Aksytynib - Axitinib
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Inlyta, Aksynix |
Inne nazwy | AG013736 |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a612017 |
Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
Ustami |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 58% |
Wiązanie białek | >99% |
Metabolizm | Wątroba (głównie za pośrednictwem CYP3A4 / CYP3A5 , ale z pewnym udziałem CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 ) |
Okres półtrwania eliminacji | 2,5-6,1 godziny |
Wydalanie | Kał (41%; 12% w postaci niezmienionej), mocz (23%) |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Ligand PDB | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.166.384 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 22 H 18 N 4 O S |
Masa cząsteczkowa | 386,47 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(co to jest?) (zweryfikuj) |
Aksytynib , sprzedawany pod marką Inlyta , to drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej opracowany przez firmę Pfizer . Wykazano, że znacząco hamuje wzrost raka piersi w modelach zwierzęcych ( ksenoprzeszczepy ) i wykazał częściową odpowiedź w badaniach klinicznych z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i kilkoma innymi typami nowotworów.
Został zatwierdzony do leczenia raka nerkowokomórkowego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków po wykazaniu niewielkiego wzrostu przeżycia wolnego od progresji , chociaż istnieją doniesienia o śmiertelnych działaniach niepożądanych.
Aprobaty i wskazania
Rak nerkowokomórkowy
Został zatwierdzony do stosowania w leczeniu raka nerkowokomórkowego od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) (27 stycznia 2012 r.), Europejskiej Agencji Leków (EMA) (13 września 2012 r.), brytyjskiej Agencji Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) (3 września 2012) i Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) (26 lipca 2012).
Badania kliniczne
Badanie kliniczne fazy II wykazało dobrą odpowiedź na chemioterapię skojarzoną z gemcytabiną w zaawansowanym raku trzustki . Jednak 30 stycznia 2009 r. firma Pfizer poinformowała, że badania kliniczne III fazy leku stosowanego w połączeniu z gemcytabiną nie wykazały poprawy wskaźników przeżycia w porównaniu z leczeniem z użyciem samej gemcytabiny w zaawansowanym raku trzustki i wstrzymały badanie.
W 2010 roku badanie III fazy dotyczące uprzednio leczonego przerzutowego raka nerkowokomórkowego (mRCC) wykazało znacznie wydłużony czas przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z sorafenibem . W grudniu 2011 r. Komitet Doradczy ds. Leków Onkologicznych (ODAC) jednogłośnie przegłosował zalecenie, aby amerykańska FDA zatwierdziła aksytynib do leczenia drugiego rzutu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC), w oparciu o wyniki badania fazy III porównującego aksytynib i sorafenib.
Badano go również w połączeniu z inhibitorem ALK1 - dalanterceptem.
Badanie opublikowane w 2015 r. wykazało, że aksytynib skutecznie hamuje zmutowany gen ( BCR-ABL1 [T315I]), który jest powszechny w przewlekłych białaczkach szpikowych i ostrych białaczkach limfoblastycznych dorosłych, które stały się oporne na inne inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak imatynib . Jest to jeden z pierwszych przykładów odkrycia nowego wskazania dla istniejącego leku poprzez badanie przesiewowe znanych leków z wykorzystaniem własnych komórek pacjenta.
Niekorzystne skutki
Biegunka, nadciśnienie, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, dysfonia, zespół dłoniowo -podeszwowy , zmniejszenie masy ciała, wymioty, osłabienie i zaparcia to najczęstsze działania niepożądane występujące u ponad 20% pacjentów.
Interakcje
W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 / CYP3A5 , ponieważ mogą one zmniejszać klirens aksytynibu z osocza.
Mechanizm akcji
Uważa się, że jego podstawowym mechanizmem działania jest hamowanie receptora 1-3 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego , c-KIT i PDGFR , co z kolei umożliwia mu hamowanie angiogenezy (tworzenie nowych naczyń krwionośnych przez guzy).
Sugerowano również, że może działać poprzez indukcję autofagii , podobnie jak niektóre inne inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak sorafenib .
Wykazano również, że wiąże się (w innej konformacji niż wiązanie VEGF) z białkiem fuzyjnym BCR-ABL , specyficznie hamując lekooporną zmutowaną izoformę T315I.
Białko | IC 50 (nM) |
---|---|
VEGFR1 | 0,1 |
VEGFR2 | 0,2 |
VEGFR3 | 0,1-0,3 |
PDGFR | 1,6 |
c-ZESTAW | 1,7 |
Farmakokinetyka
Biodostępność | T maks | C maks | AUC | V d | Wiązanie białek osocza | Enzymy metabolizujące | t 1/2 | Drogi wydalania |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
58% | 2,5-4,1 godz | 27,8 ng/ml | 265 ng•h/ml | 160 litrów | >99% | Głównie CYP3A4 i CYP3A5 . Mniejszy wkład z CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 | 2,5-6,1 godz. | Kał (41%), mocz (23%) |
Społeczeństwo i kultura
Nazwy marek
W Bangladeszu występuje pod nazwą handlową Axinix.
W Niemczech , Szwajcarii i innych krajach europejskich jest dostępny pod nazwą handlową Inlyta.
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- „Aksytynib” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.