Inhibitor aromatazy - Aromatase inhibitor

Inhibitor aromatazy
Klasa leków
Anastrozol.svg
Anastrozol , niesteroidowy inhibitor aromatazy i szeroko stosowany lek w leczeniu raka piersi .
Identyfikatory klas
Synonimy Inhibitory syntezy estrogenów; Inhibitory syntazy estrogenu; Blokery estrogenu
Posługiwać się Rak piersi , niepłodność , przedwczesne dojrzewanie , aborcja medyczna , ginekomastia , endometrioza , niski wzrost , inne
Kod ATC L02BG
Cel biologiczny aromatazy
Klasa chemiczna Sterydowy ; Niesteroidowy
W Wikidanych

Inhibitory aromatazy ( AIS ) stanowią klasę leków stosowanych w leczeniu raka piersi w wieku pomenopauzalnym kobiet i ginekomastii u mężczyzn. Mogą być również stosowane poza wskazaniami, aby zmniejszyć konwersję estrogenu podczas egzogennego uzupełniania testosteronu . Mogą być również stosowane do chemoprewencji u kobiet z wysokim ryzykiem raka piersi.

Aromataza jest enzymem, który katalizuje kluczowy etap aromatyzacji w syntezie estrogenu . Przekształca enonowy pierścień prekursorów androgenów, takich jak testosteron, w fenol, kończąc syntezę estrogenu. Ponieważ hormonopozytywny rak piersi i jajnika wymaga wzrostu estrogenu, AI są przyjmowane w celu blokowania produkcji estrogenu lub blokowania działania estrogenu na receptory.

Zastosowania medyczne

Nowotwór

W przeciwieństwie do kobiet przed menopauzą , u których większość estrogenów wytwarzana jest w jajnikach , u kobiet po menopauzie estrogen jest wytwarzany głównie w tkankach obwodowych organizmu. Ponieważ niektóre nowotwory piersi reagują na estrogen, udowodniono , że obniżenie produkcji estrogenu w miejscu nowotworu (tj. tkance tłuszczowej piersi) za pomocą inhibitorów aromatazy jest skutecznym sposobem leczenia wrażliwego na hormony raka piersi u kobiet po menopauzie. Inhibitory aromatazy na ogół nie są stosowane w leczeniu raka piersi u kobiet przed menopauzą, ponieważ przed menopauzą spadek estrogenu aktywuje oś podwzgórza i przysadki w celu zwiększenia wydzielania gonadotropin , co z kolei stymuluje jajnik do zwiększenia produkcji androgenów . Podwyższony poziom gonadotropin powoduje również regulację w górę promotora aromatazy, zwiększając produkcję aromatazy w warunkach zwiększonego substratu androgenowego . To przeciwdziałałoby działaniu inhibitora aromatazy u kobiet przed menopauzą, ponieważ całkowity poziom estrogenu wzrósłby.

Bieżące obszary badań klinicznych obejmują optymalizację uzupełniającej terapii hormonalnej u kobiet po menopauzie z rakiem piersi. Chociaż tamoksyfen ( SERM ) tradycyjnie był lekiem z wyboru, badanie ATAC wykazało, że AI daje lepsze wyniki kliniczne u kobiet po menopauzie z zlokalizowanym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych . Badania nad AI w leczeniu adiuwantowym, gdy są podawane w celu zapobiegania nawrotom po operacji raka piersi, pokazują, że są one związane z lepszym przeżyciem wolnym od choroby niż tamoksyfen, ale niewiele konwencjonalnie analizowanych badań klinicznych wykazało, że AI mają przewagę w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z tamoksyfenem i nie ma dobrych dowodów na to, że są lepiej tolerowane.

Ginekomastia

Inhibitory aromatazy, takie jak testolakton , zostały zatwierdzone do leczenia ginekomastii u dzieci i młodzieży.

Indukcja owulacji

Zaproponowano stymulację jajników inhibitorem aromatazy letrozolem do indukcji owulacji w celu leczenia niewyjaśnionej niepłodności żeńskiej. W wieloośrodkowym badaniu finansowanym przez Narodowy Instytut Zdrowia i Rozwoju Dziecka stymulacja jajników letrozolem skutkowała znacznie niższą częstością ciąży mnogiej (tj. bliźniąt lub trojaczków), ale także niższą częstością porodów żywych w porównaniu z gonadotropiną. ale nie z klomifenem .

Endometrioza

Inhibitory aromatazy odgrywają rolę w leczeniu endometriozy poprzez łagodzenie bólu i leczenie płodności. Długotrwałe stosowanie inhibitora aromatazy jest możliwe dzięki połączeniu go z suplementami wapnia i witaminą D.

Skutki uboczne

U kobiet, skutki uboczne jak zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy i stawów, takich jak zapalenie stawów , choroba zwyrodnieniowa stawów i ból stawów . Mężczyźni nie wydają się mieć takiego samego negatywnego wpływu na zdrowie kości. Bisfosfoniany są czasami przepisywane w celu zapobiegania osteoporozie wywołanej przez inhibitory aromatazy, ale mają też inny poważny efekt uboczny, martwicę kości szczęki . Ponieważ statyny mają działanie wzmacniające kości, połączenie statyny z inhibitorem aromatazy może pomóc w zapobieganiu złamaniom i podejrzeniu ryzyka sercowo-naczyniowego, bez możliwości powodowania martwicy kości szczęki. Do częstszych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem inhibitorów aromatazy należą: zmniejszenie tempa dojrzewania i wzrostu kości, bezpłodność , agresywne zachowanie, niewydolność nadnerczy , niewydolność nerek , wypadanie włosów i zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, nerek lub nadnerczy są bardziej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych.

Mechanizm akcji

AI, często stosowane w leczeniu raka u kobiet po menopauzie, działają poprzez blokowanie konwersji androstendionu i testosteronu odpowiednio do estronu i estradiolu, które mają kluczowe znaczenie dla rozwoju rozwijających się nowotworów piersi (AI są również skuteczne w leczeniu raka jajnika, ale mniej powszechnie tak). Na schemacie nadnercza (1) uwalniają androstendion (3), podczas gdy jajniki (2) wydzielają testosteron (4). Oba hormony przemieszczają się do tkanek obwodowych lub komórki piersi (5), gdzie gdyby nie AI (7), zostałyby przekształcone w estron (8) lub estradiol (9), co zapobiega enzymowi CYP19A1 (znanemu również jako aromataza lub syntaza estrogenu). ) (6) z katalizowania reakcji, która przekształca androstendion i testosteron w estron i estradiol. Na diagramie część A przedstawia pomyślną konwersję androstendionu i testosteronu w estron i estradiol w wątrobie. Część B reprezentuje blokadę tej konwersji przez inhibitory aromatazy zarówno w tkankach obwodowych, jak iw samym guzie sutka.

Inhibitory aromatazy działają poprzez hamowanie działania enzymu aromatazy , który przekształca androgeny w estrogeny w procesie zwanym aromatyzacją. Ponieważ tkanka piersi jest stymulowana przez estrogeny, zmniejszenie ich produkcji jest sposobem na zahamowanie nawrotów tkanki guza piersi. Głównym źródłem estrogenów jest jajniki w okresie przed menopauzą kobiet, podczas gdy w okresie pomenopauzalnym kobiet najbardziej estrogenu w organizmie jest wytwarzany w obwodowych tkankach (poza OUN ), a także kilka miejsc OUN w różnych regionach w obrębie mózgu . Estrogen jest wytwarzany i działa lokalnie w tych tkankach, ale każdy krążący estrogen, który wywiera ogólnoustrojowe działanie estrogenne u mężczyzn i kobiet, jest wynikiem ucieczki estrogenu z miejscowego metabolizmu i rozprzestrzeniania się do układu krążenia .

Farmakodynamika inhibitorów aromatazy
Pokolenie Lek Dawkowanie % zahamowania a Klasa b IC 50 C
Najpierw Testolakton 250 mg 4x/dzień po ? Typ I ?
100 mg 3x/tydzień im ?
Rogletymid 200 mg 2x/dzień po
400 mg 2x/dzień po
800 mg 2x/dzień po 		50,6%
63,5%
73,8%		 Typ II ?
Aminoglutetymid 250 mg mg 4x/dzień po 90,6% Typ II 4500 nm
druga Formestan 125 mg 1x/dzień po
125 mg 2x/dzień po
250 mg 1x/dzień po 		72,3%
70,0%
57,3%		 Typ I 30 nM
250 mg 1x/2 tygodnie im
500 mg 1x/2 tygodnie im
500 mg 1x/1 tydzień im 		84,8%
91,9%
92,5%
Fadrozol 1 mg 1x/dzień po
2 mg 2x/dzień po 		82,4%
92,6%		 Typ II ?
Trzeci Eksemestan 25 mg 1x/dzień po 97,9% Typ I 15 nM
Anastrozol 1 mg 1x/dzień po
10 mg 1x/dzień po 		96,7–97,3%
98,1%		 Typ II 10 nM
Letrozol 0,5 mg 1x/dzień po
2,5 mg 1x/dzień po 		98,4%
98,9%–>99,1%		 Typ II 2,5 nM
Przypisy: a = U kobiet po menopauzie . b = Typ I: Sterydowy , nieodwracalny ( miejsce wiązania substratu ). Typ II: Niesteroidowy , odwracalny (wiążący się i zakłócający ugrupowanie hemu cytochromu P450 ). c = W homogenatach raka piersi . Źródła: Zobacz szablon.

Rodzaje

Istnieją dwa rodzaje inhibitorów aromatazy zatwierdzone do leczenia raka piersi:

  • Nieodwracalne inhibitory steroidów, takie jak eksemestan (Aromasin), tworzą trwałe i dezaktywujące wiązanie z enzymem aromatazy.
  • Inhibitory niesteroidowe, takie jak triazole, anastrozol (Arimidex) i letrozol (Femara), hamują syntezę estrogenu poprzez odwracalną konkurencję.
Zobacz także: Sterydowe inhibitory aromatazy

Członkowie

Arimidex ( anastrozol ) 1 mg tabletki

Inhibitory aromatazy (AI) obejmują:

Nieselektywne

Selektywny

Nieznany

Oprócz farmaceutycznych AI niektóre naturalne pierwiastki mają działanie hamujące aromatazę , takie jak liście damiany .

Historia

Opracowanie inhibitorów aromatazy było po raz pierwszy pionierskie dzięki pracy brytyjskiej farmakolog Angeli Brodie z University of Maryland School of Medicine , która po raz pierwszy wykazała skuteczność formestanu w badaniach klinicznych w 1982 roku. Lek został wprowadzony na rynek w 1994 roku.

Podjęto dochodzenia i badania w celu zbadania zastosowania inhibitorów aromatazy do stymulacji owulacji, a także do hamowania produkcji estrogenu. Wykazano, że inhibitory aromatazy odwracają związane z wiekiem spadki testosteronu, w tym pierwotny hipogonadyzm . Wykazano, że ekstrakty niektórych grzybów hamują aromatazę w testach enzymatycznych , przy czym białe grzyby wykazały największą zdolność do hamowania enzymu. AI były również stosowane eksperymentalnie w leczeniu nastolatków z opóźnionym dojrzewaniem.

Badania

Badania sugerują, że pospolity grzyb stołowy ma właściwości anty- aromatazę , a zatem możliwą aktywność antyestrogenową. W 2009 roku badanie kliniczno-kontrolne nawyków żywieniowych 2018 kobiet w południowo-wschodnich Chinach ujawniło, że kobiety, które spożywały więcej niż 10 gramów świeżych grzybów lub więcej niż 4 gramy suszonych grzybów miały około 50% mniejszą częstość występowania raka piersi . Chinki, które spożywały grzyby i zieloną herbatę, miały o 90% niższą zachorowalność na raka piersi. Jednak badanie było stosunkowo małe (uczestniczyło w nim 2018 pacjentów) i ograniczało się do Chinek z południowo-wschodnich Chin.

Stwierdzono, że ekstrakt z ziela damiana (Turnera diffusa) hamuje aktywność aromatazy, w tym wyizolowanych związków pinocembryny i akacetyny .

Produkty naturalne jako inhibitory aromatazy

Nazwa gatunku Nazwa zwyczajowa Rodzina Rodzaj
Aesculus glabra Ohio buckeye Hippocastanaceae Zakład
Agaricus bisporus Grzybek dla niemowląt Agaricaceae Grzyb
Allium sp. Biała cebula Liliaceae Zakład
Alpinia purpurata Czerwony imbir Zingerberaceae Zakład
Brassica oleracea kalafior Brassicaceae Zakład

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki