Epigenetyka behawioralna - Behavioral epigenetics

Epigenetyka behawioralna to dziedzina badań badająca rolę epigenetyki w kształtowaniu zachowań zwierząt (w tym człowieka ) . Ma na celu wyjaśnienie, w jaki sposób wychowanie kształtuje przyrodę, gdzie natura odnosi się do biologicznego dziedziczenia, a wychowanie odnosi się do praktycznie wszystkiego, co dzieje się w ciągu życia (np. doświadczenie społeczne, dieta i odżywianie oraz narażenie na toksyny). Epigenetyka behawioralna stara się zapewnić ramy dla zrozumienia , w jaki sposób doświadczenia i środowisko wpływają na ekspresję genów , aby wytworzyć indywidualne różnice w zachowaniu , poznaniu , osobowości i zdrowiu psychicznym .

Epigenetyczne Regulacja genów wymaga zmiany nie do sekwencji z DNA i obejmuje zmiany histonów (białka, wokół których owinięte DNA) i metylowanie DNA . Te zmiany epigenetyczne mogą wpływać na wzrost neuronów w rozwijającym się mózgu, a także modyfikować aktywność neuronów w dorosłym mózgu. Razem te epigenetyczne zmiany w strukturze i funkcji neuronów mogą mieć wyraźny wpływ na zachowanie organizmu.

Tło

W biologii , a konkretnie w genetyce , epigenetyka to badanie dziedzicznych zmian w aktywności genów , które nie są spowodowane zmianami w sekwencji DNA ; termin ten może być również używany do opisania badania stabilnych, długoterminowych zmian potencjału transkrypcyjnego komórki, które niekoniecznie są dziedziczne.

Przykładami mechanizmów wywołujących takie zmiany są metylacja DNA i modyfikacja histonów , z których każdy zmienia sposób ekspresji genów bez zmiany podstawowej sekwencji DNA . Ekspresję genów można kontrolować poprzez działanie białek represorowych, które przyłączają się do wyciszających regionów DNA.

Modyfikacje epigenomu nie zmieniają DNA.

Metylacja DNA „wyłącza” gen – powoduje niemożność odczytania informacji genetycznej z DNA; usunięcie znacznika metylowego może ponownie „włączyć” gen.

Modyfikacja histonów zmienia sposób, w jaki DNA jest pakowane w chromosomy. Te zmiany wpływają na ekspresję genów.

Epigenetyka ma silny wpływ na rozwój organizmu i może zmieniać ekspresję indywidualnych cech. Zmiany epigenetyczne zachodzą nie tylko u rozwijającego się płodu, ale także u poszczególnych osobników przez całe życie człowieka. Ponieważ niektóre modyfikacje epigenetyczne mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie, na kolejne pokolenia mogą wpływać zmiany epigenetyczne zachodzące u rodziców.

Odkrycie

Pierwszy udokumentowany przykład epigenetyki wpływającej na zachowanie podali Michael Meaney i Moshe Szyf . Podczas pracy na Uniwersytecie McGill w Montrealu w 2004 r. odkryli, że rodzaj i ilość opieki, jaką zapewnia szczurza matka we wczesnych tygodniach niemowlęctwa, determinuje sposób, w jaki szczur reaguje na stres w późniejszym życiu. Ta wrażliwość na stres była powiązana z obniżeniem ekspresji receptora glukokortykoidowego w mózgu. Z kolei stwierdzono, że ta regulacja w dół jest konsekwencją zakresu metylacji w regionie promotorowym genu receptora glukokortykoidowego . Natychmiast po urodzeniu, Meaney i Szyf odkryli, że grupy metylowe tłumią gen receptora glukokortykoidowego u wszystkich szczurzych szczeniąt, uniemożliwiając genowi odpięcie się od histonu w celu przepisania, co powoduje zmniejszoną reakcję na stres. Stwierdzono, że zachowania pielęgnacyjne matki szczura stymulują aktywację szlaków sygnalizacyjnych stresu, które usuwają grupy metylowe z DNA. To uwalnia mocno zraniony gen, odsłaniając go do transkrypcji. Gen glukokortykoidu jest aktywowany, co skutkuje obniżoną odpowiedzią na stres. Szczenięta szczurów, które otrzymują mniej wychowania, są bardziej wrażliwe na stres przez całe życie.

Ta pionierska praca na gryzoniach była trudna do powtórzenia u ludzi z powodu ogólnego braku dostępności tkanki ludzkiego mózgu do pomiaru zmian epigenetycznych.

Badania nad epigenetyką w psychologii

Lęk i podejmowanie ryzyka

Bliźnięta jednojajowe to bliźnięta jednojajowe. Badania bliźniąt pomagają ujawnić różnice epigenetyczne związane z różnymi aspektami psychologii.

W małym badaniu klinicznym z udziałem ludzi, opublikowanym w 2008 roku, różnice epigenetyczne powiązano z różnicami w podejmowaniu ryzyka i reakcjach na stres u bliźniąt jednojajowych . W badaniu zidentyfikowano bliźnięta o różnych ścieżkach życiowych, przy czym jeden z bliźniąt wykazywał zachowania ryzykowne, a drugi wykazywał zachowania niechętne do podejmowania ryzyka. Epigenetyczne różnice w DNA metylacji z wysp CpG proksymalnie do DLX1 genu skorelowane z różną zachowanie. Autorzy badania bliźniaków zauważyli, że pomimo powiązań między markerami epigenetycznymi a różnicami w cechach osobowości, epigenetyka nie jest w stanie przewidzieć złożonych procesów decyzyjnych, takich jak wybór kariery.

Naprężenie

Badania na zwierzętach i ludziach wykazały korelacje między słabą opieką w okresie niemowlęcym a zmianami epigenetycznymi, które korelują z długotrwałymi upośledzeniami wynikającymi z zaniedbania.

Badania na szczurach wykazały korelacje między opieką matczyną pod względem lizania potomstwa przez rodziców a zmianami epigenetycznymi. Wysoki poziom lizania skutkuje długoterminową redukcją reakcji na stres mierzonej behawioralnie i biochemicznie w elementach osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Co więcej, zmniejszoną metylację DNA genu receptora glukokortykoidowego stwierdzono u potomstwa, które doświadczyło wysokiego poziomu lizania; receptor glukokortykoidowy odgrywa kluczową rolę w regulacji HPA. Przeciwieństwo występuje u potomstwa, które doświadczyło niskiego poziomu lizania, a kiedy szczenięta są zamieniane, zmiany epigenetyczne ulegają odwróceniu. Badania te dostarczają dowodów na leżący u podstaw mechanizm epigenetyczny. Dalsze wsparcie pochodzi z eksperymentów z tą samą konfiguracją, z użyciem leków, które mogą zwiększać lub zmniejszać metylację. Wreszcie, zmiany epigenetyczne w opiece rodzicielskiej mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie, z matki na żeńskie potomstwo. Potomstwo płci żeńskiej, które otrzymało zwiększoną opiekę rodzicielską (tj. intensywnie liżąc), stało się matkami, które intensywnie lizały, a potomstwo, które otrzymywało mniej lizania, stało się matkami, które mniej lizały.

U ludzi małe badanie kliniczne wykazało związek między prenatalną ekspozycją na nastrój matki a ekspresją genetyczną, co skutkuje zwiększoną reaktywnością na stres u potomstwa. Trzy grupy dzieci przebadano: osoby urodzone przez matki leczniczych dla depresji z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny ; osoby urodzone przez matki z depresją, które nie są leczone z powodu depresji; i tych urodzonych przez matki bez depresji. Prenatalna ekspozycja na nastrój depresyjny/lękowy wiązała się ze zwiększoną metylacją DNA w genie receptora glukokortykoidowego i zwiększoną reaktywnością na stres osi HPA. Wyniki były niezależne od tego, czy matki były leczone farmakologicznie na depresję.

Ostatnie badania wykazały również związek metylacji matczynego receptora glukokortykoidowego i matczynej aktywności nerwowej w odpowiedzi na interakcje matka-dziecko na wideo. Obserwacja podłużna tych niemowląt będzie ważna dla zrozumienia wpływu wczesnej opieki w tej populacji wysokiego ryzyka na epigenetykę i zachowanie dzieci.

Poznawanie

Nauka i pamięć

Przegląd z 2010 r. omawia rolę metylacji DNA w tworzeniu i przechowywaniu pamięci, ale dokładne mechanizmy obejmujące funkcje neuronalne, pamięć i odwrócenie metylacji pozostają niejasne.

Badania na gryzoniach wykazały, że środowisko wywiera wpływ na zmiany epigenetyczne związane z poznaniem , w zakresie uczenia się i pamięci; wzbogacenie środowiska korelowało ze zwiększoną acetylacją histonów , a weryfikacja przez podanie inhibitorów deacetylazy histonowej indukowała kiełkowanie dendrytów, zwiększoną liczbę synaps i przywrócenie zachowań związanych z uczeniem się i dostępem do pamięci długotrwałej. Badania powiązały również uczenie się i tworzenie pamięci długoterminowej z odwracalnymi zmianami epigenetycznymi w hipokampie i korze mózgowej u zwierząt z prawidłowo funkcjonującym, nieuszkodzonym mózgiem. W badaniach na ludziach pośmiertne mózgi pacjentów z chorobą Alzheimera wykazują podwyższony poziom deacetylazy histonowej.

Psychopatologia i zdrowie psychiczne

Uzależnienie od narkotyków

Kaskada sygnalizacyjna w jądrze półleżącym, która powoduje uzależnienie od psychostymulantów
Powyższy obrazek zawiera klikalne linki
Ten diagram przedstawia zdarzenia sygnalizacyjne w ośrodku nagrody w mózgu, które są indukowane przez przewlekłą ekspozycję na wysokie dawki psychostymulantów, które zwiększają stężenie dopaminy synaptycznej, takich jak amfetamina , metamfetamina i fenetylamina . Następujące presynaptycznych dopaminy i glutaminianu jednoczesne uwalnianie takich psychostymulujące, postsynaptyczne receptory dla tych neurotransmiterów spowodować wewnętrzne zdarzenia sygnalizacyjne, a poprzez szlak zależny od cAMP i szlaku zależnego od wapnia , który ostatecznie prowadzi do zwiększonego CREB fosforylację. Fosforylowany CREB zwiększa poziomy ΔFosB, co z kolei hamuje gen c-Fos za pomocą korepresorów ; c-Fos represji służy jako molekularny przełącznik, który umożliwia gromadzenie się ΔFosB w neuronie. Wysoce stabilna (fosforylowana) forma ΔFosB, która utrzymuje się w neuronach przez 1–2  miesiące, powoli akumuluje się po wielokrotnej ekspozycji na stymulanty w dużych dawkach w tym procesie. ΔFosB działa jako „jedno z głównych białek kontrolnych”, które powoduje zmiany strukturalne w mózgu związane z uzależnieniem , a po wystarczającej akumulacji, z pomocą dalszych celów (np. czynnika jądrowego kappa B ), wywołuje stan uzależniający.

Wydaje się, że wpływy środowiskowe i epigenetyczne współdziałają, zwiększając ryzyko uzależnienia . Na przykład wykazano, że stres środowiskowy zwiększa ryzyko nadużywania substancji . W próbie radzenia sobie ze stresem jako ucieczkę można wykorzystać alkohol i narkotyki . Jednak po rozpoczęciu nadużywania substancji zmiany epigenetyczne mogą dodatkowo zaostrzyć zmiany biologiczne i behawioralne związane z uzależnieniem.

Nawet krótkotrwałe nadużywanie substancji może powodować długotrwałe zmiany epigenetyczne w mózgu gryzoni poprzez metylację DNA i modyfikację histonów. Zmiany epigenetyczne zaobserwowano w badaniach na gryzoniach z udziałem etanolu , nikotyny , kokainy , amfetaminy , metamfetaminy i opiatów . W szczególności te zmiany epigenetyczne modyfikują ekspresję genów, co z kolei zwiększa podatność jednostki na ponowne przedawkowanie substancji w przyszłości. Z kolei zwiększone nadużywanie substancji powoduje jeszcze większe zmiany epigenetyczne w różnych elementach układu nagrody gryzonia (np. w jądrze półleżącym ). W związku z tym pojawia się cykl, w którym zmiany w obszarach układu nagrody przyczyniają się do długotrwałych zmian neuronalnych i behawioralnych związanych ze zwiększonym prawdopodobieństwem uzależnienia, utrzymaniem uzależnienia i nawrotem . Wykazano, że spożywanie alkoholu u ludzi powoduje zmiany epigenetyczne, które przyczyniają się do zwiększonego głodu alkoholu. Jako takie, modyfikacje epigenetyczne mogą odgrywać rolę w progresji od kontrolowanego spożycia do utraty kontroli nad spożyciem alkoholu. Zmiany te mogą mieć charakter długotrwały, co wykazano u palaczy, u których dziesięć lat po zaprzestaniu palenia nadal występują zmiany epigenetyczne związane z nikotyną . Dlatego modyfikacje epigenetyczne mogą odpowiadać za niektóre zmiany behawioralne ogólnie związane z uzależnieniem. Należą do nich: powtarzające się nawyki, które zwiększają ryzyko chorób oraz problemy osobiste i społeczne; potrzeba natychmiastowej gratyfikacji ; wysokie wskaźniki nawrotów po leczeniu; oraz poczucie utraty kontroli.

Dowody na pokrewne zmiany epigenetyczne pochodzą z badań na ludziach dotyczących nadużywania alkoholu, nikotyny i opiatów. Dowody na zmiany epigenetyczne wynikające z nadużywania amfetaminy i kokainy pochodzą z badań na zwierzętach. U zwierząt wykazano również, że zmiany epigenetyczne związane z lekiem u ojców mają negatywny wpływ na potomstwo pod względem gorszej przestrzennej pamięci roboczej , zmniejszonej uwagi i zmniejszonej objętości mózgu .

Zaburzenia odżywiania i otyłość

Zmiany epigenetyczne mogą ułatwić rozwój i utrzymanie zaburzeń odżywiania poprzez wpływy we wczesnym środowisku i przez całe życie. Prenatalne epigenetyczne zmiany spowodowane stresem matek, zachowania i dieta może predysponować później potomstwo do trwałych, wzrosła lękowych i zaburzeń lękowych . Te problemy lękowe mogą przyspieszyć wystąpienie zaburzeń odżywiania i otyłości i utrzymują się nawet po wyzdrowieniu z zaburzeń odżywiania.

Różnice epigenetyczne kumulujące się w ciągu życia mogą tłumaczyć niespójne różnice w zaburzeniach odżywiania obserwowanych u bliźniąt jednojajowych. W okresie dojrzewania , hormony płciowe mogą wywierać zmiany epigenetyczne (poprzez metylację DNA) na ekspresję genów, co stanowiło wyższych wskaźników zaburzeń odżywiania u mężczyzn w stosunku do kobiet. Ogólnie rzecz biorąc, epigenetyka przyczynia się do trwałych, nieuregulowanych zachowań samokontroli związanych z chęcią objadania się .

Schizofrenia

Zmiany epigenetyczne, w tym hipometylacja genów glutaminergicznych (tj. genu receptora podjednostki NMDA NR3B i promotora genu podjednostki receptora AMPA GRIA2 ) w pośmiertnych ludzkich mózgach schizofreników są związane ze zwiększonym poziomem glutaminianu neuroprzekaźnika . Ponieważ glutaminian jest najbardziej rozpowszechnionym, szybkim neuroprzekaźnikiem pobudzającym, podwyższone poziomy mogą powodować epizody psychotyczne związane ze schizofrenią . Zmiany epigenetyczne dotyczące większej liczby genów wykryto u mężczyzn ze schizofrenią w porównaniu z kobietami z chorobą.

Badania populacyjne ustaliły silny związek łączący schizofrenię u dzieci urodzonych przez starszych ojców. W szczególności dzieci urodzone przez ojców w wieku powyżej 35 lat są do trzech razy bardziej narażone na rozwój schizofrenii. Wykazano, że dysfunkcja epigenetyczna w ludzkich męskich plemnikach , wpływająca na liczne geny, nasila się wraz z wiekiem. Stanowi to możliwe wyjaśnienie zwiększonej częstości zachorowań u mężczyzn. W tym celu wykazano , że toksyny (np. zanieczyszczenia powietrza ) zwiększają zróżnicowanie epigenetyczne. Zwierzęta wystawione na otaczające powietrze z hut i autostrad wykazują drastyczne zmiany epigenetyczne, które utrzymują się po usunięciu z ekspozycji. Dlatego prawdopodobne są podobne zmiany epigenetyczne u starszych ojców. Badania nad schizofrenią dostarczają dowodów na to, że debata natura kontra wychowanie w dziedzinie psychopatologii powinna zostać ponownie oceniona, aby uwzględnić koncepcję, że geny i środowisko działają w tandemie. W związku z tym wiele innych czynników środowiskowych (np. niedobory żywieniowe i używanie konopi indyjskich ) zostało zaproponowanych w celu zwiększenia podatności na zaburzenia psychotyczne, takie jak schizofrenia, poprzez epigenetykę.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Dowody na modyfikacje epigenetyczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej są niejasne. Badania wykazały, hipometylację z promotorem genu z korze płata enzymu (tj związanego z membraną transferazy katecholo-O-metylowej lub COMT) w próbkach mózgu pośmiertnych od osób z zaburzeniem dwubiegunowym. COMT to enzym, który metabolizuje dopaminę w synapsie . Te odkrycia sugerują, że hipometylacja promotora powoduje nadekspresję enzymu. To z kolei skutkuje zwiększoną degradacją poziomu dopaminy w mózgu. Odkrycia te dostarczają dowodów, że modyfikacja epigenetyczna w płacie przedczołowym jest czynnikiem ryzyka choroby afektywnej dwubiegunowej. Jednak drugie badanie nie wykazało różnic epigenetycznych w mózgach osób z chorobą afektywną dwubiegunową.

Ciężkie zaburzenie depresyjne

Przyczyny poważnych zaburzeń depresyjnych (MDD) są słabo poznane z perspektywy neuronauki . Omówione powyżej zmiany epigenetyczne prowadzące do zmian w ekspresji receptora glukokortykoidowego i jego wpływ na układ stresu HPA zostały również zastosowane w próbach zrozumienia MDD.

Wiele prac na modelach zwierzęcych koncentrowało się na pośredniej regulacji w dół neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) poprzez nadmierną aktywację osi stresu. Badania nad różnymi modelami depresji u gryzoni, często z indukowaniem stresu, wykazały również bezpośrednią epigenetyczną modulację BDNF.

Psychopatia

Epigenetyka może mieć znaczenie dla aspektów zachowań psychopatycznych poprzez metylację i modyfikację histonów. Procesy te są dziedziczne, ale mogą na nie wpływać również czynniki środowiskowe, takie jak palenie i nadużywanie. Epigenetyka może być jednym z mechanizmów, poprzez które środowisko może wpływać na ekspresję genomu. Badania powiązały również metylację genów związanych z uzależnieniem od nikotyny i alkoholu u kobiet, ADHD i nadużywaniem narkotyków. Jest prawdopodobne, że regulacja epigenetyczna oraz profilowanie metylacji będą odgrywać coraz większą rolę w badaniu gry między środowiskiem a genetyką psychopatów.

Samobójstwo

Badanie mózgów 24 ofiar samobójstw, z których 12 miało historię wykorzystywania dzieci, a 12 nie, wykazało obniżony poziom receptora glukokortykoidowego u ofiar wykorzystywania dzieci i związane z tym zmiany epigenetyczne.

Owady społeczne

Kilka badań wykazało, że metylacja cytozyny DNA jest powiązana z zachowaniami społecznymi owadów, takich jak pszczoły miodne i mrówki. U pszczół miodnych, gdy pielęgniarka przeszła z zadań w ulu na poszukiwanie pożywienia, znaki metylacji cytozyny ulegają zmianie. Kiedy pszczoła zbieraczka została odwrócona, aby wykonywać obowiązki pielęgniarskie, znaki metylacji cytozyny również zostały odwrócone. Powalenie DNMT3 w larwach zmieniło robotnicę na fenotyp podobny do królowej. Królowa i robotnica to dwie odrębne kasty o różnej morfologii, zachowaniu i fizjologii. Badania nad wyciszaniem DNMT3 wykazały również, że metylacja DNA może regulować alternatywny splicing genów i dojrzewanie pre-mRNA.

Ograniczenia i przyszły kierunek

Wielu badaczy wnosi informacje do Konsorcjum Epigenomu Ludzkiego . Celem przyszłych badań jest przeprogramowanie zmian epigenetycznych, aby pomóc w uzależnieniu, chorobach psychicznych, zmianach związanych z wiekiem, spadku pamięci i innych problemach. Jednak sama ilość danych pochodzących z konsorcjum utrudnia analizę. Większość badań skupia się również na jednym genie. W rzeczywistości wiele genów i interakcji między nimi prawdopodobnie przyczynia się do indywidualnych różnic w osobowości, zachowaniu i zdrowiu. Ponieważ badacze społeczni często pracują z wieloma zmiennymi, określenie liczby dotkniętych genów również stanowi wyzwanie metodologiczne. Zalecono większą współpracę między naukowcami medycznymi, genetykami i naukowcami społecznymi w celu poszerzenia wiedzy w tej dziedzinie badań.

Ograniczony dostęp do ludzkiej tkanki mózgowej stanowi wyzwanie w prowadzeniu badań na ludziach. Nie wiadomo jeszcze, czy zmiany epigenetyczne we krwi i tkankach (poza mózgiem) są równoległymi modyfikacjami w mózgu, jeszcze bardziej polega na badaniach mózgu. Chociaż niektóre badania epigenetyczne przełożyły wyniki badań na zwierzętach na ludzi, niektórzy badacze ostrzegają przed ekstrapolacją badań na zwierzętach na ludzi. Jeden pogląd wskazuje, że gdy badania na zwierzętach nie biorą pod uwagę, w jaki sposób składniki subkomórkowe i komórkowe, narządy i cała osoba oddziałują z wpływami środowiska, wyniki są zbyt zaniżające, aby wyjaśnić zachowanie.

Niektórzy badacze zauważają, że perspektywa epigenetyczna zostanie prawdopodobnie włączona do leczenia farmakologicznego. Inni ostrzegają, że konieczne są dalsze badania, ponieważ wiadomo, że leki modyfikują aktywność wielu genów i dlatego mogą powodować poważne skutki uboczne. Jednak ostatecznym celem jest znalezienie wzorców zmian epigenetycznych, które można ukierunkować na leczenie chorób psychicznych i na przykład odwrócić skutki stresorów z dzieciństwa. Jeśli takie dające się leczyć wzorce w końcu staną się dobrze ugruntowane, niemożność dostępu do mózgów żywych ludzi w celu ich identyfikacji stanowi przeszkodę w leczeniu farmakologicznym. Przyszłe badania mogą również koncentrować się na zmianach epigenetycznych, które pośredniczą w wpływie psychoterapii na osobowość i zachowanie.

Większość badań epigenetycznych ma charakter korelacyjny; tylko ustanawia stowarzyszenia. Konieczne są dalsze badania eksperymentalne, aby pomóc ustalić przyczynowość. Brak środków ograniczył również liczbę badań międzypokoleniowych. W związku z tym zaawansowane badania podłużne i wielopokoleniowe, zależne od doświadczenia, będą miały kluczowe znaczenie dla dalszego zrozumienia roli epigenetyki w psychologii.

Zobacz też

Bibliografia

Legenda obrazu

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

  • McDonald B (2011). „Odciski palców ubóstwa” . Dziwactwa i kwarki . CBC Radio . Wywiad audio z Moshe Szyfem , profesorem farmakologii i terapii na Uniwersytecie McGill, omawia, w jaki sposób zmiany epigenetyczne są powiązane z różnicami w statusie społeczno-ekonomicznym.
  • Oz M (2011). "Kontroluj swoją ciążę" . Dr Oz Show . Film wyjaśniający, w jaki sposób epigenetyka może wpływać na nienarodzony płód.
  • Paylor B (2010). „Pejzaże epigenetyczne” . Zarchiwizowane od oryginału 15.12.2013. Ten film przedstawia, w jaki sposób nagromadzone zmiany epigenetyczne mogą powodować różnice osobowości u bliźniąt jednojajowych. Ten film został nakręcony przez doktora. kandydat w medycynie eksperymentalnej i wielokrotnie nagradzany filmowiec Ben Paylor.
  • Rdzewiejący R (2011). „Objaśnienie epigenetyki (animacja)” . Naukowy Amerykanin . Seria diagramów wyjaśniających, w jaki sposób znaczniki epigenetyczne wpływają na ekspresję genetyczną.