Nietypowy lek przeciwpsychotyczny - Atypical antipsychotic

Atypowy lek przeciwpsychotyczny
Klasa leków
Klozapina.svg
Szkieletowych wzór z klozapiną , pierwszy atypowe leki przeciwpsychotyczne
Synonimy Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, antagonista serotoniny i dopaminy
W Wikidanych

Te nietypowe leki przeciwpsychotyczne ( AAP ) , znane również jako środków przeciwpsychotycznych drugiej generacji ( SGAS ) i antagoniści serotoniny i dopaminy ( SDA ) są grupą leków przeciwpsychotycznych leków (leki przeciwpsychotyczne są ogólnie znane również jako głównych środków uspokajających i neuroleptyków, chociaż ten ostatni jest zwykle zarezerwowane dla typowych leków przeciwpsychotycznych ) w dużej mierze wprowadzone po latach 70. i stosowane w leczeniu schorzeń psychicznych. Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne zostały zatwierdzone przez organy regulacyjne (np. przez FDA w USA , TGA w Australii , MHRA w Wielkiej Brytanii ) w leczeniu schizofrenii , zaburzenia afektywnego dwubiegunowego , autyzmu oraz jako leczenie wspomagające w ciężkich zaburzeniach depresyjnych .

Obie generacje leków mają tendencję do blokowania receptorów w szlakach dopaminowych mózgu . Atypowe są mniej prawdopodobne niż haloperidol - najpowszechniej stosowane typowe leki przeciwpsychotyczne - spowodować pozapiramidowe sterowania silnikami niepełnosprawności u pacjentów niestabilnych, takich jak choroba Parkinsona ruchów ciała, typu a sztywnością i mimowolne drżenie . Wykazano jednak, że tylko kilka leków atypowych jest pod tym względem lepsze od rzadziej stosowanych leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji o małej sile działania .

Wraz ze wzrostem doświadczenia z tymi środkami, kilka badań kwestionowało użyteczność szerokiego scharakteryzowania leków przeciwpsychotycznych jako „nietypowych/drugiej generacji” w przeciwieństwie do „pierwszej generacji”, zauważając, że każdy środek ma swoją własną skuteczność i profil skutków ubocznych. Argumentowano, że bardziej odpowiedni jest bardziej zniuansowany pogląd, w którym potrzeby poszczególnych pacjentów są dopasowane do właściwości poszczególnych leków. Chociaż uważa się, że atypowe leki przeciwpsychotyczne są bezpieczniejsze niż typowe leki przeciwpsychotyczne, nadal mają poważne skutki uboczne, w tym późną dyskinezę (poważne zaburzenie ruchowe), złośliwy zespół neuroleptyczny i zwiększone ryzyko udaru mózgu , nagłej śmierci sercowej , zakrzepów krwi i cukrzycy . Może wystąpić znaczny przyrost masy ciała . Krytycy argumentowali, że „nadszedł czas, aby porzucić terminy przeciwpsychotyczne pierwszej generacji i drugiej generacji, ponieważ nie zasługują na to rozróżnienie”.

Zastosowania medyczne

Atypowe leki przeciwpsychotyczne są zwykle stosowane w leczeniu schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej . Są również często stosowane w leczeniu pobudzenia związanego z demencją , zaburzeniami lękowymi , zaburzeniami ze spektrum autyzmu i zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi (stosowanie poza wskazaniami ). W przypadku demencji należy je brać pod uwagę dopiero po niepowodzeniu innych metod leczenia i jeśli pacjent stanowi zagrożenie dla siebie i/lub innych.

Schizofrenia

Leczeniem psychiatrycznym pierwszego rzutu schizofrenii są leki przeciwpsychotyczne, które mogą zmniejszyć pozytywne objawy schizofrenii w ciągu około 8–15 dni. Wydaje się, że leki przeciwpsychotyczne łagodzą wtórne objawy negatywne schizofrenii jedynie w krótkim okresie i mogą ogólnie pogarszać objawy negatywne. Ogólnie nie ma dobrych dowodów na to, że atypowe leki przeciwpsychotyczne mają jakąkolwiek korzyść terapeutyczną w leczeniu negatywnych objawów schizofrenii.

Istnieje bardzo niewiele dowodów, na których można by oprzeć ocenę ryzyka i korzyści stosowania leków przeciwpsychotycznych w długotrwałym leczeniu.

Wybór leku przeciwpsychotycznego u konkretnego pacjenta opiera się na korzyściach, ryzyku i kosztach. Można dyskutować, czy jako klasa lepsze są typowe lub nietypowe leki przeciwpsychotyczne. Oba mają równe wskaźniki rezygnacji i nawrotów objawów, gdy typowe są stosowane w niskich do umiarkowanych dawkach. Odpowiedź jest dobra u 40-50% pacjentów, odpowiedź częściowa u 30-40%, a oporność na leczenie (brak zadowalającej odpowiedzi objawów po sześciu tygodniach na dwa z trzech różnych leków przeciwpsychotycznych) u pozostałych 20%. Klozapina jest uważana za lek pierwszego wyboru w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie , zwłaszcza krótkoterminowej; w dłuższej perspektywie ryzyko niekorzystnych skutków komplikuje wybór. Z kolei risperidon, olanzapina i arypiprazol są zalecane w leczeniu psychozy pierwszego epizodu.

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Zakwestionowano użyteczność szerokiego grupowania leków przeciwpsychotycznych na kategorie pierwszej generacji i atypowe. Argumentowano, że preferowany jest bardziej zniuansowany pogląd, dopasowujący właściwości poszczególnych leków do potrzeb konkretnych pacjentów. Chociaż atypowe leki przeciwpsychotyczne (drugiej generacji) były reklamowane jako oferujące większą skuteczność w zmniejszaniu objawów psychotycznych przy jednoczesnym zmniejszaniu skutków ubocznych ( w szczególności objawów pozapiramidowych ) niż typowe leki, wyniki pokazujące te działania często nie były solidne, a założenie było coraz bardziej kwestionowane nawet gdy nietypowe recepty rosły. W 2005 r. amerykański organ rządowy NIMH opublikował wyniki dużego niezależnego (niefinansowanego przez firmy farmaceutyczne) wieloośrodkowego badania z podwójnie ślepą próbą (projekt CATIE). W badaniu tym porównano kilka atypowych leków przeciwpsychotycznych ze starszym, typowym lekiem przeciwpsychotycznym o średniej sile działania, perfenazyną , wśród 1493 osób ze schizofrenią. Badanie wykazało, że tylko olanzapina przewyższała perfenazynę pod względem wskaźnika odstawienia (wskaźnika, w jakim ludzie przestali ją przyjmować ze względu na jej działanie). Autorzy zauważyli wyraźnie wyższą skuteczność olanzapiny w porównaniu z innymi lekami pod względem zmniejszenia psychopatologii i częstości hospitalizacji, ale olanzapina wiązała się ze stosunkowo poważnymi skutkami metabolicznymi, takimi jak poważny problem z przyrostem masy ciała (średnio 9,4 funta w ciągu 18 miesięcy) i wzrost w glukozie , cholesterolu i trójglicerydach . Żadne inne badane atypowe ( risperidon , kwetiapina i zyprazydon ) nie wykazywały lepszych wyników niż typowa perfenazyna pod względem zastosowanych środków, ani nie powodowały mniej działań niepożądanych niż typowa antypsychotyczna perfenazyna (wynik poparty metaanalizą opublikowaną przez Leuchta i wsp.). w The Lancet ), chociaż więcej pacjentów przerwało leczenie perfenazyną z powodu efektów pozapiramidowych w porównaniu z lekami atypowymi (8% vs. 2% do 4%, p=0,002). Część 2 fazy tego badania CATIE z grubsza powtórzyła te ustalenia. Nie wykazano, aby zgodność między tymi dwoma typami różniła się. Ogólne oceny CATIE i innych badań skłoniły wielu badaczy do zakwestionowania przepisywania leków atypowych w pierwszej linii nad typowymi, a nawet do zakwestionowania rozróżnienia między tymi dwiema klasami.

Zasugerowano, że termin „leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji” nie jest zasadny i że leki, które obecnie należą do tej kategorii, nie są identyczne pod względem mechanizmu, skuteczności i profili skutków ubocznych.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

W zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, SGA są najczęściej stosowane w celu szybkiego opanowania ostrej manii i epizodów mieszanych , często w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój (które w takich przypadkach mają zwykle opóźniony początek działania), takimi jak lit i walproinian . W łagodniejszych przypadkach manii lub epizodów mieszanych najpierw można spróbować monoterapii normotymicznej. SGA są również stosowane w leczeniu innych aspektów zaburzenia (takich jak ostra depresja dwubiegunowa lub jako leczenie profilaktyczne) jako uzupełnienie lub jako monoterapia, w zależności od leku. Zarówno kwetiapina, jak i olanzapina wykazały istotną skuteczność we wszystkich trzech fazach leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej. Lurasidon (nazwa handlowa Latuda) wykazał pewną skuteczność w ostrej fazie depresyjnej choroby afektywnej dwubiegunowej.

Ciężkie zaburzenie depresyjne

W niepsychotycznej dużej depresji (MDD) niektóre SGA wykazały znaczną skuteczność jako środki wspomagające; a takie środki obejmują:

podczas gdy tylko kwetiapina wykazała skuteczność w monoterapii w niepsychotycznej MDD. Olanzapina/fluoksetyna jest skuteczną metodą leczenia zarówno psychotycznych, jak i niepsychotycznych MDD .

Arypiprazol , brekspiprazol , olanzapina i kwetiapina zostały zatwierdzone przez FDA w Stanach Zjednoczonych jako leczenie wspomagające MDD . Kwetiapina i lurazydon zostały dopuszczone jako monoterapie w depresji dwubiegunowej , ale jak dotąd lurazydon nie został dopuszczony do leczenia MDD.

Autyzm

Zarówno rysperydon, jak i arypiprazol otrzymały oznakowanie FDA dotyczące autyzmu.

Demencja i choroba Alzheimera

Od maja 2007 r. do kwietnia 2008 r. demencja i choroba Alzheimera odpowiadały łącznie za 28% atypowych leków przeciwpsychotycznych stosowanych u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wymaga, aby wszystkie atypowe leki przeciwpsychotyczne zawierały czarną skrzynkę z ostrzeżeniem, że lek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności u starszych pacjentów. W 2005 roku FDA wydała ostrzeżenie doradcze o zwiększonym ryzyku śmierci w przypadku stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych w demencji. W kolejnych 5 latach stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu otępienia zmniejszyło się o blisko 50%.

Tabela porównawcza skuteczności

Niekorzystne skutki

Skutki uboczne podobno związane z różnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi są różne i są specyficzne dla leków. Ogólnie rzecz biorąc, powszechnie uważa się, że atypowe leki przeciwpsychotyczne mają mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju późnej dyskinezy niż typowe leki przeciwpsychotyczne. Jednak późne dyskinezy zwykle rozwijają się po długotrwałym (prawdopodobnie dziesięcioleciach) stosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Nie jest jasne, czy atypowe leki przeciwpsychotyczne, stosowane przez stosunkowo krótki czas, powodują mniejszą częstość występowania późnych dyskinez.

Wśród innych sugerowanych działań niepożądanych jest to, że atypowe leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Kabinoff i in. odkryli, że wzrost zachorowalności na choroby sercowo-naczyniowe jest obserwowany niezależnie od zastosowanego leczenia, a zamiast tego jest spowodowany wieloma różnymi czynnikami, takimi jak styl życia lub dieta.

Podczas przyjmowania atypowych leków przeciwpsychotycznych zgłaszano również działania niepożądane o charakterze seksualnym. U mężczyzn leki przeciwpsychotyczne zmniejszają zainteresowanie seksem, zaburzają sprawność seksualną, a głównymi trudnościami są brak wytrysku. U kobiet mogą wystąpić nieprawidłowe cykle miesiączkowe i niepłodność. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet piersi mogą się powiększać, az sutków może czasem wyciekać płyn. Niepożądane skutki seksualne powodowane przez niektóre leki przeciwpsychotyczne są wynikiem wzrostu prolaktyny . Sulpiryd i Amisulpiryd oraz Risperdon i Paliperydon (w mniejszym stopniu) powodują wysoki wzrost prolaktyny.

W kwietniu 2005 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała zalecenie, a następnie ostrzeżenie o czarnej skrzynce dotyczące ryzyka stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych wśród starszych pacjentów z demencją. Zalecenie FDA wiązało się ze spadkiem stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza wśród starszych pacjentów z otępieniem. Kolejne doniesienia badawcze potwierdziły ryzyko śmiertelności związane ze stosowaniem zarówno konwencjonalnych, jak i atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu pacjentów z otępieniem. W konsekwencji, w 2008 roku FDA wydała ostrzeżenie o czarnej skrzynce dla klasycznych neuroleptyków. Dane dotyczące skuteczności leczenia są najsilniejsze w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych. Działania niepożądane u pacjentów z otępieniem obejmują zwiększone ryzyko śmiertelności i incydentów naczyniowo-mózgowych, a także skutki metaboliczne, objawy pozapiramidowe, upadki, pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia rytmu serca i zapalenie płuc. Konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne mogą stwarzać jeszcze większe ryzyko dla bezpieczeństwa. Nie ma wyraźnych dowodów skuteczności na poparcie stosowania alternatywnych klas psychotropowych (np. leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe).

Atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą również powodować anhedonię .

OCD wywołane lekami

Wiele różnych rodzajów leków może powodować/wywoływać czyste OCD u pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie mieli objawów. Nowy rozdział dotyczący OCD w DSM-5 (2013) obejmuje teraz szczególnie OCD wywołane przez narkotyki.

Udowodniono, że atypowe leki przeciwpsychotyczne (leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji), takie jak olanzapina (Zyprexa), wywołują u pacjentów de-novo OCD.

Późna dyskineza

Wszystkie atypowe leki przeciwpsychotyczne ostrzegają w ulotkach dołączonych do opakowania oraz w PDR o możliwości wystąpienia późnych dyskinez . Nie jest możliwe dokładne poznanie ryzyka późnej dyskinezy podczas przyjmowania leków atypowych, ponieważ rozwój późnej dyskinezy może zająć wiele dziesięcioleci, a atypowe leki przeciwpsychotyczne nie są wystarczająco stare, aby były testowane przez wystarczająco długi okres czasu, aby określić wszystkie długie -terminowe ryzyka. Jedną z hipotez wyjaśniających, dlaczego leki atypowe mają mniejsze ryzyko późnej dyskinezy, jest to, że są one znacznie mniej rozpuszczalne w tłuszczach niż typowe leki przeciwpsychotyczne i ponieważ są łatwo uwalniane z receptora D2 i tkanki mózgowej. Typowe leki przeciwpsychotyczne pozostają przyłączone do receptorów D2 i gromadzą się w tkance mózgowej, co może prowadzić do TD.

Zarówno typowe, jak i nietypowe leki przeciwpsychotyczne mogą powodować późną dyskinezę. Według jednego z badań, wskaźniki są niższe przy atypowych 3,9% rocznie w porównaniu z typowymi 5,5% rocznie.

Metabolizm

Ostatnio problemy metaboliczne były poważnym problemem dla klinicystów, pacjentów i FDA. W 2003 roku Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zażądała od wszystkich producentów atypowych leków przeciwpsychotycznych zmiany ich oznakowania, tak aby zawierało ostrzeżenie o ryzyku wystąpienia hiperglikemii i cukrzycy związanej z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Należy również podkreślić, że chociaż wszystkie leki atypowe muszą zawierać ostrzeżenie na etykiecie, niektóre dowody wskazują, że leki atypowe nie mają jednakowego wpływu na wagę i wrażliwość na insulinę . Ogólny konsensus jest taki, że największy wpływ na przyrost masy ciała i zmniejszenie wrażliwości na insulinę mają klozapina i olanzapina, a następnie risperidon i kwetiapina. Uważa się, że zyprazydon i arypiprazol mają najmniejszy wpływ na masę ciała i insulinooporność , ale doświadczenie kliniczne z tymi nowszymi lekami nie jest tak rozwinięte, jak ze starszymi lekami. Mechanizm tych działań niepożądanych nie jest do końca poznany, ale uważa się, że wynika on ze złożonej interakcji między szeregiem działań farmakologicznych tych leków. Uważa się, że ich wpływ na wagę wynika głównie z ich działania na receptory H 1 i 5-HT 2C , podczas gdy ich wpływ na wrażliwość na insulinę jest wynikiem połączenia ich wpływu na masę ciała (ponieważ wzrost masy ciała jest wiadomo, że czynnik ryzyka insulinooporności) i ich antagonistyczne działanie na M 3 z receptorem . Niektóre nowsze środki jednak, tak jak i jego metabolitu, rysperydonu, paliperydonu zyprazydonu, lurazidon, asenapiny i arypiprazolu, iloperidon, ma klinicznie nieznaczące efekty na M 3 receptora i wydają się posiadać mniejsze ryzyko oporności na insulinę. Zważywszy, klozapina, olanzapina, kwetiapina (pośrednio przez jego aktywnego metabolitu, norkwetiapina) wszystkich antagonizują M 3 receptora terapeutycznej w odpowiednich stężeniach.

Najnowsze dane wskazują na rolę α 1 adrenoceptora i 5-HT 2A receptora w metabolicznych skutków atypowych leków przeciwpsychotycznych. 5-HT 2A receptor jest jednak również, że aby grać kluczową rolę w terapeutycznych zalet atypowych leków przeciwpsychotycznych na swoich poprzedników, typowych leków przeciwpsychotycznych.

Badanie przeprowadzone przez Sernyaka i współpracowników wykazało, że częstość występowania cukrzycy w atypowych terapiach przeciwpsychotycznych była statystycznie istotnie wyższa niż w przypadku leczenia konwencjonalnego. Autorzy tego badania sugerują, że jest to związek przyczynowy Kabinoff et al. sugerują, że wyniki sugerują jedynie związek czasowy. Kabinoff i in. sugerują, że nie ma wystarczających danych z dużych badań, aby wykazać stałą lub istotną różnicę w ryzyku insulinooporności podczas leczenia różnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Tabela porównawcza działań niepożądanych

Porównanie skutków ubocznych atypowych leków przeciwpsychotycznych
Nazwa ogólna Przybranie na wadze Efekty metaboliczne EPS Wysoka
prolaktyna
Opanowanie Niedociśnienie / Ortostaza Wydłużenie QTc Efekty przeciw ACh Inne negatywne skutki
Amisulpryd + + + ++ - - +++ - Napady padaczkowe , myśli samobójcze
Arypiprazol 0-10% 0-10% 10-20% - 10-20% 0-10% - - Drgawki (0,1-0,3%), lęk , rabdomioliza , zapalenie trzustki (<0,1%), agranulocytoza (<1%), leukopenia , neutropenia , myśli samobójcze, obrzęk naczynioruchowy (0,1-1%)
Asenapina 0-10% 20% 0-10% 0-10% 10-20% 0-10% + - Reakcja nadwrażliwości immunologicznej , obrzęk naczynioruchowy, myśli samobójcze
Blonanserin +/- - ++ + +/- - + +/-
Klozapina 20-30% 0-15% - - >30% 20-30% + +++ Napady padaczkowe (3-5%), agranulocytoza (1,3%), leukopenia, zapalenie płuc , zatrzymanie oddechu , jaskra z zamkniętym kątem przesączania , eozynofilia (1%), małopłytkowość , zespół Stevensa-Johnsona , zapalenie mięśnia sercowego , rumień wielopostaciowy i nieprawidłowa perystaltyka
Iloperidon 0-10% 0-10% 0-10% - 10-20% 0-10% ++ - Myśli samobójcze (0,4-1,1%), omdlenia (0,4%)
Lurazydon - - >30% - 20-30% - + + Agranulocytoza, drgawki (<1%), podwyższony poziom kreatyniny w surowicy (2-4%)
Melperone + + +/- - + / ++ + / ++ ++ - Agranulocytoza , neutropenia i leukopenia
Olanzapina 20-30% 0-15% 20-30% 20-30% >30% 0-10% + + Ostre krwotoczne zapalenie trzustki , reakcja nadwrażliwości immunologicznej, drgawki (0,9%), stan padaczkowy , myśli samobójcze (0,1-1%)
Paliperydon 0-10% - 10-20% >30% 20-30% 0-10% +/- (7%) - Agranulocytoza , leukopenia , priapizm , dysfagia , hiperprolaktynemia , zaburzenia seksualne
Perospiron ? ? >30% + + + ? - Bezsenność do 23%, złośliwy zespół neuroleptyczny z podwyższeniem CPK
Kwetiapina 20-30% 0-15% 10-20% - >30% 0-10% ++ + Agranulocytoza, leukopenia, neutropenia (0,3%), anafilaksja, drgawki (0,05-0,5%), priapizm , dyskineza późna (0,1-5%), myśli samobójcze, zapalenie trzustki, omdlenia (0,3-1%)
Remoksypryd +/- - - - - +/- ? - Istnieje ryzyko niedokrwistości aplastycznej, co doprowadziło do jej usunięcia z rynku.
risperidon 10-20% 0-10% 20-30% >30% >30% 0-10% + - Omdlenie (1%), zapalenie trzustki, hipotermia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, hiperprolaktynemia , zaburzenia seksualne , zakrzepowa plamica małopłytkowa , incydent mózgowo-naczyniowy (<5%), późne dyskinezy (<5%), priapizm, złośliwy zespół neuroleptyczny (< 1%), ginekomastia , mlekotok
Sertindol ++ +/- - ++ - +++ +++ - -
sulpiryd + + + +++ - +++ + - Żółtaczka
Zyprazydon 0-10% 0-10% 0-10% - 20-30% 0-10% ++ - Omdlenie (0,6%), dysfagia (0,1-2%), supresja szpiku kostnego, drgawki (0,4%), priapizm

Zaprzestanie

British National Formulary zaleca stopniowe wycofywanie po odstawieniu leków przeciwpsychotycznych, aby uniknąć ostrego zespołu odstawienia leku lub gwałtowny nawrót choroby. Objawy odstawienia często obejmują nudności, wymioty i utratę apetytu. Inne objawy mogą obejmować niepokój, zwiększone pocenie się i problemy ze snem. Rzadziej może pojawić się uczucie wirowania świata, drętwienie lub bóle mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po krótkim czasie.

Istnieją wstępne dowody na to, że odstawienie leków przeciwpsychotycznych może skutkować psychozą. Może to również spowodować nawrót leczonego stanu. Rzadko po odstawieniu leku mogą wystąpić dyskinezy późne.

Farmakologia

Farmakodynamika

Atypowe leki przeciwpsychotyczne integrują się z receptorami serotoniny (5-HT), norepinefryny (α, β) i dopaminy (D), aby skutecznie leczyć schizofrenię.

D 2 Receptor : Hyperactive aktywność dopaminergiczna w D 2 receptorów szlaku mezolimbicznego jest odpowiedzialny za pozytywne objawy schizofrenii (halucynacje, złudzenia, paranoja). Po zrobieniu przeciwpsychotycznymi, antagonizm d 2 receptorów zachodzi w całym mózgu, co prowadzi do szeregu szkodliwych działań ubocznych D 2 antagonizm receptora w całym systemie szlaku dopaminergicznego. Niestety, to nie jest możliwe, aby wpłynąć D 2 receptory tylko w szlaku mezolimbicznego. Na szczęście antagonizm receptora 5-HT 2A w pewnym stopniu odwraca te skutki uboczne. Zmniejszenie D 2 działanie dopaminergiczne w szlaku mezolimbicznego również skutkuje efektem anhedonic, zmniejszając przyjemność, motywacji, a salience własnego doświadczenia życiowego. W mezokorowym szlaku do DLPFC i VMPFC endogenne D 2 receptorów dopaminy jest często niskie w schizofrenii, w wyniku poznawczych afektywnych, szeroko objawów negatywnych schizofrenii. D 2 antagonizm receptora tu dalsze związki te problemy. W szlaku nigrostriatalnego D 2 Wyniki antagonizm receptora w objawów pozapiramidowych . Jeśli ten antagonizm utrzymuje się wystarczająco długo, objawy EPS mogą utrwalić się, nawet po przerwaniu stosowania leków przeciwpsychotycznych. W szlaku tuberoinfundibularnym D 2 receptora Wyniki antagonizm w podwyższonej prolaktyny. Jeśli poziom prolaktyny stanie się wystarczająco wysoki, może wystąpić hiperprolaktynemia , prowadząca do dysfunkcji seksualnych, przyrostu masy ciała, szybszej demineralizacji kości i prawdopodobnie mlekotoku i braku miesiączki .

Receptor 5-HT 2A : Kiedy serotonina jest uwalniana do postsynaptycznych receptorów 5-HT 2A , neuron dopaminy jest hamowany, działając w ten sposób jako hamulec uwalniania dopaminy. Hamulec ten zostaje zakłócony przez działanie antagonisty 5-HT 2A , który odhamowuje neuron dopaminergiczny, stymulując uwalnianie dopaminy. Wynikiem tego jest to, że konkuruje dopaminy o przeciwpsychotycznym D 2 antagonistycznego działania w D 2 receptory, zmniejszając tym samym wiązanie antagonistyczne tam i wyeliminowania lub obniżenia D 2 efekty antagonistyczne w kilku szlakach układu dopaminowego. W szlaku nigrostratialnym zmniejsza EPS. W szlaku tuberoinfundibular zmniejsza lub eliminuje podwyższenie prolaktyny. Uwalnianie dopaminy w szlaku mezolimbicznym z antagonizmu wobec 5-HT 2A nie wydaje się być tak silne, jak w innych szlakach układu dopaminowego, tym samym wyjaśniając, dlaczego atypowe leki przeciwpsychotyczne nadal zachowują część swojej skuteczności przeciwko pozytywnym objawom schizofrenii poprzez ich D 2 antagonizm. Gdy cząsteczki środka antagonistycznego wobec 5-HT 2A zajmują receptory 5-HT 2A w szlaku mezokorowym iw korze przedczołowej, negatywne objawy schizofrenii, objawy afektywne oraz deficyty i nieprawidłowości poznawcze są leczone i redukowane. Ponadto 5-HT 2A receptor antagonism blokuje serotonergicznej wzbudzania komórek piramidowych kory, zmniejszenie uwalniania glutaminianu, co z kolei obniża nadpobudliwe dopaminergicznych D 2 Aktywność receptora w szlaku mezolimbicznym, zmniejszając lub eliminując dodatnich objawów schizofrenii.

Niektóre efekty aktywacji receptora 5-HT 1A obejmują zmniejszenie agresywnego zachowania/idei, zwiększoną towarzyskość oraz zmniejszenie lęku i depresji. Aktywacja 5-HT 2C blokuje dopaminę i hamuje uwalnianie norepinefryny. Blokada receptora 5-HT 2C zwiększa serotoninę, uwalniając norepinefrynę i dopaminę w mózgu. Jednak neuronalny wychwyt zwrotny norepinefryny jest znacznie ograniczony przez niektóre leki przeciwpsychotyczne, na przykład zyprazydon. Zwiększona noradrenalina może powodować podwyższony poziom glukozy, czyli poziom cukru we krwi. Podwyższony poziom cukru we krwi przez podwyższony poziom noradrenaliny powoduje u wielu ludzi głód, dlatego w przypadku niektórych leków przeciwpsychotycznych dochodzi do przyrostu masy ciała, jeśli noradrenalina nie jest hamowana. Hamowanie noradrenaliny stabilizuje nastrój u ludzi. 5-HT 6 antagonisty receptora poprawy funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci. 5-HT 7 receptor jest bardzo silnie do łagodzenia dwubiegunowych warunkach, a także uzyskuje się efekt antydepresyjny. Środki przeciwpsychotyczne asenapina, lurazidon, rysperydon oraz aripiprazol są bardzo silne na 5-HT 7 receptora. Antagonistycznego powinowactwa do H 1 receptor wykazuje również działanie antydepresyjne. H 1 antagonizm blokuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. U pacjentów z podwyższonym poziomem histaminy zaobserwowano niższy poziom serotoniny. Jednakże, H 1 receptor wiąże się ze zwiększeniem wagi. Aby częściowy agonizm w 5-HT 1A receptora mogą przynieść brak przyrostu masy ciała w charakterze środka przeciwpsychotycznego. Jest to bardzo istotne w przypadku zyprazydonu, ale stwarza ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Z drugiej strony, blokada 5-HT 3 receptora usuwa ryzyko przez dłuższy odstępu QTc, ale stwarza większe ryzyko nadwagi. Stosunku do 5-HT 3 zwiększa pobór kalorii receptora i glukozy, które są widoczne na klozapinie i olanzapiny. Inne sposoby dopaminy Aby rozwiązać to mieć agoniźmie zarówno D 2 receptora 5-HT 1A receptora, który normalizuje poziom dopaminy w mózgu. Dzieje się tak w przypadku haloperidolu i arypiprazolu.

Czy anhedonic, utrata radości i motywacji efektu wynikającego z niedoborem dopaminy lub blokada na D 2 receptory w mesolimbicznej drogi, która pośredniczy w pewnej części przez leki przeciwpsychotyczne (pomimo uwalniania dopaminy w szlaku mezokortykalnym z 5-HT 2A antagonizmu, który jest obserwowany w atypowych lekach przeciwpsychotycznych) lub pozytywny nastrój, stabilizacja nastroju i efekt poprawy funkcji poznawczych wynikający z atypowego działania serotoninergicznego atypowego leku przeciwpsychotycznego jest większy dla ogólnej jakości życia wpływ atypowego leku przeciwpsychotycznego jest kwestią, która jest zmienna między indywidualnym doświadczeniem a nietypowym stosowany(e) lek(y) przeciwpsychotyczny(e).

Warunki

Zahamowanie. Odhamowanie: Odwrotny proces hamowania, włączanie funkcji biologicznej. Uwalnianie : Powoduje uwolnienie odpowiednich neuroprzekaźników w pęcherzykach do synapsy, gdzie próbują związać się z receptorem i aktywować go. Regulacja w dół i regulacja w górę .

Profil wiązania

Uwaga: O ile nie określono inaczej, poniższe leki służą jako antagoniści/odwrotni agoniści wymienionych receptorów.

Nazwa ogólna D 1 D 2 D 3 D 4 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 6 5-HT 7 α 1 α 2 M 1 M 3 H 1
Amisulpryd - ++++ ++++ - - - - - - ++/+ - +/- - - -
Arypiprazol + ++++ (PA) +++ (PA) + (PA) +++ (PA) + +++ ++ (PA) + +++ (PA) ++/+ + - - ++/+
Asenapina +++ +++ ++++ +++ +++ (PA) +++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ - - +++
Blonanserin - ++++ ++++ + - ? +++ + + +/- + (RC) + (RC) + ? -
Kariprazyna ++++ (PA) +++++ (PA) ++++ (PA) +++ ++ ++ ++ - - +++
Klozapina ++ ++ ++ +++ ++ (PA) ++/+ ++++ ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++ +++ ++++
Iloperidon + +++ +++ ++ + (PA) + +++ + ++ + ++++ +++/++ - - +++
Lurazydon + ++++ ++ ++ +++ (PA) ? ++++ +/- ? ++++ - +++/++ - - -
Melperone ? ++ ++++ ++ + (PA) ? ++ + - ++ ++ ++ - - ++
Olanzapina +++ +++ +++ +++ + (PA) ++ ++++ +++ +++ ++ ++ ++ ++++ ++++ ++++
Paliperydon ++ +++ +++ ++ + (PA) +++/++ ++++ + - ++++/+++ +++ +++ - - +++/++
Kwetiapina + ++/+ ++/+ + ++/+ (PA) + + + ++ +++/++ ++++ +++/++ ++ +++ ++++
risperidon + +++ ++ +++ + (PA) ++ ++++ ++ - +++/++ +++/++ ++ - - ++
Sertindol ? +++ +++ +++ ++/+ (PA) ++ ++++ ++++ +++ ++ ++++/+++ + - - ++/+
sulpiryd ? ++++ ++++ +++ - - - - - - - - - - -
Zyprazydon +++/++ +++ +++ +++/++ +++ (PA) +++ (PA) ++++ +++(PA) ++ +++ +++/++ ++ - - ++
Zotepina +++/++ +++ ++++/+++ +++ ++ (PA) +++ ++++ ++++ (RC) ++++ ++++/+++ +++ +++/++ ++ (RC) ++ (RC) ++++

Legenda:

Brak powinowactwa lub brak danych
- Klinicznie nieistotne
+ Niski
++ Umiarkowany
+++ Wysoka
++++ Bardzo wysoko
+++++ Wyjątkowo wysoka
ROCZNIE Częściowy Agonista
RC Receptor sklonowanych szczurów

Farmakokinetyka

Atypowe leki przeciwpsychotyczne są najczęściej podawane doustnie. Można również wstrzykiwać leki przeciwpsychotyczne, ale ta metoda nie jest tak powszechna. Są rozpuszczalne w tłuszczach, łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego i mogą z łatwością przenikać przez barierę krew-mózg i łożysko. W mózgu leki przeciwpsychotyczne działają w synapsie, wiążąc się z receptorem. Leki przeciwpsychotyczne są całkowicie metabolizowane w organizmie, a metabolity są wydalane z moczem. Leki te mają stosunkowo długi okres półtrwania. Każdy lek ma inny okres półtrwania, ale obłożenie receptora D2 spada w ciągu 24 godzin w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych, podczas gdy w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych utrzymuje się ponad 24 godziny. To może wyjaśniać, dlaczego nawrót psychozy następuje szybciej w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych niż w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych, ponieważ lek jest szybciej wydalany i nie działa już w mózgu. Fizyczne uzależnienie od tych leków jest bardzo rzadkie. Jednak w przypadku nagłego odstawienia leku można zaobserwować objawy psychotyczne, zaburzenia ruchowe i trudności ze snem. Możliwe, że odstawienie jest rzadko spotykane, ponieważ AAP są przechowywane w tkankach tłuszczowych i powoli uwalniane.

Farmakokinetyka długo działających leków przeciwpsychotycznych do wstrzykiwań
Lek Nazwa handlowa Klasa Pojazd Dawkowanie T maks t 1/2 pojedynczy t 1/2 wielokrotność logP c Ref
Lauroksyl arypiprazolu Aristada Nietypowy woda 441–1064 mg/4–8 tygodni 24-35 dni ? 54–57 dni 7,9–10,0
Monohydrat arypiprazolu Umożliwić konserwację Nietypowy woda 300–400 mg/4 tygodnie 7 dni ? 30-47 dni 4,9-5,2
dekanian bromperidolu Improm Decanoas Typowy olej sezamowy 40–300 mg/4 tygodnie 3–9 dni ? 21-25 dni 7,9
Dekanian klopentiksolu Magazyn sordinolu Typowy Viscoleo b 50–600 mg/1–4 tygodnie 4–7 dni ? 19 dni 9,0
Dekanian flupentiksolu Depiksol Typowy Viscoleo b 10–200 mg/2–4 tygodnie 4–10 dni 8 dni 17 dni 7,2–9,2
Dekanian flufenazyny Dekanian proliksyny Typowy olej sezamowy 12,5–100 mg/2–5 tygodni 1-2 dni 1–10 dni 14–100 dni 7,2–9,0
enantan flufenazyny Proliksyna Enanthate Typowy olej sezamowy 12,5–100 mg/1–4 tygodnie 2-3 dni 4 dni ? 6,4-7,4
Fluspirylen Imap, Redeptin Typowy woda 2–12 mg/1 tydzień 1–8 dni 7 dni ? 5,2–5,8
Dekanian haloperidolu Dekanian Haldola Typowy olej sezamowy 20–400 mg/2–4 tygodnie 3–9 dni 18-21 dni 7,2–7,9
embonian olanzapiny Zyprexa Relprevv Nietypowy woda 150–405 mg/2–4 tygodnie 7 dni ? 30 dni
Dekanian oksyprotepiny Meklopina Typowy ? ? ? ? ? 8,5–8,7
Palmitynian paliperydonu Invega Sustenna Nietypowy woda 39-819 mg/4-12 tygodni 13–33 dni 25–139 dni ? 8,1–10,1
dekanian perfenazyny Trilafon Dekanoat Typowy olej sezamowy 50–200 mg/2–4 tygodnie ? ? 27 dni 8,9
Enantan perfenazyny Trilafon Enanthate Typowy olej sezamowy 25–200 mg/2 tygodnie 2-3 dni ? 4–7 dni 6,4–7,2
Palmitynian pipotiazyny Piportil Longum Typowy Viscoleo b 25–400 mg/4 tygodnie 9–10 dni ? 14-21 dni 8,5–11,6
Undecylenian pipotiazyny Piportil Medium Typowy olej sezamowy 100–200 mg/2 tygodnie ? ? ? 8.4
risperidon Risperdal Konsta Nietypowy Mikrosfery 12,5–75 mg/2 tygodnie 21 dni ? 3–6 dni
Octan zuklopentiksolu Clopixol Acuphase Typowy Viscoleo b 50–200 mg/1–3 dni 1-2 dni 1-2 dni 4,7-4,9
Dekanian zuklopentiksolu Skład klopiksolu Typowy Viscoleo b 50–800 mg/2–4 tygodnie 4–9 dni ? 11-21 dni 7,5–9,0
Uwaga: Wszystko przez wstrzyknięcie domięśniowe . Przypisy: a = Mikrokrystaliczna lub nanokrystaliczna zawiesina wodna . b = olej roślinny o niskiej lepkości (w szczególności frakcjonowany olej kokosowy z trójglicerydami o średniej długości łańcucha ). c = Przewidywane, z PubChem i DrugBank . Źródła: Główne: Zobacz szablon.

Historia

Pierwszy poważny środek uspokajający lub przeciwpsychotyczny, chlorpromazyna (Thorazine), typowy lek przeciwpsychotyczny, został odkryty w 1951 roku i wkrótce potem wprowadzony do praktyki klinicznej. Klozapina (Clozaril), atypowy lek przeciwpsychotyczny, wypadła z łask z powodu obaw związanych z polekową agranulocytozą . Po badaniach wskazujących na jej skuteczność w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie oraz opracowaniu systemu monitorowania zdarzeń niepożądanych, klozapina ponownie pojawiła się jako skuteczny lek przeciwpsychotyczny. Według Barkera (2003) trzy najczęściej przyjmowane leki atypowe to klozapina, risperidon i olanzapina. Jednak wyjaśnia, że ​​klozapina jest zwykle ostatnią deską ratunku, gdy inne leki zawodzą. Klozapina może powodować agranulocytozę (zmniejszenie liczby białych krwinek), co wymaga monitorowania krwi pacjenta. Pomimo skuteczności klozapiny w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie, poszukiwano do szerokiego stosowania leków o korzystniejszym profilu działań niepożądanych. W latach dziewięćdziesiątych wprowadzono olanzapinę , risperidon i kwetiapinę , a na początku XXI wieku zyprazydon i arypiprazol . Atypowy antypsychotyczny paliperydon został zatwierdzony przez FDA pod koniec 2006 roku.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne znalazły uznanie wśród klinicystów i są obecnie uważane za leki pierwszego rzutu w schizofrenii i stopniowo zastępują typowe leki przeciwpsychotyczne . W przeszłości większość badaczy zgadzała się, że cechami charakterystycznymi atypowych leków przeciwpsychotycznych są zmniejszona częstość występowania pozapiramidowych skutków ubocznych (EPS) i brak trwałego wzrostu poziomu prolaktyny.

Terminologia wciąż może być nieprecyzyjna. Definicja „nietypowości” została oparta na braku pozapiramidowych skutków ubocznych, ale obecnie jest jasne, że atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą nadal wywoływać te skutki (chociaż w mniejszym stopniu niż typowe leki przeciwpsychotyczne). Najnowsza literatura skupia się bardziej na konkretnych działaniach farmakologicznych, a mniej na kategoryzacji środka jako „typowego” lub „nietypowego”. Nie ma wyraźnej granicy między typowymi i nietypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, dlatego kategoryzacja na podstawie działania jest trudna.

Nowsze badania kwestionują pogląd, że leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji są lepsze od typowych leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Wykorzystując szereg parametrów do oceny jakości życia, naukowcy z Manchester University odkryli, że typowe leki przeciwpsychotyczne nie są gorsze od atypowych leków przeciwpsychotycznych. Badania zostały sfinansowane przez Narodową Służbę Zdrowia (NHS) Wielkiej Brytanii. Ponieważ każdy lek (pierwszej lub drugiej generacji) ma swój własny profil działań pożądanych i niepożądanych, neuropsychofarmakolog może zalecić jeden ze starszych („typowych” lub pierwszej generacji) lub nowszych („atypowych” lub drugiej generacji) leków przeciwpsychotycznych samodzielnie lub w kombinacji z innymi lekami, w oparciu o profil objawów, wzorzec odpowiedzi i historię działań niepożądanych u danego pacjenta.

Społeczeństwo i kultura

Od maja 2007 do kwietnia 2008 roku 5,5 miliona Amerykanów wypełniło przynajmniej jedną receptę na atypowy lek przeciwpsychotyczny. U pacjentów w wieku poniżej 65 lat 71% pacjentów przepisano atypowy lek przeciwpsychotyczny w leczeniu schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej, gdzie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych odsetek ten spadł do 38%.

Status regulujący

Uwagi


Stahl: Objaśnienie AP 1

Bibliografia

Dalsza lektura

Link zewnętrzny