacji i powodować zmiany powinowactwa do wapnia w regionie rdzenia lub zmieniać interakcję białek cytoplazmatycznych.

Aneksyny są ważne w różnych procesach komórkowych i fizjologicznych, takich jak tworzenie rusztowania błonowego, co ma znaczenie dla zmian kształtu komórki. Wykazano również, że aneksyny są zaangażowane w transport i organizację pęcherzyków , egzocytozę , endocytozę, a także tworzenie kanałów jonów wapniowych . Aneksyny znaleziono również poza komórką w przestrzeni pozakomórkowej i powiązano je z fibrynolizą , koagulacją , zapaleniem i apoptozą .

Pierwsze badanie identyfikujące aneksyny zostało opublikowane przez Creutz et al. (1978). Autorzy ci wykorzystali bydlęce nadnercza i zidentyfikowali białko zależne od wapnia, które było odpowiedzialne za agregację granulek między sobą i błoną plazmatyczną. Białkowi temu nadano nazwę synexin , która pochodzi od greckiego słowa „synexis” oznaczającego „spotkanie”.

Struktura

Kilka podrodzin aneksyn zostało zidentyfikowanych na podstawie różnic strukturalnych i funkcjonalnych. Jednak wszystkie aneksyny mają wspólny motyw organizacyjny, który obejmuje dwa odrębne regiony, rdzeń aneksyny i koniec aminowy. Rdzeń aneksyny jest wysoce konserwowany w całej rodzinie aneksyn, a koniec N jest bardzo zróżnicowany. Zmienność N-końca jest fizyczną konstrukcją zmienności między podrodzinami aneksyn.

Rdzeń aneksyny zawierający 310 aminokwasów ma cztery powtórzenia aneksyny, z których każde składa się z 5 alfa-helis. Wyjątkiem jest aneksyna A-VI, która ma dwie rdzeniowe domeny aneksyny połączone elastycznym łącznikiem. A-VI został wyprodukowany przez duplikację i fuzję genów AV i AX i dlatego nie będzie szczegółowo omawiany. Cztery powtórzenia aneksyny wytwarzają zakrzywione białko i pozwalają na różnice funkcjonalne w oparciu o strukturę krzywej. Wklęsła strona rdzenia aneksyny oddziałuje z N-końcem i drugimi przekaźnikami cytozolowymi , podczas gdy wypukła strona aneksyny zawiera miejsca wiązania wapnia. Każdy rdzeń aneksyny zawiera jeden typ II, znany również jako typ aneksyny, miejsce wiązania wapnia; te miejsca wiązania są typową lokalizacją oddziaływań jonowych z błoną. Możliwe są jednak inne metody łączenia membran. Na przykład AV odsłania resztę tryptofanu po związaniu wapnia, która może oddziaływać z łańcuchami węglowodorowymi podwójnej warstwy lipidowej .

Zróżnicowana struktura N-końca nadaje specyficzność wewnątrzkomórkowej sygnalizacji aneksyny. Uważa się, że we wszystkich aneksynach koniec N znajduje się wewnątrz wklęsłej strony rdzenia aneksyny i fałduje się oddzielnie od reszty białka. Strukturę tego regionu można podzielić na dwie szerokie kategorie, krótkie i długie N-końce. Krótki N-koniec, jak widać na A-III, może składać się z 16 lub mniej aminokwasów i przemieszcza się wzdłuż wklęsłego rdzenia białkowego, oddziałując poprzez wiązania wodorowe . Uważa się, że krótkie N-końce stabilizują kompleks aneksyny w celu zwiększenia wiązania wapnia i mogą być miejscami modyfikacji potranslacyjnych. Długie końce N mogą zawierać do 40 reszt i odgrywają bardziej złożoną rolę w sygnalizacji aneksyny. Na przykład, w AI N-koniec fałduje się w amfipatyczną alfa-helisę i wstawia się do rdzenia białkowego, wypierając helisę D powtórzenia aneksyny III. Jednakże, gdy wapń wiąże się, N-koniec jest wypychany z rdzenia aneksyny przez zmiany konformacyjne w białku. Dlatego N-koniec może oddziaływać z innymi białkami, zwłaszcza z rodziną białek S-100 , i zawiera miejsca fosforylacji , które umożliwiają dalszą sygnalizację. A-II może również wykorzystywać swój długi N-koniec do tworzenia heterotrimeru między białkiem S100 a dwiema aneksynami obwodowymi. Różnorodność strukturalna aneksyn jest podstawą funkcjonalnego zakresu tych złożonych, wewnątrzkomórkowych przekaźników.

Lokalizacja komórkowa

Membrana

Aneksyny charakteryzują się zależną od wapnia zdolnością do wiązania się z ujemnie naładowanymi fosfolipidami (tj. ścianami błon). Znajdują się one na niektórych, ale nie na wszystkich powierzchniach błoniastych w komórce, co świadczyłoby o niejednorodnym rozmieszczeniu Ca2 + w komórce.

Jądra

W błonach znaleziono gatunki aneksyny (II,V,XI). Wykazano, że aktywność kinazy tyrozynowej zwiększa stężenia aneksyn II,V w jądrze. Aneksyna XI znajduje się głównie w jądrze i nie występuje w jąderkach. Podczas profazy aneksyna XI przeniesie się do otoczki jądrowej.

Kość

Aneksyny występują obficie w pęcherzykach macierzy kostnej i przypuszcza się, że odgrywają rolę we wnikaniu Ca2 + do pęcherzyków podczas tworzenia hydroksyapatytu . Obszar przedmiotowy nie został dokładnie zbadany, jednak spekulowano, że aneksyny mogą brać udział w zamykaniu szyjki pęcherzyka macierzy podczas jego endocytozy.

Rola w transporcie pęcherzyków

Egzocytoza

Zaobserwowano, że aneksyny odgrywają rolę na szlaku egzocytozy , szczególnie w późniejszych stadiach, w pobliżu lub na błonie komórkowej. W organizmach niższych, takich jak Paramecium, znaleziono dowody na udział aneksyn lub białek podobnych do aneksyny w egzocytozie . Poprzez rozpoznawanie przeciwciał, istnieją dowody na udział białek podobnych do aneksyny w pozycjonowaniu i przyłączaniu organelli wydzielniczych w organizmie Paramecium .

Aneksyna VII była pierwszą aneksyną odkrytą podczas poszukiwania białek promujących kontakt i fuzję ziarnistości chromochłonnych . Badania in vitro wykazały jednak, że aneksyna VII nie promuje fuzji błon, a jedynie ścisłe przyleganie do siebie.

Endocytoza

Stwierdzono, że aneksyny biorą udział w transporcie, a także sortowaniu zdarzeń endocytotycznych. Aneksyna pierwsza jest substratem kinazy tyrozynowej EGF ( naskórkowy czynnik wzrostu ), która ulega fosforylacji na swoim N-końcu, gdy receptor jest internalizowany. Na końcu N aneksyn I i II znaleziono unikalne sekwencje kierujące do endosomów , które byłyby przydatne w sortowaniu pęcherzyków endocytotycznych. Aneksyny są obecne w kilku różnych procesach endocytotycznych. Aneksyny VI, uczestniczy w klatryną powlekanego pączkowania zdarzenia, a aneksyny II uczestniczy w oby tych estrów cholesterylu internalizacji i biogenezy wielo-pęcherzykowych endosomów.

Rusztowanie membranowe

Aneksyny mogą funkcjonować jako białka szkieletowe do zakotwiczania innych białek w błonie komórkowej. Aneksyny gromadzą się jako trimery, gdzie tworzenie trimerów jest ułatwione przez dopływ wapnia i wydajne wiązanie błon. Ten zespół trimeru jest często stabilizowany przez inne rdzenie aneksyny związane z błoną znajdujące się w pobliżu. Ostatecznie wystarczająca ilość trimerów aneksyn zbierze się i zwiąże z błoną komórkową. Spowoduje to tworzenie się związanych z błoną sieci aneksyn. Sieci te mogą indukować wgniecenie i pączkowanie pęcherzyków podczas zdarzenia egzocytozy.

Podczas gdy różne typy aneksyn mogą funkcjonować jako rusztowania błonowe, aneksyna AV jest najpowszechniejszym rusztowaniem związanym z aneksyną błonową. Aneksyna AV może tworzyć dwuwymiarowe sieci, gdy jest związana z jednostką fosfatydyloseryny błony. Aneksyna AV skutecznie stabilizuje zmiany kształtu komórek podczas endocytozy i egzocytozy, jak również innych procesów błony komórkowej. Alternatywnie, aneksyny AI i A-II wiążą jednostki fosfatydyloseryny i fosfatydylocholiny w błonie komórkowej i często tworzą jednowarstwowe skupiska, które nie mają określonego kształtu.

Ponadto wykazano, że aneksyny AI i A-II wiążą PIP2 (4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu) w błonie komórkowej i ułatwiają gromadzenie się aktyny w pobliżu błony. Ostatnio funkcje rusztowań aneksyny powiązano z zastosowaniami medycznymi. Te medyczne implikacje zostały odkryte w badaniach in vivo, w których droga zapłodnionego jaja jest śledzona do macicy. Po zapłodnieniu jajo musi wejść do kanału, w którym otwór jest do pięciu razy mniejszy niż średnica jaja. Uważa się, że po przejściu zapłodnionego jaja przez otwór, aneksyny sprzyjają fałdowaniu błony w sposób podobny do akordeonu, aby przywrócić rozciągniętej błonie z powrotem do jej pierwotnej postaci. Chociaż odkryto to w aneksynie NEX-1 nicieni , uważa się, że podobny mechanizm zachodzi u ludzi i innych ssaków.

Organizacja i handel błonami

Wykazano, że kilka aneksyn odgrywa aktywną rolę w organizacji błony. Aneksyna A-II była szeroko badana w tym aspekcie funkcji aneksyny i zauważono, że jest silnie zaangażowana w organizację lipidów w dwuwarstwie w pobliżu miejsc składania cytoszkieletu aktynowego . Aneksyna A-II może wiązać PIP2 w błonie komórkowej in vivo ze stosunkowo wysokim powinowactwem wiązania.

Ponadto aneksyna A-II może wiązać inne lipidy błonowe, takie jak cholesterol , przy czym wiązanie to jest możliwe dzięki napływowi jonów wapnia. Wiązanie aneksyny A-II z lipidami w dwuwarstwie koordynuje organizację tratw lipidowych w dwuwarstwie w miejscach gromadzenia się aktyny . W rzeczywistości aneksyna A-II sama jest białkiem wiążącym aktynę i dlatego może tworzyć region oddziaływania z aktyną dzięki swoim właściwościom aktyny nitkowatej. To z kolei pozwala na dalsze interakcje międzykomórkowe między pojedynczymi warstwami komórek, takich jak komórki nabłonkowe i śródbłonkowe . Wykazano, że oprócz aneksyny A-II również aneksyna A-XI organizuje właściwości błony komórkowej. Uważa się , że aneksyna A- XI jest silnie zaangażowana w ostatni etap mitozy : cytokinezę . To na tym etapie komórki potomne oddzielają się od siebie, ponieważ aneksyna A-XI wprowadza nową błonę, która, jak się uważa, jest niezbędna do odcięcia. Uważa się, że bez aneksyny A-XI komórki potomne nie są w pełni rozdzielone i mogą ulegać apoptozie .

Znaczenie kliniczne

Apoptoza i stan zapalny

Aneksyna AI wydaje się być jedną z najsilniej zaangażowanych aneksyn w odpowiedzi przeciwzapalnej . Uważa się, że po zakażeniu lub uszkodzeniu tkanek aneksyna AI zmniejsza stan zapalny tkanek poprzez interakcję z receptorami aneksyny AI na leukocytach . Z kolei aktywacja tych receptorów polega na wysyłaniu leukocytów do miejsca infekcji i bezpośrednim ukierunkowaniu na źródło zapalenia. W rezultacie hamuje to wynaczynienie leukocytów (w szczególności neutrofili ) i reguluje w dół wielkość odpowiedzi zapalnej. Bez aneksyny AI pośredniczącej w tej odpowiedzi, wynaczynienie neutrofili jest wysoce aktywne i pogarsza odpowiedź zapalną w uszkodzonych lub zakażonych tkankach.

Aneksyna AI jest również powiązana z mechanizmami apoptozy w komórce. Wyrażona na powierzchni neutrofili aneksyna AI promuje mechanizmy proapoptotyczne. Alternatywnie, gdy ulega ekspresji na powierzchni komórki, aneksyna AI sprzyja usuwaniu komórek, które przeszły apoptozę.

Ponadto aneksyna AI ma dalsze implikacje medyczne w leczeniu raka . Aneksyna AI może być stosowana jako białko powierzchniowe komórki do oznaczania niektórych postaci nowotworów, które mogą być celem różnych immunoterapii z przeciwciałami przeciwko aneksynie AI.

Koagulacja

Annexin AV jest głównym graczem, jeśli chodzi o mechanizmy koagulacji . Podobnie jak inne typy aneksyny, aneksyna AV może również ulegać ekspresji na powierzchni komórki i może tworzyć dwuwymiarowe kryształy chroniące lipidy błony komórkowej przed zaangażowaniem w mechanizmy krzepnięcia. Z medycznego punktu widzenia fosfolipidy mogą być często rekrutowane w odpowiedziach autoimmunologicznych, najczęściej obserwowanych w przypadkach utraty płodu podczas ciąży. W takich przypadkach przeciwciała przeciwko aneksynie AV niszczą jej dwuwymiarową strukturę krystaliczną i odkrywają fosfolipidy w błonie, udostępniając je do udziału w różnych mechanizmach krzepnięcia.

Fibrynoliza

Podczas gdy kilka aneksyn może być zaangażowanych w mechanizmy fibrynolizy , aneksyna A-II jest najbardziej widoczna w pośredniczeniu w tych odpowiedziach. Uważa się , że ekspresja aneksyny A-II na powierzchni komórki służy jako receptor plazminogenu , którego funkcją jest wytwarzanie plazminy . Plazmina inicjuje fibrynolizę poprzez degradację fibryny . Zniszczenie fibryny jest naturalnym środkiem zapobiegawczym, ponieważ zapobiega tworzeniu się skrzepów krwi przez sieci fibryny.

Aneksyna A-II ma implikacje medyczne, ponieważ może być wykorzystywana w leczeniu różnych chorób sercowo-naczyniowych, które rozwijają się dzięki krzepnięciu krwi przez sieci fibryny.

Typy/podrodziny

Białka ludzkie zawierające tę domenę

ANXA1 ; ANXA10 ; ANXA11 ; ANXA13 ; ANXA2 ; ANXA3 ; ANXA4 ; ANXA5 ; ANXA6 ; ANXA7 ; ANXA8 ; ANXA8L1 ; ANXA8L2 ; ANXA9 ;

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne