Czynnik IX - Factor IX

F9
PDB 1pfx EBI.jpg
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty F9 , F9 p22, FIX, HEMB, P19, PTC, THPH8, czynnik krzepnięcia IX, czynnik krzepnięcia krwi IX, czynnik świąteczny
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 300746 MGI : 88384 HomoloGene : 106 GeneCards : F9
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000133
NM_001313913

NM_007979
NM_001305797

RefSeq (białko)

NP_000124
NP_001300842

NP_001292726
NP_032005

Lokalizacja (UCSC) Chr X: 139,53 – 139,56 Mb Chr X: 60 – 60,03 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Czynnik IX (lub czynnik bożonarodzeniowy ) ( EC 3.4.21.22 ) jest jedną z proteaz serynowych układu krzepnięcia ; należy do rodziny peptydaz S1. Niedobór tego białka powoduje hemofilię B . Została odkryta w 1952 roku po tym, jak u młodego chłopca o imieniu Stephen Christmas brakowało tego dokładnego czynnika, co prowadziło do hemofilii .

Czynnik krzepnięcia IX znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .

Fizjologia

Koagulacja krwi, białko C droga.

Czynnik IX jest produkowany jako zymogen , nieaktywny prekursor. Jest przetwarzany w celu usunięcia peptydu sygnałowego , glikozylowany, a następnie rozszczepiany przez czynnik XIa (szlak kontaktowy) lub czynnik VIIa (szlak czynnika tkankowego) w celu wytworzenia postaci dwułańcuchowej, w której łańcuchy są połączone mostkiem dwusiarczkowym . Po aktywacji do czynnika IXa , w obecności Ca2 + , fosfolipidów błonowych i kofaktora czynnika VIII, hydrolizuje jedno wiązanie arginina - izoleucyna w czynniku X, tworząc czynnik Xa.

Czynnik IX jest hamowany przez antytrombinę .

Ekspresja czynnika IX wzrasta wraz z wiekiem u ludzi i myszy. W modelach mysich mutacje w regionie promotora czynnika IX mają fenotyp zależny od wieku.

Architektura domeny

Czynniki VII , IX i X odgrywają kluczową rolę w krzepnięciu krwi, a także mają wspólną architekturę domeny. Białko czynnika IX składa się z czterech domen białkowych : domeny Gla , dwóch tandemowych kopii domeny EGF i C-końcowej domeny peptydazy podobnej do trypsyny , która przeprowadza cięcie katalityczne.

Architektura domeny białka ludzkiego czynnika IX, gdzie każda domena białka jest reprezentowana przez kolorowe pole

Wykazano, że N-końcowa domena EGF jest przynajmniej częściowo odpowiedzialna za wiązanie czynnika tkankowego . Wilkinson i in . wnioskują, że reszty 88 do 109 drugiej domeny EGF pośredniczą w wiązaniu z płytkami krwi i składaniu kompleksu aktywującego czynnik X.

Rozwiązano struktury wszystkich czterech domen. Dla białka świni określono strukturę dwóch domen EGF i domeny trypsynopodobnej. Za pomocą NMR określono również strukturę domeny Gla, która jest odpowiedzialna za zależne od Ca(II) wiązanie fosfolipidów .

Rozwiązano kilka struktur „super aktywnych” mutantów, które ujawniają naturę aktywacji czynnika IX przez inne białka w kaskadzie krzepnięcia.

Genetyka

U człowieka gen F9 znajduje się na chromosomie X w pozycji q27.1.

Genu dla czynnika IX znajduje się na chromosomie X (Xq27.1-q27.2) i dlatego jest X-linked recesywny : mutacje tego genu wpływają mężczyźni znacznie częściej niż kobiety. Po raz pierwszy został sklonowany w 1982 roku przez Kotoku Kurachi i Earla Davie .

Polly , transgeniczna sklonowana owca Poll Dorset niosąca gen czynnika IX, została wyprodukowana przez dr Iana Wilmuta w Roslin Institute w 1997 roku.

Rola w chorobie

Niedobór czynnika IX powoduje chorobę bożonarodzeniową ( hemofilia B ). Opisano ponad 3000 wariantów czynnika IX, wpływających na 73% z 461 reszt; niektóre nie powodują żadnych objawów, ale wiele z nich prowadzi do znacznej skazy krwotocznej. Oryginalna mutacja choroby Bożego Narodzenia została zidentyfikowana przez sekwencjonowanie DNA Bożego Narodzenia, ujawniając mutację, która zmieniła cysteinę w serynę. Rekombinowany czynnik IX jest stosowany w leczeniu choroby Bożego Narodzenia. Preparaty obejmują:

  • nonakog alfa (nazwa handlowa BeneFix)
  • albutrepenonakog alfa (nazwa handlowa Idelvion)
  • eftrenonakog alfa (nazwa handlowa Alprolix)
  • nonacog beta pegol (marka Refixia)

Niektóre rzadkie mutacje czynnika IX powodują podwyższoną aktywność krzepnięcia i mogą powodować choroby krzepnięcia, takie jak zakrzepica żył głębokich . Ta mutacja polegająca na nabyciu funkcji sprawia, że ​​białko staje się nadczynne i jest związane z rodzinną trombofilią o wczesnym początku.

Niedobór czynnika IX leczy się przez wstrzyknięcie oczyszczonego czynnika IX wytworzonego przez klonowanie w różnych wektorach zwierzęcych lub zwierzęcych. Kwas traneksamowy może być przydatny u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z odziedziczonym niedoborem czynnika IX w celu zmniejszenia okołooperacyjnego ryzyka krwawienia.

Lista wszystkich mutacji w czynniku IX jest opracowywana i prowadzona przez EAHAD.

Czynnik krzepnięcia IX znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki