Antygen - Antigen

Ilustracja pokazująca, w jaki sposób antygeny indukują odpowiedź układu odpornościowego poprzez interakcję z przeciwciałem, które pasuje do struktury molekularnej antygenu

W immunologii An antygen ( Ag ) jest cząsteczką lub cząsteczkowym struktury , które wiążą się ze specyficznym przeciwciałem lub receptorem limfocytów T . Obecność antygenów w organizmie może wywołać odpowiedź immunologiczną . Termin antygen pierwotnie odnosił się do substancji, która jest generatorem przeciwciał . Antygenami mogą być białka , peptydy (łańcuchy aminokwasów), polisacharydy (łańcuchy monosacharydów/cukry proste), lipidy , kwasy nukleinowe lub inne biocząsteczki.

Antygeny są rozpoznawane przez receptory antygenowe, w tym przeciwciała i receptory komórek T. Różne receptory antygenowe są tworzone przez komórki układu odpornościowego, dzięki czemu każda komórka ma specyficzność dla pojedynczego antygenu. Po ekspozycji na antygen, tylko limfocyty, które rozpoznają ten antygen, są aktywowane i namnażane w procesie znanym jako selekcja klonalna . W większości przypadków przeciwciało może reagować i wiązać się tylko z jednym specyficznym antygenem; jednak w niektórych przypadkach przeciwciała mogą reagować krzyżowo i wiązać więcej niż jeden antygen.

Antygen może pochodzić z organizmu („ białko własne ”) lub ze środowiska zewnętrznego („nie-ja”). Identyfikuje system odpornościowy i ataki „nie własne” antygeny zewnętrznych i zwykle nie reaguje na siebie białka w wyniku selekcji negatywnej z komórek T w grasicy i komórek B w szpiku kostnym .

Szczepionki są przykładami antygenów w postaci immunogennej, które są celowo podawane biorcy w celu wywołania funkcji pamięci adaptacyjnego układu odpornościowego wobec antygenów patogenu atakującego tego biorcę. Częstym przykładem jest szczepionka na grypę sezonową .

Etymologia

Paul Ehrlich ukuł termin przeciwciało (w języku niemieckim Antikörper ) w swojej teorii łańcuchów bocznych pod koniec XIX wieku. W 1899 roku Ladislas Deutsch (László Detre) (1874–1939) nazwał hipotetyczne substancje znajdujące się w połowie drogi między składnikami bakterii a przeciwciałami „substancje immunogeny ou antygeny” (substancje antygenowe lub immunogenne). Początkowo uważał te substancje za prekursory przeciwciał, tak jak zymogen jest prekursorem enzymu. Ale w 1903 zrozumiał, że antygen indukuje wytwarzanie ciał odpornościowych (przeciwciał) i napisał, że słowo antygen jest skurczem antysomatogenu ( Immunkörperbildner ). Oxford English Dictionary wskazuje, że logiczne budowa powinna być „anty (korpus) -gen”.

Terminologia

  • Epitop – wyraźne cechy powierzchniowe antygenu, jego antygenowa determinanta .
    Cząsteczki antygenowe, zwykle „duże” polimery biologiczne, zwykle wykazują cechy powierzchni, które mogą działać jako punkty interakcji dla specyficznych przeciwciał. Każda taka cecha stanowi epitop. Większość antygenów może być wiązana przez wiele przeciwciał, z których każde jest specyficzne dla jednego z epitopów antygenu. Używając metafory „zamek i klucz”, antygen może być postrzegany jako ciąg kluczy (epitopów), z których każdy pasuje do innego zamka (przeciwciała). Różne idiotypy przeciwciał , z których każdy ma wyraźnie utworzone regiony determinujące komplementarność .
  • Alergen – Substancja zdolna do wywołania reakcji alergicznej. Reakcja (szkodliwa) może wystąpić po narażeniu poprzez spożycie, wdychanie, wstrzyknięcie lub kontakt ze skórą.
  • Superantygen – klasa antygenów, które powodują niespecyficzną aktywację komórek T, co skutkuje aktywacją poliklonalnych komórek T i masowym uwalnianiem cytokin .
  • Tolerogen – substancja, która wywołuje specyficzny brak odpowiedzi immunologicznej ze względu na swoją formę molekularną . Jeśli zmieni się jego forma molekularna, tolerogen może stać się immunogenem .
  • Białko wiążące immunoglobuliny — białka, takie jak białko A , białko G i białko L, które są zdolne do wiązania się z przeciwciałami w pozycjach poza miejscem wiązania antygenu. Podczas gdy antygeny są „celem” przeciwciał, białka wiążące immunoglobuliny „atakują” przeciwciała.
  • Antygen T-zależny – Antygeny, które wymagają pomocy limfocytów T w celu wywołania tworzenia się specyficznych przeciwciał.
  • Antygen T-niezależny – Antygeny bezpośrednio stymulujące limfocyty B.
  • Antygeny immunodominujące – Antygeny, które dominują (nad wszystkimi innymi patogenami ) pod względem zdolności do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Odpowiedzi komórek T są zazwyczaj skierowane przeciwko stosunkowo niewielu immunodominującym epitopom, chociaż w niektórych przypadkach (np. infekcja patogenem malarii Plasmodium spp. ) są one rozproszone w stosunkowo dużej liczbie antygenów pasożytniczych.

Komórki prezentujące antygen prezentują antygeny w postaci peptydów na cząsteczkach zgodności tkankowej . Komórki T selektywnie rozpoznają antygeny; w zależności od antygenu i typu cząsteczki zgodności tkankowej aktywowane będą różne typy limfocytów T. W celu rozpoznania receptora komórek T (TCR), peptyd musi zostać przetworzony na małe fragmenty wewnątrz komórki i zaprezentowany przez główny kompleks zgodności tkankowej (MHC). Antygen nie może wywołać odpowiedzi immunologicznej bez pomocy adiuwanta immunologicznego . Podobnie adiuwantowy składnik szczepionek odgrywa zasadniczą rolę w aktywacji wrodzonego układu odpornościowego.

Immunogen to substancja antygenowa (lub addukt ), która może wywołać humoralną (wrodzoną) lub komórkową odpowiedź immunologiczną. Najpierw inicjuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną, która następnie powoduje aktywację adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Antygen wiąże wysoce zmienne produkty immunoreceptorowe (receptor komórek B lub receptor komórek T) po ich wytworzeniu. Immunogeny to te antygeny, określane jako immunogenne , zdolne do indukowania odpowiedzi immunologicznej.

Na poziomie molekularnym antygen można scharakteryzować przez jego zdolność do wiązania się z paratopami przeciwciała . Różne przeciwciała mają potencjał do rozróżniania specyficznych epitopów obecnych na powierzchni antygenu. Hapten jest małą cząsteczką, która może tylko wywołują odpowiedź immunologiczną, kiedy są przyłączone do większej cząsteczki nośnika, na przykład białka . Antygenami mogą być białka , polisacharydy, lipidy , kwasy nukleinowe lub inne biocząsteczki. Obejmuje to części (płaszcze, kapsułki, ściany komórkowe, wici, fimbrie i toksyny) bakterii , wirusów i innych mikroorganizmów . Antygeny niebędące własnymi drobnoustrojami mogą obejmować pyłek, białko jaja i białka z przeszczepionych tkanek i narządów lub na powierzchni przetoczonych komórek krwi.

Źródła

Antygeny można klasyfikować według ich źródła.

Antygeny egzogenne

Antygeny egzogenne to antygeny, które dostały się do organizmu z zewnątrz, na przykład przez inhalację , spożycie lub wstrzyknięcie . Odpowiedź układu odpornościowego na antygeny egzogenne jest często subkliniczna. Poprzez endocytozę lub fagocytozę , egzogenne antygeny są pobierane do komórek prezentujących antygen (APC) i przetwarzane na fragmenty. APC następnie prezentują fragmenty limfocytom T pomocniczym ( CD4 + ) przy użyciu cząsteczek zgodności tkankowej klasy II na swojej powierzchni. Niektóre komórki T są specyficzne dla kompleksu peptyd:MHC. Aktywują się i zaczynają wydzielać cytokiny, substancje aktywujące cytotoksyczne limfocyty T (CTL), limfocyty B wydzielające przeciwciała , makrofagi i inne cząsteczki.

Niektóre antygeny zaczynają się jako egzogenne, a później stają się endogenne (na przykład wirusy wewnątrzkomórkowe). Antygeny wewnątrzkomórkowe mogą powrócić do krążenia po zniszczeniu zakażonej komórki.

Antygeny endogenne

Antygeny endogenne są generowane w normalnych komórkach w wyniku normalnego metabolizmu komórkowego lub z powodu wirusowej lub wewnątrzkomórkowej infekcji bakteryjnej . Fragmenty te są następnie prezentowane na powierzchni komórki w kompleksie z MHC klasy I cząsteczek. Jeśli aktywowane cytotoksyczne komórki T CD8 + rozpoznają je, komórki T wydzielają różne toksyny, które powodują lizę lub apoptozę zakażonej komórki. W celu powstrzymania komórek cytotoksycznych przed zabijaniem komórek tylko w celu prezentacji własnych białek , komórki cytotoksyczne (samoreaktywne limfocyty T) są usuwane w wyniku tolerancji (selekcji negatywnej). Antygeny endogenne obejmują antygeny ksenogenne (heterologiczne), autologiczne i idiotypowe lub allogeniczne (homologiczne). Czasami antygeny są częścią samego gospodarza w chorobie autoimmunologicznej .

Autoantygeny

Autoantygen jest zazwyczaj samo-białko złożone lub białko (a czasem DNA lub RNA), który jest rozpoznawany przez układ odpornościowy u pacjentów cierpiących z określonej choroby autoimmunologicznej . W normalnych warunkach te własne białka nie powinny być celem układu odpornościowego, ale w chorobach autoimmunologicznych związane z nimi limfocyty T nie są usuwane i zamiast tego atakowane.

Neoantygeny

Neoantygeny to te, które są całkowicie nieobecne w normalnym ludzkim genomie. W porównaniu z niezmutowanymi białkami własnymi, neoantygeny mają znaczenie dla kontroli nowotworu, ponieważ na jakość puli limfocytów T, która jest dostępna dla tych antygenów, nie ma wpływu tolerancja ośrodkowych limfocytów T. Technologia systematycznej analizy reaktywności komórek T przeciwko neoantygenom stała się dostępna dopiero niedawno. Neoantygeny mogą być bezpośrednio wykrywane i oznaczane ilościowo za pomocą metody zwanej MANA-SRM opracowanej przez firmę zajmującą się diagnostyką molekularną, Complete Omics Inc., dzięki współpracy z zespołem w Johns Hopkins University School of Medicine.

Antygeny wirusowe

W przypadku nowotworów związanych z wirusem, takich jak rak szyjki macicy i podzbiór nowotworów głowy i szyi , epitopy pochodzące z wirusowych otwartych ramek odczytu przyczyniają się do puli neoantygenów.

Antygeny nowotworowe

Antygeny nowotworowe to te antygeny, które są prezentowane przez cząsteczki MHC klasy I lub MHC klasy II na powierzchni komórek nowotworowych . Antygeny znajdujące się tylko na takich komórkach nazywane są antygenami specyficznymi dla guza (TSA) i generalnie wynikają z mutacji specyficznej dla guza. Bardziej powszechne są antygeny prezentowane przez komórki nowotworowe i normalne komórki, zwane antygenami związanymi z nowotworem (TAA). Cytotoksyczne limfocyty T, które rozpoznają te antygeny, mogą być zdolne do niszczenia komórek nowotworowych.

Antygeny nowotworowe mogą być wyświetlane na powierzchni guza w postaci, na przykład, zmutowany receptor, w którym to przypadku są one rozpoznawane przez komórki B .

W przypadku guzów ludzkich bez etiologii wirusowej nowe peptydy (neoepitopy) są tworzone przez zmiany DNA specyficzne dla nowotworu.

Proces

Duża część mutacji ludzkiego guza jest skutecznie specyficzna dla pacjenta. Dlatego neoantygeny mogą być również oparte na indywidualnych genomach nowotworowych. Technologie głębokiego sekwencjonowania mogą identyfikować mutacje w kodującej białka części genomu ( egzomie ) i przewidywać potencjalne neoantygeny. W modelach mysich przewidywano dla wszystkich nowych sekwencji białkowych potencjalne peptydy wiążące MHC. Otrzymany zestaw potencjalnych neoantygenów wykorzystano do oceny reaktywności komórek T. Analizy oparte na egzomach zostały wykorzystane w warunkach klinicznych, aby ocenić reaktywność u pacjentów leczonych albo terapią komórkową limfocytami naciekającymi nowotwór (TIL) albo blokadą punktów kontrolnych. Identyfikacja neoantygenu powiodła się w przypadku wielu doświadczalnych układów modelowych i nowotworów u ludzi.

Odsetek fałszywie ujemnych sekwencjonowania egzomu nowotworowego jest niski — tj. większość neoantygenów występuje w sekwencji egzonowej z wystarczającym pokryciem. Jednak zdecydowana większość mutacji w obrębie genów ulegających ekspresji nie wytwarza neoantygenów rozpoznawanych przez autologiczne limfocyty T.

Od 2015 r. rozdzielczość spektrometrii mas jest niewystarczająca, aby wykluczyć wiele fałszywie dodatnich wyników z puli peptydów, które mogą być prezentowane przez cząsteczki MHC. Zamiast tego wykorzystuje się algorytmy do identyfikacji najbardziej prawdopodobnych kandydatów. Algorytmy te uwzględniają takie czynniki, jak prawdopodobieństwo przetwarzania proteasomalnego , transport do retikulum endoplazmatycznego , powinowactwo do odpowiednich alleli MHC klasy I oraz poziomy ekspresji genów lub translacji białek.

Większość ludzkich neoantygenów zidentyfikowanych w bezstronnych badaniach przesiewowych wykazuje wysokie przewidywane powinowactwo wiązania MHC. Mniejsze antygeny zgodności tkankowej, koncepcyjnie podobna klasa antygenów, są również prawidłowo identyfikowane przez algorytmy wiązania MHC. Inny potencjalny filtr sprawdza, czy oczekuje się, że mutacja poprawi wiązanie MHC. Charakter centralnych reszt peptydów związanych z MHC eksponowanych na TCR jest związany z immunogennością peptydów.

Horoskop

Antygen natywny to antygen, który nie został jeszcze przetworzony przez APC na mniejsze części. Limfocyty T nie mogą wiązać natywnych antygenów, ale wymagają ich przetwarzania przez APC, podczas gdy limfocyty B mogą być aktywowane przez natywne.

Swoistość antygenowa

Swoistość antygenowa to zdolność komórek gospodarza do specyficznego rozpoznawania antygenu jako unikalnej jednostki molekularnej i odróżniania go od innych z wyjątkową precyzją. Swoistość antygenu wynika głównie z konformacji łańcucha bocznego antygenu. Jest mierzalna i nie musi być liniowa ani mieć kroku lub równania o ograniczonej szybkości. Zarówno limfocyty T, jak i limfocyty B są komórkowymi składnikami odporności nabytej .

Zobacz też

Bibliografia