Przedsionkowy peptyd natriuretyczny - Atrial natriuretic peptide

przedsionkowy peptyd natriuretyczny
Identyfikatory
Skróty ANP
Identyfikatory zewnętrzne Karty Genetyczne : [1]
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

nie dotyczy

nie dotyczy

RefSeq (białko)

nie dotyczy

nie dotyczy

Lokalizacja (UCSC) nie dotyczy nie dotyczy
Wyszukiwanie w PubMed nie dotyczy nie dotyczy
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka
Mikrograf elektronowy miocytów komory (po lewej) i przedsionka (po prawej) przedstawiający lokalizację ziarnistości spichrzania ANP w modelu mysim. Schwytany przez dr Stephena C. Pang z Queen's University .

Przedsionkowy peptyd natriuretyczny ( ANP ) lub przedsionkowy czynnik natriuretyczny (ANF) to peptydowy hormon natriuretyczny wydzielany z przedsionków serca, który u ludzi jest kodowany przez gen NPPA . Peptydy natriuretyczne (ANP, BNP i CNP ) to rodzina czynników hormonalnych/parakrynnych, które są strukturalnie powiązane. Główną funkcją ANP powoduje zmniejszenie spienionego pozakomórkowego płynu (ECF), zwiększając objętość nerki sodu z moczem. ANP jest syntetyzowany i wydzielany przez komórki mięśnia sercowego w ścianach przedsionków w sercu . Komórki te zawierają receptory objętościowe, które reagują na zwiększone rozciąganie ściany przedsionka z powodu zwiększonej objętości krwi przedsionkowej .

Zmniejszenie objętości krwi przez ANP może skutkować efektami wtórnymi, takimi jak zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego (ECF), poprawa frakcji wyrzutowej serca z wynikającą z tego poprawą perfuzji narządów, zmniejszeniem ciśnienia krwi i zwiększeniem stężenia potasu w surowicy . Efekty te mogą być osłabione lub zanegowane przez różne mechanizmy kontrregulacyjne działające jednocześnie na każdy z tych efektów wtórnych.

Mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) – błędna nazwa; jest wydzielany przez komórki mięśnia sercowego w komorach serca – działa podobnie do ANP. Działa poprzez te same receptory co ANP, ale z 10-krotnie mniejszym powinowactwem niż ANP. Jednak biologiczny okres półtrwania BNP jest dwa razy dłuższy niż ANP, a NT-proBNP jest jeszcze dłuższy, co czyni te peptydy lepszym wyborem niż ANP do diagnostycznych badań krwi.

Odkrycie

O odkryciu czynnika natriuretycznego (wspomagającego wydalanie soli i wody przez nerki) po raz pierwszy doniósł de Bold w 1981 roku, kiedy okazało się, że ekstrakty z przedsionków szczura zawierają substancję, która zwiększa wydzielanie soli i moczu w nerkach. Później substancja została oczyszczona z tkanki serca przez kilka grup i nazwana przedsionkowym czynnikiem natriuretycznym (ANF) lub ANP.

Struktura

ANP to 28-aminokwasowy peptyd z 17-aminokwasowym pierścieniem w środku cząsteczki. Pierścień tworzy wiązanie disiarczkowe między dwiema resztami cysteiny w pozycjach 7 i 23. ANP jest blisko spokrewniony z BNP ( mózgowy peptyd natriuretyczny ) i CNP ( peptyd natriuretyczny typu C ), które mają podobną strukturę pierścienia aminokwasowego. ANP należy do rodziny dziewięciu strukturalnie podobnych hormonów natriuretycznych: siedem ma pochodzenie przedsionkowe.

Produkcja

ANP jest syntetyzowana w postaci nieaktywnego preprohormone , kodowanej przez ludzki NPPA genu znajduje się na krótkim ramieniu na chromosomie 1 . Gen NPPA ulega ekspresji głównie w miocytach przedsionkowych i składa się z 2 intronów i trzech eksonów , a translacja tego genu daje polipeptyd o dużej masie cząsteczkowej 151 aminokwasów, znany jako preproANP. Preprohormon jest aktywowany poprzez modyfikację potranslacyjną, która obejmuje rozszczepienie 25-aminokwasowej sekwencji sygnałowej w celu wytworzenia proANP, 126-aminokwasowego peptydu, który jest główną formą ANP przechowywaną w wewnątrzkomórkowych ziarnistościach przedsionków . Po stymulacji komórek przedsionkowych proANP jest uwalniany i szybko przekształcany w 28-aminokwasowy C-końcowy dojrzały ANP na powierzchni komórki przez transbłonową proteazę serynową serca Corin. Niedawno odkryto, że ANP również może być O- glikozylowany .

ANP jest wydzielany w odpowiedzi na:

Receptory

Zidentyfikowano trzy typy przedsionkowych receptorów peptydów natriuretycznych, na które działają peptydy natriuretyczne. Wszystkie są receptorami na powierzchni komórki i są oznaczone:

  • cyklaza guanylylowa-A (GC-A) znana również jako receptor peptydu natriuretycznego-A (NPRA/ANP A ) lub NPR1
  • cyklaza guanylylowa-B (GC-B) znana również jako receptor peptydu natriuretycznego-B (NPRB/ANP B ) lub NPR2
  • receptor klirensu peptydów natriuretycznych (NPRC/ANP C ) lub NPR3

NPR-A i NPR-B mają pojedynczy segment obejmujący błonę z domeną zewnątrzkomórkową, która wiąże ligand . Domena wewnątrzkomórkowa utrzymuje dwie konsensusowe domeny katalityczne dla aktywności cyklazy guanylowej. Wiązanie peptydu natriuretycznego indukuje zmianę konformacyjną receptora, która powoduje dimeryzację i aktywację receptora .

Wiązanie ANP z jego receptorem powoduje konwersję GTP do cGMP i podwyższenie wewnątrzkomórkowego cGMP. W konsekwencji cGMP aktywuje kinazę zależną od cGMP ( PKG lub cGK), która fosforyluje białka w określonych resztach seryny i treoniny. W rdzeniowym przewodzie zbiorczym cGMP wytworzony w odpowiedzi na ANP może działać nie tylko poprzez PKG, ale także poprzez bezpośrednią modulację kanałów jonowych.

NPR-C działa głównie jako receptor klirensu poprzez wiązanie i sekwestrację ANP z krążenia. Wszystkie peptydy natriuretyczne są wiązane przez NPR-C.

Efekty fizjologiczne

Utrzymanie objętości ECF (przestrzeni) i jej podprzedziału przestrzeni naczyniowej ma kluczowe znaczenie dla przeżycia. Te przedziały są utrzymywane w wąskim zakresie, pomimo dużych różnic w spożyciu sodu w diecie. Istnieją trzy systemy regulacji objętości: dwa systemy oszczędzające sól, system renina-angiotensyna-aldosteron ( RAAS ) i nerkowy układ współczulny (RSS); oraz układ hormonalny peptydu natriuretycznego (NP) wydzielający sól . Kiedy przestrzeń naczyniowa kurczy się, RAAS i RSS są „włączone”; kiedy przedsionki się rozszerzają, NP są „włączone”. Każdy system tłumi również swój system(y) przeciwdziałający(e). NP są wytwarzane w tkance serca, jelit, nerek i nadnerczy: ANP w jednej z rodziny sercowych NP: inne w BNP , CNP i DNP .

ANP wiąże się z określonym zestawem receptorówreceptorami ANP . Wiązanie receptor- agonista powoduje zwiększenie wydalania sodu przez nerki, co skutkuje zmniejszeniem ECF i objętości krwi. Efektem wtórnym może być poprawa frakcji wyrzutowej serca i obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.

Nerkowy

ANP działa na nerki w celu zwiększenia wydalania sodu i wody ( natriureza ) w następujący sposób:

  • Rdzeń zbiorczy jest głównym miejscem regulacji wydalania sodu przez ANP. ANP wpływa na kanały sodowe zarówno po stronie wierzchołkowej, jak i podstawnobocznej. ANP hamuje ENaC po stronie wierzchołkowej i pompę ATPazy sodowo-potasowej po stronie podstawno-bocznej w sposób zależny od cGMP PKG , co skutkuje mniejszym ponownym wchłanianiem sodu i większym wydalaniem sodu.
  • ANP zwiększa szybkość filtracji kłębuszkowej i przepuszczalność kłębuszkową. ANP bezpośrednio rozszerza doprowadzających tętniczek i przeciwdziała norepinefryny wywołanego skurczu naczyń doprowadzających tętniczek. Niektóre badania sugerują, że ANP również obkurcza tętniczki odprowadzające, ale nie jest to jednomyślne stwierdzenie. ANP hamuje działanie Angiotensyny II na komórki mezangialne, tym samym je rozluźniając. ANP zwiększa promień i liczbę porów kłębuszkowych, zwiększając w ten sposób przepuszczalność kłębuszków i powodując większe obciążenie filtra sodem i wodą.
  • Zwiększa przepływ krwi przez vasa recta, która wypłukuje substancje rozpuszczone (chlorek sodu (NaCl) i mocznik) ze śródmiąższu rdzeniowego. Niższa osmolarność śródmiąższu szpikowego prowadzi do mniejszej reabsorpcji płynu kanalikowego i zwiększonego wydalania.
  • Zmniejsza reabsorpcję sodu przynajmniej na grubości rosnącej kończyny (interakcja z NKCC2 ) i korowej zbiorczy kanał na narząd poprzez guanozyno-3' , 5'-cyklicznego monofosforanu guanozyny ( cGMP ), zależnie od fosforylacji ENaC .
  • Hamuje wydzielanie reniny , tym samym hamując produkcję angiotensyny i aldosteronu .
  • Hamuje nerkowy układ współczulny .

ANP ma odwrotny wpływ angiotensyny II na nerki: angiotensyna II zwiększa retencję sodu w nerkach, a ANP zwiększa nerkową utratę sodu.

Nadnerkowy

  • Zmniejsza wydzielanie aldosteronu przez strefę kłębuszkową kory nadnerczy .

Naczyniowy

Rozluźnia mięśnie gładkie naczyń tętniczych i żylnych poprzez:

  • Wzrost cGMP mięśni gładkich naczyń za pośrednictwem receptorów błonowych
  • Hamowanie działania katecholamin

Wspomaga przebudowę tętnic spiralnych macicy, co jest ważne dla zapobiegania nadciśnieniu wywołanemu ciążą.

Sercowy

  • ANP hamuje przerost mięśnia sercowego w niewydolności serca oraz zwłóknienie. Zwłóknienie jest hamowane przez zapobieganie przedostawaniu się fibroblastów do tkanki serca i replikacji, a także zmniejszanie stanu zapalnego. ANP zapobiega hipertrofii poprzez hamowanie napływu wapnia, który jest powodowany przez noradrenalinę.
  • Ponowna ekspresja NPRA ratuje fenotyp.

Tkanka tłuszczowa

  • Zwiększa uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Stężenie glicerolu i nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych w osoczu zwiększa się przez dożylną infuzję ANP u ludzi.
  • Aktywuje receptory cyklazy guanylowej typu A w błonie komórkowej adipocytów NPR-A
  • Zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy cGMP, które indukują fosforylację wrażliwej na hormony lipazy i perylipiny A poprzez aktywację zależnej od cGMP kinazy białkowej -I (cGK-I)
  • Nie moduluje produkcji cAMP ani aktywności PKA .

Układ odpornościowy

ANP jest wytwarzany lokalnie przez kilka komórek odpornościowych. Wykazano, że ANP reguluje kilka funkcji wrodzonego i nabytego układu odpornościowego, a także wykazuje działanie cytoochronne .

  • ANP moduluje odporność wrodzoną poprzez podnoszenie obrony przed drobnoustrojami zewnątrzkomórkowymi oraz hamowanie uwalniania markerów prozapalnych i ekspresji cząsteczek adhezyjnych.
  • Istnieją dowody na cytoprotekcyjne działanie ANP w mięśniu sercowym, komórkach gładkich naczyń, śródbłonku, hepatocytach i komórkach nowotworowych.

Degradacja

Modulację działania ANP uzyskuje się poprzez stopniową degradację peptydu przez enzym obojętną endopeptydazę (NEP) . Ostatnio opracowano inhibitory NEP, takie jak Sacubitril i Sacubitril/walsartan . Mogą być przydatne klinicznie w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

Biomarker

Fragmenty pochodzące z prekursora ANP, w tym peptyd sygnałowy, N-końcowy pro-ANP i ANP, zostały wykryte w ludzkiej krwi. ANP i pokrewne peptydy są stosowane jako biomarkery chorób sercowo-naczyniowych, takich jak udar, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Swoisty prekursor ANP zwany środkowo-regionalnym proprzedsionkowym peptydem natriuretycznym (MRproANP) jest bardzo czułym biomarkerem w niewydolności serca. Poziomy MRproANP poniżej 120 pmol/l można wykorzystać do skutecznego wykluczenia ostrej niewydolności serca.

Stwierdzono, że duże ilości wydzielania ANP powodują zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia) i wielomocz. Wskazania te mogą być markerem dużego śluzaka przedsionkowego.

Zastosowanie terapeutyczne i opracowywanie leków

Opinie na temat stosowania ANP w leczeniu ostrej niewydolności serca i choroby nerek są zróżnicowane. Chociaż wykazano, że ta cząsteczka z powodzeniem przywraca niektóre parametry hemodynamiczne po niewydolności serca i przynosi kliniczną poprawę w przypadku uszkodzenia nerek, to czy ostatecznie zmniejsza śmiertelność i jej długoterminowe skutki nie są znane. Dlatego należy przeprowadzić więcej badań, aby lepiej zrozumieć działanie terapeutyczne ANP. Nowo zsyntetyzowane homologi cząsteczki ANP są oceniane pod kątem leczenia ostrej niewydolności serca. Wstępne badania jednej z takich cząsteczek, ularytydu, wykazały, że lek ten jest bezpieczny, dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu ostrej niewydolności serca.

Inne peptydy natriuretyczne

Mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) – błędna nazwa; jest wydzielany przez miocyty komór – działa podobnie do ANP. Działa poprzez przedsionkowe receptory peptydów natriuretycznych, ale z 10-krotnie mniejszym powinowactwem niż ANP. Jednak biologiczny okres półtrwania BNP jest dwa razy dłuższy niż ANP, a NT-proBNP jest jeszcze dłuższy, co czyni te peptydy lepszym wyborem niż ANP do diagnostycznych badań krwi.

Oprócz ssaczych peptydów natriuretycznych (ANP, BNP , CNP ), inne peptydy natriuretyczne o podobnej strukturze i właściwościach zostały wyizolowane w innym królestwie zwierząt. Opisano peptyd natriuretyczny łososia, znany jako peptyd nasercowy łososia, a peptyd natriuretyczny dendroaspis (DNP) został znaleziony w jadzie mamby zielonej , a także NP u gatunku węża afrykańskiego.

Oprócz tych czterech zidentyfikowano pięć dodatkowych peptydów natriuretycznych: długo działający peptyd natriuretyczny (LANP), rozszerzacz naczyń, peptyd kaliuretyczny , urodylatynę i adrenomedulinę .

Modulacja farmakologiczna

Neutralna endopeptydaza (NEP) znana również jako neprylizyna jest enzymem, który metabolizuje peptydy natriuretyczne. Obecnie opracowuje się kilka inhibitorów NEP do leczenia zaburzeń, od nadciśnienia do niewydolności serca. Większość z nich to podwójne inhibitory (NEP i ACE ). W 2014 roku w NEJM ukazało się badanie PARADIGM-HF. To badanie uważane za przełomowe badanie w leczeniu niewydolności serca. Badanie było podwójnie zaślepione; porównali LCZ696 z enalaprylem u pacjentów z niewydolnością serca. Badanie wykazało niższą śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność sercowo-naczyniową i hospitalizację w ramieniu LCZ696 . Omapatrilat (podwójny inhibitor NEP i enzymu konwertującego angiotensynę ) opracowany przez BMS nie uzyskał aprobaty FDA ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa obrzęku naczynioruchowego . Inne podwójne inhibitory NEP z ACE/receptorem angiotensyny są (w 2003 r.) opracowywane przez firmy farmaceutyczne.

Synonimy

ANP jest również nazywany przedsionkowego czynnika natriuretycznego ( ANF ), przedsionkowego hormonu natriuretycznego ( ANH ), cardionatrine , cardiodilatin ( CDD ) i atriopeptin .

Uwagi

Bibliografia

Zewnętrzne linki