Aksytynib - Axitinib

Aksytynib
Aksytinib2DACS.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Inlyta, Aksynix
Inne nazwy AG013736
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a612017
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 58%
Wiązanie białek >99%
Metabolizm Wątroba (głównie za pośrednictwem CYP3A4 / CYP3A5 , ale z pewnym udziałem CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 )
Okres półtrwania eliminacji 2,5-6,1 godziny
Wydalanie Kał (41%; 12% w postaci niezmienionej), mocz (23%)
Identyfikatory
  • N -metylo-2 - [[3 - [( E ) -2-pirydyn-2-yloetenyl] -1 H -indazol-6-ilo] sulfanylo] benzamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.166.384 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 22 H 18 N 4 O S
Masa cząsteczkowa 386,47  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CNC(=O)c1ccccc1Sc4ccc3c(C=Cc2ccccn2)n[nH]c3c4
  • InChI=1S/C22H18N4OS/c1-23-22(27)18-7-2-3-8-21(18)28-16-10-11-17-19(25-26-20(17)14- 16)12-9-15-6-4-5-13-24-15/h2-14H,1H3,(H,23,27)(H,25,26)/b12-9+ czekTak
  • Klucz: RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N czekTak
 ☒NczekTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Aksytynib , sprzedawany pod marką Inlyta , to drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej opracowany przez firmę Pfizer . Wykazano, że znacząco hamuje wzrost raka piersi w modelach zwierzęcych ( ksenoprzeszczepy ) i wykazał częściową odpowiedź w badaniach klinicznych z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i kilkoma innymi typami nowotworów.

Został zatwierdzony do leczenia raka nerkowokomórkowego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków po wykazaniu niewielkiego wzrostu przeżycia wolnego od progresji , chociaż istnieją doniesienia o śmiertelnych działaniach niepożądanych.

Aprobaty i wskazania

Rak nerkowokomórkowy

Został zatwierdzony do stosowania w leczeniu raka nerkowokomórkowego od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) (27 stycznia 2012 r.), Europejskiej Agencji Leków (EMA) (13 września 2012 r.), brytyjskiej Agencji Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) (3 września 2012) i Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) (26 lipca 2012).

Badania kliniczne

Badanie kliniczne fazy II wykazało dobrą odpowiedź na chemioterapię skojarzoną z gemcytabiną w zaawansowanym raku trzustki . Jednak 30 stycznia 2009 r. firma Pfizer poinformowała, że ​​badania kliniczne III fazy leku stosowanego w połączeniu z gemcytabiną nie wykazały poprawy wskaźników przeżycia w porównaniu z leczeniem z użyciem samej gemcytabiny w zaawansowanym raku trzustki i wstrzymały badanie.

W 2010 roku badanie III fazy dotyczące uprzednio leczonego przerzutowego raka nerkowokomórkowego (mRCC) wykazało znacznie wydłużony czas przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z sorafenibem . W grudniu 2011 r. Komitet Doradczy ds. Leków Onkologicznych (ODAC) jednogłośnie przegłosował zalecenie, aby amerykańska FDA zatwierdziła aksytynib do leczenia drugiego rzutu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC), w oparciu o wyniki badania fazy III porównującego aksytynib i sorafenib.

Badano go również w połączeniu z inhibitorem ALK1 - dalanterceptem.

Badanie opublikowane w 2015 r. wykazało, że aksytynib skutecznie hamuje zmutowany gen ( BCR-ABL1 [T315I]), który jest powszechny w przewlekłych białaczkach szpikowych i ostrych białaczkach limfoblastycznych dorosłych, które stały się oporne na inne inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak imatynib . Jest to jeden z pierwszych przykładów odkrycia nowego wskazania dla istniejącego leku poprzez badanie przesiewowe znanych leków z wykorzystaniem własnych komórek pacjenta.

Niekorzystne skutki

Biegunka, nadciśnienie, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, dysfonia, zespół dłoniowo -podeszwowy , zmniejszenie masy ciała, wymioty, osłabienie i zaparcia to najczęstsze działania niepożądane występujące u ponad 20% pacjentów.

Interakcje

W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 / CYP3A5 , ponieważ mogą one zmniejszać klirens aksytynibu z osocza.

Mechanizm akcji

Uważa się, że jego podstawowym mechanizmem działania jest hamowanie receptora 1-3 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego , c-KIT i PDGFR , co z kolei umożliwia mu hamowanie angiogenezy (tworzenie nowych naczyń krwionośnych przez guzy).

Sugerowano również, że może działać poprzez indukcję autofagii , podobnie jak niektóre inne inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak sorafenib .

Wykazano również, że wiąże się (w innej konformacji niż wiązanie VEGF) z białkiem fuzyjnym BCR-ABL , specyficznie hamując lekooporną zmutowaną izoformę T315I.

Wpływ aksytynibu na kinazy tyrozynowe
Białko IC 50 (nM)
VEGFR1 0,1
VEGFR2 0,2
VEGFR3 0,1-0,3
PDGFR 1,6
c-ZESTAW 1,7

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne aksytynibu
Biodostępność T maks C maks AUC V d Wiązanie białek osocza Enzymy metabolizujące t 1/2 Drogi wydalania
58% 2,5-4,1 godz 27,8 ng/ml 265 ng•h/ml 160 litrów >99% Głównie CYP3A4 i CYP3A5 . Mniejszy wkład z CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 2,5-6,1 godz. Kał (41%), mocz (23%)

Społeczeństwo i kultura

Nazwy marek

W Bangladeszu występuje pod nazwą handlową Axinix.

W Niemczech , Szwajcarii i innych krajach europejskich jest dostępny pod nazwą handlową Inlyta.

Bibliografia

Linki zewnętrzne

  • „Aksytynib” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.