Aromataza - Aromatase
Aromatazy , zwany również syntetazy estrogen lub estrogen syntazy , to enzym odpowiedzialny za kluczowy etap w biosyntezie z estrogenami . Jest to CYP19A1 , członek nadrodziny cytochromu P450 ( EC 1.14.14.1 ) , które są monooksygenazami katalizującymi wiele reakcji związanych z steroidogenezą . W szczególności aromatazy jest odpowiedzialny za aromatyzacji do androgenów w estrogeny . Enzym aromatazę można znaleźć w wielu tkankach, w tym w gonadach ( komórkach ziarnistych ), mózgu , tkance tłuszczowej , łożysku , naczyniach krwionośnych , skórze i kościach , a także w tkankach endometriozy , mięśniaków macicy , raka piersi i raka endometrium . Jest ważnym czynnikiem rozwoju płciowego .
Funkcjonować
Aromataza jest zlokalizowana w retikulum endoplazmatycznym, gdzie jest regulowana przez promotory specyficzne tkankowo , które z kolei są kontrolowane przez hormony , cytokiny i inne czynniki. Katalizuje ostatnie etapy biosyntezy estrogenu z androgenów (w szczególności przekształca androstendion w estron i testosteron w estradiol ). Etapy te obejmują trzy kolejne hydroksylacje 19-metylowej grupy androgenów, po której następuje równoczesna eliminacja grupy metylowej jako mrówczanu i aromatyzacja pierścienia A.
- Androstendion + 3O 2 + 3NADPH + 3H + Estron + Mrówczan + 4H 2 O + 3NADP +
- Testosteron + 3O 2 + 3NADPH + 3H + 17β-estradiol + Mrówczan + 4H 2 O + 3NADP +
Wyrażenie
Aromataza jest wyrażana w gonadach , łożysku , mózgu , tkance tłuszczowej , kościach i innych tkankach . Jest prawie niewykrywalny w wątrobie dorosłego człowieka .
Genomika
Gen wyraża dwa warianty transkrypcyjne. U ludzi gen CYP19, zlokalizowany na chromosomie 15q 21.1, koduje aromatazę. Gen ma dziewięć kodujących egzonów i szereg alternatywnych niekodujących pierwszych egzonów, które regulują ekspresję specyficzną dla tkanki.
CYP19 występuje we wczesnej rozchodzącej chordate The bezczaszkowce amphioxus (Florida lancelet , Branchiostoma floridae ), ale nie w poprzednich rozbieżnych osłonicy przejrzystka . Tak więc gen aromatazy wyewoluował wcześnie w ewolucji strunowców i nie wydaje się być obecny u bezkręgowców bez strunowców (np. owadów , mięczaków , szkarłupni , gąbek , koralowców ). Jednak estrogeny mogą być syntetyzowane w niektórych z tych organizmów innymi nieznanymi szlakami.
Czynność
Aktywność aromatazy zmniejsza prolaktyna , hormon antymullerowski . Czynność aromatazy wydaje się być zwiększona w pewnych zależnych od estrogenów obok tkanki miejscowej tkanki piersi, raka śluzówki macicy , endometriozy i mięśniaków macicy .
Rola w determinacji płci
Aromataza jest na ogół silnie obecna podczas różnicowania jajników. Jest również podatny na wpływy środowiska, w szczególności temperaturę. U gatunków o zależnej od temperatury determinacji płci aromataza jest wyrażana w większych ilościach w temperaturach dających potomstwo żeńskie. Pomimo faktu, że dane sugerują, że temperatura kontroluje ilość aromatazy, inne badania wykazały, że aromataza może przezwyciężyć wpływ temperatury: jeśli zostanie wystawiony na więcej aromatazy w temperaturze, w której wytwarza się męską, organizm rozwinie się w żeńską i odwrotnie, jeśli zostanie wystawiony na mniej aromatazy w temperaturze Temperatury wytwarzające żeńskie, organizm rozwinie się jako męski (patrz odwrócenie płci ). W organizmach, które rozwijają się poprzez genetyczną determinację płci, temperatura nie wpływa na ekspresję i funkcję aromatazy, co sugeruje, że aromataza jest cząsteczką docelową dla temperatury podczas TSD (o kwestionowaniu tego argumentu patrz determinacja płci zależnej od temperatury ). Różni się w zależności od gatunku, czy jest to białko aromatazy, które ma różną aktywność w różnych temperaturach, czy też ilość transkrypcji zachodzącej przez gen aromatazy jest wrażliwa na temperaturę, ale w obu przypadkach obserwuje się zróżnicowany rozwój w różnych temperaturach.
Rola w neuroprotekcji
Aromataza w mózgu jest zwykle wyrażana tylko w neuronach . Jednak po penetracyjnym uszkodzeniu mózgu zarówno myszy, jak i zeberek , wykazano, że ulega on ekspresji w astrocytach . Wykazano również, że zmniejsza apoptozę po uszkodzeniu mózgu u zeberek. Uważa się, że jest to spowodowane neuroprotekcyjnym działaniem estrogenów, w tym estradiolu. Badania wykazały, że dwie prozapalne cytokiny , interleukina-1β (IL-1β) i interleukina-6 (IL-6), są odpowiedzialne za indukcję ekspresji aromatazy w astrocytach po penetrującym uszkodzeniu mózgu u zeberki.
Zaburzenia
Zespół nadmiaru aromatazy
Wielu badaczy donosiło o dość rzadkim zespole nadmiernej aktywności aromatazy. U chłopców powoduje ginekomastię , au dziewcząt przedwczesne dojrzewanie i gigantomastię . U obu płci wczesne zamknięcie nasad kości prowadzi do niskiego wzrostu. Ten stan jest spowodowany mutacjami w genie CYP19A1, który koduje aromatazę. Jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Sugeruje się, że faraon Echnaton i inni członkowie jego rodziny mogli cierpieć na to zaburzenie, ale nowsze testy genetyczne sugerują coś innego. Jest to jedna z przyczyn rodzinnego przedwczesnego dojrzewania płciowego – stanu opisanego po raz pierwszy w 1937 roku.
Zespół niedoboru aromatazy
Zespół ten jest spowodowany mutacją genu CYP19 i jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny . Nagromadzenie androgenów w czasie ciąży może prowadzić do wirylizacji samicy po urodzeniu (mężczyźni nie są dotknięci). Kobiety będą miały pierwotny brak miesiączki . Osoby obojga płci będą wysokie, ponieważ brak estrogenu nie powoduje zamknięcia linii nasadowych.
Hamowanie aromatazy
Zahamowanie aromatazy może powodować hipoestrogenizm (niski poziom estrogenów). Stwierdzono, że następujące produkty naturalne mają hamujący wpływ na aromatazę.
Wykazano, że ekstrakty niektórych grzybów (odmiana białych guzików: Agaricus bisporus ) hamują aromatazę in vitro .
Farmaceutyczne inhibitory aromatazy
Inhibitory aromatazy , które powstrzymują wytwarzanie estrogenu u kobiet po menopauzie , stały się przydatne w leczeniu pacjentek z rakiem piersi, u których stwierdzono obecność receptorów estrogenowych w zmianach . Inhibitory, które są obecnie stosowane klinicznie, obejmują anastrozol , eksemestan i letrozol . Inhibitory aromatazy zaczynają być również przepisywane mężczyznom stosującym terapię zastępczą testosteronem jako sposób na powstrzymanie wzrostu poziomu estrogenu po wprowadzeniu dawek testosteronu do ich organizmu.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Attar E, Bulun SE (maj 2006). „Inhibitory aromatazy: nowa generacja leków na endometriozę?”. Płodność i bezpłodność . 85 (5): 1307-18. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.09.064 . PMID 16647373 .
- Chen S (sierpień 1998). „Aromataza i rak piersi”. Granice w biologii . 3 (4): d922–33. doi : 10.2741/A333 . PMID 9696881 .
- Strobel HW, Thompson CM, Antonovic L (czerwiec 2001). „Cytochromy P450 w mózgu: funkcja i znaczenie”. Aktualny metabolizm leków . 2 (2): 199–214. doi : 10.2174/1389200013338577 . PMID 11469726 .
- Simpson ER, Clyne C, Rubin G, Boon WC, Robertson K, Britt K, Speed C, Jones M (2002). „Aromataza – krótki przegląd”. Roczny Przegląd Fizjologii . 64 : 93–127. doi : 10.1146/annurev.physiol.64.081601.142703 . PMID 11826265 .
- Bulun SE, Yang S, Fang Z, Gurates B, Tamura M, Zhou J, Sebastian S (grudzień 2001). „Rola aromatazy w endometrium”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 79 (1–5): 19–25. doi : 10.1016/S0960-0760(01)00134-0 . PMID 11850203 . S2CID 7642211 .
- Balthazart J, Baillien M, Ball GF (grudzień 2001). „Procesy fosforylacji pośredniczą w szybkich zmianach aktywności aromatazy w mózgu”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 79 (1–5): 261–77. doi : 10.1016/S0960-0760(01)00143-1 . PMID 11850233 . S2CID 34269540 .
- Richards JA, Petrel TA, Brueggemeier RW (luty 2002). „Scieżki sygnalizacyjne regulujące aromatazę i cyklooksygenazy w normalnych i złośliwych komórkach piersi”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 80 (2): 203–12. doi : 10.1016/S0960-0760(01)00187-X . PMID 11897504 . S2CID 12728545 .
- Balthazart J, Baillien M, Ball GF (maj 2002). „Interakcje między aromatazą (syntazą estrogenów) i dopaminą w kontroli męskich zachowań seksualnych u przepiórek”. Biochemia porównawcza i fizjologia. Część B, Biochemia i biologia molekularna . 132 (1): 37–55. doi : 10.1016/S1096-4959(01)00531-0 . PMID 11997208 .
- Meinhardt U, Mullis PE (2002). „Cytochrom P-450 aromatazy i jego wpływ kliniczny”. Badania hormonalne . 57 (5–6): 145–52. doi : 10.1159/000058374 . PMID 12053085 . S2CID 24115725 .
- Carreau S, Bourguiba S, Lambard S, Galeraud-Denis I, Genissel C, Levallet J (lipiec 2002). „Układ rozrodczy: aromataza i estrogeny”. Endokrynologia molekularna i komórkowa . 193 (1–2): 137–43. doi : 10.1016/S0303-7207(02)00107-7 . PMID 12161013 . S2CID 34446206 .
- Meinhardt U, Mullis PE (sierpień 2002). „Istotna rola aromatazy/p450arom”. Seminaria Medycyny Rozrodu . 20 (3): 277–84. doi : 10.1055/s-2002-35374 . PMID 12428207 .
- Carreau S, Bourguiba S, Lambard S, Galeraud-Denis I (2003). „[Aromataza jądrowa]”. Journal de la Société de Biologie . 196 (3): 241–4. doi : 10.1051/jbio/2002196030241 . PMID 12462076 .
- Carani C, Fabbi M, Zirilli L, Sgarbi I (2003). „[Odporność na estrogeny i niedobór aromatazy u ludzi]”. Journal de la Société de Biologie . 196 (3): 245-8. doi : 10.1051/jbio/2002196030245 . PMID 12462077 .
- Kragie L (sierpień 2002). „Aromataza w ciąży naczelnych: przegląd”. Badania endokrynologiczne . 28 (3): 121-8. doi : 10.1081/ERC-120015041 . PMID 12489562 . S2CID 8509882 .
- Simpson ER (lipiec 2000). „Biologia aromatazy w gruczole sutkowym”. Czasopismo Biologii i Neoplazji gruczołu sutkowego . 5 (3): 251–8. doi : 10.1023/A: 1009590626450 . PMID 14973387 . S2CID 13296474 .
- Bulun SE, Takayama K, Suzuki T, Sasano H, Yilmaz B, Sebastian S (luty 2004). „Organizacja genu ludzkiej aromatazy p450 (CYP19)”. Seminaria Medycyny Rozrodu . 22 (1): 5-9. doi : 10.1055/s-2004-823022 . PMID 15083376 .
- Simpson ER (luty 2004). „Aromataza: biologiczne znaczenie ekspresji specyficznej dla tkanki”. Seminaria Medycyny Rozrodu . 22 (1): 11–23. doi : 10.1055/s-2004-823023 . PMID 15083377 .
- Bulun SE, Fang Z, Imir G, Gurates B, Tamura M, Yilmaz B, Langoi D, Amin S, Yang S, Deb S (luty 2004). „Aromataza i endometrioza”. Seminaria Medycyny Rozrodu . 22 (1): 45–50. doi : 10.1055/s-2004-823026 . PMID 15083380 .
- Shozu M, Murakami K, Inoue M (luty 2004). „Aromataza i mięśniak gładkokomórkowy macicy”. Seminaria Medycyny Rozrodu . 22 (1): 51–60. doi : 10.1055/s-2004-823027 . PMID 15083381 .
- Chen S, Ye J, Kijima I, Kinoshita Y, Zhou D (maj 2005). „Dodatnia i ujemna regulacja transkrypcji ekspresji aromatazy w ludzkiej tkance raka piersi”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 95 (1–5): 17–23. doi : 10.1016/j.jsbmb.2005.04.002 . PMID 15955695 . S2CID 22138523 .
- Lambard S, Silandre D, Delalande C, Denis-Galeraud I, Bourguiba S, Carreau S (maj 2005). „Aromataza w jądrach: ekspresja i rola w męskiej reprodukcji”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 95 (1–5): 63–9. doi : 10.1016/j.jsbmb.2005.04.020 . PMID 16019206 . S2CID 40087589 .
- Bulun SE, Imir G, Utsunomiya H, Thung S, Gurates B, Tamura M, Lin Z (maj 2005). „Aromataza w endometriozie i mięśniakach gładkokomórkowych macicy”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 95 (1–5): 57–62. doi : 10.1016/j.jsbmb.2005.04.012 . PMID 16024248 . S2CID 37228186 .
- Lambard S, Carreau S (październik 2005). „Aromatazy i estrogeny w ludzkich męskich komórkach rozrodczych” . Międzynarodowy Dziennik Andrologii . 28 (5): 254-9. doi : 10.1111/j.1365-2605.2005.00546.x . PMID 16128984 .
- Ellem SJ, Risbridger GP (marzec 2006). „Aromatazy i raka prostaty”. Minerva Endocrinologica . 31 (1): 1–12. PMID 16498360 .
- Brueggemeier RW, Diaz-Cruz ES (marzec 2006). „Związek między aromatazą i cyklooksygenazami w raku piersi: potencjał nowych podejść terapeutycznych”. Minerva Endocrinologica . 31 (1): 13–26. PMID 16498361 .
- Jongen VH, Hollema H, Van Der Zee AG, Heineman MJ (marzec 2006). „Aromataza w kontekście raka piersi i endometrium. Przegląd”. Minerva Endocrinologica . 31 (1): 47–60. PMID 16498363 .
- Hiltunen M, Iivonen S, Soininen H (marzec 2006). „Enzym aromatazy i choroba Alzheimera”. Minerva Endocrinologica . 31 (1): 61-73. PMID 16498364 .
Linki zewnętrzne
- „Amerykańskie badanie owiec homoseksualnych może rzucić światło na seksualność” , za pośrednictwem WikiNews , 15 sierpnia 2005 r.
- Lokalizacja genomu ludzkiego CYP19A1 i strona szczegółów genu CYP19A1 w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P11511 ( Aromatase ) w PDBe-KB .