Sygnalizacja autokrynna - Autocrine signaling

Sygnalizacja autokrynna jest formą sygnalizacji komórkowej, w której komórka wydziela hormon lub przekaźnik chemiczny (zwany czynnikiem autokrynnym), który wiąże się z receptorami autokrynnymi na tej samej komórce, prowadząc do zmian w komórce. Kontrastuje to z parakrynnego sygnalizowania , wydzielniczych sygnalizacji lub klasycznego hormonalnego sygnalizacji.

Przykłady

Przykładem czynnika autokrynnego jest cytokina interleukina-1 w monocytach . Kiedy interleukina-1 jest wytwarzana w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, może wiązać się z receptorami na powierzchni komórki na tej samej komórce, która ją wyprodukowała.

Inny przykład występuje w aktywowanych limfocytach T , tj. gdy komórka T jest indukowana do dojrzewania przez związanie się z kompleksem peptyd : MHC na profesjonalnej komórce prezentującej antygen i przez sygnał kostymulujący B7 : CD28 . Po aktywacji receptory IL-2 o „niskim powinowactwie” są zastępowane przez receptory IL-2 o „wysokim powinowactwie”, składające się z łańcuchów α, β i γ. Komórka następnie uwalnia IL-2, która wiąże się z własnymi nowymi receptorami IL-2, powodując samostymulację i ostatecznie populację monoklonalną limfocytów T. Te komórki T mogą następnie pełnić funkcje efektorowe, takie jak aktywacja makrofagów, aktywacja komórek B i cytotoksyczność komórkowa .

Rak

Rozwój guza to złożony proces, który wymaga podziału , wzrostu i przeżycia komórek . Jednym z podejść stosowanych przez nowotwory do zwiększania wzrostu i przeżycia jest autokrynna produkcja czynników wzrostu i przeżycia. Sygnalizacja autokrynna odgrywa kluczową rolę w aktywacji raka, a także w dostarczaniu samowystarczalnych sygnałów wzrostu do guzów.

Na ścieżce Wnt

Zwykle szlak sygnałowy Wnt prowadzi do stabilizacji β-kateniny poprzez inaktywację kompleksu białkowego zawierającego supresory nowotworowe APC i Axin . Ten kompleks destrukcyjny normalnie wyzwala fosforylację β-kateniny , indukując jej degradację. Deregulację autokrynnego szlaku sygnałowego Wnt poprzez mutacje w APC i Aksynie powiązano z aktywacją różnych typów raka u ludzi . Zmiany genetyczne, które prowadzą do deregulacji autokrynnego szlaku Wnt powodują transaktywację receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i innych szlaków, co z kolei przyczynia się do proliferacji komórek nowotworowych. W raku jelita grubego , na przykład, mutacje APC Axin lub p-kateniny promowania β-kateniny, stabilizację i transkrypcję z genów kodujących powiązanych z nowotworem białek . Ponadto, w ludzkim raku piersi , interferencja z rozregulowanym szlakiem sygnałowym Wnt zmniejsza proliferację i przeżycie raka. Odkrycia te sugerują, że interferencja z sygnalizacją Wnt na poziomie ligand-receptor może poprawić skuteczność terapii przeciwnowotworowych.

IŁ-6

Interleukina 6 (akronim: IL-6) jest cytokiną, która jest ważna dla wielu aspektów biologii komórki, w tym odpowiedzi immunologicznych, przeżycia komórek, apoptozy , a także proliferacji. W kilku badaniach podkreślono znaczenie autokrynnej sygnalizacji IL-6 w rakach płuc i piersi. Na przykład w jednej grupie stwierdzono pozytywną korelację między trwale aktywowaną fosforylacją tyrozyny STAT3 (pSTAT3), występującą w 50% gruczolakoraków płuc, a IL-6. Dalsze badania ujawniły, że zmutowany EGFR może aktywować onkogenny szlak STAT3 poprzez regulację autokrynnej sygnalizacji IL-6 w górę.

Podobnie nadekspresja HER2 występuje w około jednej czwartej raków piersi i koreluje ze złym rokowaniem. Ostatnie badania wykazały, że wydzielanie IL-6 indukowane nadekspresją HER2 aktywowało STAT3 i zmieniało ekspresję genów, powodując autokrynną pętlę ekspresji IL-6/STAT3. Zarówno mysie, jak i ludzkie modele in vivo raków piersi z nadekspresją HER2 w sposób decydujący opierały się na tym szlaku sygnalizacji HER2-IL-6-STAT3. Inna grupa stwierdziła, że ​​wysoki poziom IL-6 w surowicy koreluje ze złym rokowaniem w przypadku guzów raka piersi. Ich badania wykazały, że autokrynna sygnalizacja IL-6 indukowała złośliwe cechy w mammosferach z ekspresją Notch-3.

IŁ-7

Badanie pokazuje, w jaki sposób autokrynna produkcja cytokiny IL-7, w której pośredniczy ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-ALL) może być zaangażowana w onkogenny rozwój T-ALL i dostarczać nowych informacji na temat rozprzestrzeniania się T-ALL.

VEGF

Innym czynnikiem zaangażowanym w autokrynną sygnalizację raka jest czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). VEGF, wytwarzany przez komórki rakowe, działa poprzez sygnalizację parakrynną na komórki śródbłonka oraz poprzez sygnalizację autokrynną na komórki rakowe. Dowody wskazują, że autokrynny VEGF jest zaangażowany w dwa główne aspekty raka inwazyjnego: przeżycie i migrację. Co więcej, wykazano, że progresja nowotworu selekcjonuje komórki zależne od VEGF, podważając przekonanie, że rola VEGF w nowotworach ogranicza się do angiogenezy . Zamiast tego, badania te sugerują, że terapeutyki ukierunkowane na receptor VEGF mogą zaburzać przeżycie i inwazję raka, a także angiogenezę.

Promowanie przerzutów

Przerzuty są główną przyczyną zgonów z powodu raka i brakuje strategii zapobiegania lub powstrzymania inwazji. Jedno z badań wykazało, że autokrynna sygnalizacja PDGFR odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) in vitro, o którym wiadomo, że dobrze koreluje z przerzutami in vivo. Autorzy wykazali, że potencjał przerzutowy onkogennych komórek nabłonka sutka wymagał autokrynnej pętli sygnalizacyjnej PDGF/PDGFR, a współpraca autokrynnej sygnalizacji PDGFR z onkogennymi była niezbędna do przeżycia podczas EMT. Autokrynna sygnalizacja PDGFR również przyczynia się do utrzymania EMT, prawdopodobnie poprzez aktywację STAT1 i innych odrębnych szlaków. Ponadto ekspresja PDGFRα i -β korelowała z zachowaniem inwazyjnym w ludzkich rakach sutka. Wskazuje to na liczne szlaki, przez które sygnalizacja autokrynna może regulować procesy przerzutowe w guzie.

Opracowanie celów terapeutycznych

Rosnąca wiedza stojąca za mechanizmem autokrynnej sygnalizacji w progresji raka ujawniła nowe podejścia do leczenia terapeutycznego. Na przykład autokrynna sygnalizacja Wnt może zapewnić nowy cel dla interwencji terapeutycznej za pomocą antagonistów Wnt lub innych cząsteczek, które zakłócają oddziaływania ligand - receptor szlaku Wnt. Ponadto wytwarzanie VEGF-A i aktywacja VEGFR-2 na powierzchni komórek raka piersi wskazuje na obecność odrębnej autokrynnej pętli sygnałowej, która umożliwia komórkom raka piersi promowanie własnego wzrostu i przeżycia poprzez fosforylację i aktywację VEGFR-2. Ta pętla autokrynna jest kolejnym przykładem atrakcyjnego celu terapeutycznego .

W przypadku raków piersi z nadekspresją HER2, związek sygnalizacyjny HER2-IL-6-STAT3 może być ukierunkowany na opracowanie nowych strategii terapeutycznych. Inhibitory kinazy HER2, takie jak lapatynib, wykazały również skuteczność kliniczną w rakach piersi z nadekspresją HER2 poprzez przerwanie pętli autokrynowej, w której pośredniczy neuregulina-1 (NRG1).

W przypadku sygnalizacji PDGFR, nadekspresja dominującego negatywnego PDGFR lub zastosowanie leku przeciwnowotworowego STI571 są badanymi podejściami do terapeutycznego zakłócania przerzutów u myszy.

Ponadto można opracować leki aktywujące sygnalizację autokrynną w komórkach rakowych, które w innym przypadku by nie wystąpiły. Na przykład, mała cząsteczka mimetyczne od Smac / Diablo przeciwdziałającą hamowania apoptozy wykazano zwiększenie apoptozy wywołane przez leki chemioterapeutyczne poprzez autokrynny wydzielanym czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFa). W odpowiedzi na autokrynną sygnalizację TNFα, mimetyk Smac promuje tworzenie zależnego od RIPK1 kompleksu aktywującego kaspazę-8, prowadząc do apoptozy.

Rola w lekooporności

Ostatnie badania wykazały zdolność lekoopornych komórek rakowych do pozyskiwania sygnałów mitogennych z wcześniej zaniedbanych pętli autokrynnych, co powoduje nawrót guza.

Na przykład, pomimo powszechnej ekspresji receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i ligandów z rodziny EGF w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC), specyficzne dla EGFR inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak gefitynib , wykazały ograniczony sukces terapeutyczny. Sugeruje się, że oporność ta wynika z tego, że w komórkach NSCLC aktywne są autokrynne szlaki sygnałowe wzrostu odmienne od EGFR. Profilowanie ekspresji genów ujawniło występowanie specyficznych czynników wzrostu fibroblastów (FGF) i receptorów FGF w liniach komórkowych NSCLC i wykazało, że FGF2, FGF9 i ich receptory zawierają autokrynną pętlę czynnika wzrostu, która jest aktywna w podzbiorze linii komórkowych NSCLC opornych na gefitynib .

W raku piersi nabycie oporności na tamoksyfen jest kolejnym poważnym problemem terapeutycznym. Wykazano, że fosforylacja ekspresji STAT3 i RANTES jest zwiększona w odpowiedzi na tamoksyfen w ludzkich komórkach raka piersi. W niedawnym badaniu jedna grupa wykazała, że ​​STAT3 i RANTES przyczyniają się do utrzymania lekooporności poprzez regulację w górę sygnałów antyapoptotycznych i hamowanie rozszczepiania kaspazy . Te mechanizmy autokrynnej sygnalizacji STAT3-RANTES sugerują nową strategię postępowania z pacjentami z guzami opornymi na tamoksyfen.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne