Czynnik IX - Factor IX
Czynnik IX (lub czynnik bożonarodzeniowy ) ( EC 3.4.21.22 ) jest jedną z proteaz serynowych układu krzepnięcia ; należy do rodziny peptydaz S1. Niedobór tego białka powoduje hemofilię B . Została odkryta w 1952 roku po tym, jak u młodego chłopca o imieniu Stephen Christmas brakowało tego dokładnego czynnika, co prowadziło do hemofilii .
Czynnik krzepnięcia IX znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .
Fizjologia
Czynnik IX jest produkowany jako zymogen , nieaktywny prekursor. Jest przetwarzany w celu usunięcia peptydu sygnałowego , glikozylowany, a następnie rozszczepiany przez czynnik XIa (szlak kontaktowy) lub czynnik VIIa (szlak czynnika tkankowego) w celu wytworzenia postaci dwułańcuchowej, w której łańcuchy są połączone mostkiem dwusiarczkowym . Po aktywacji do czynnika IXa , w obecności Ca2 + , fosfolipidów błonowych i kofaktora czynnika VIII, hydrolizuje jedno wiązanie arginina - izoleucyna w czynniku X, tworząc czynnik Xa.
Czynnik IX jest hamowany przez antytrombinę .
Ekspresja czynnika IX wzrasta wraz z wiekiem u ludzi i myszy. W modelach mysich mutacje w regionie promotora czynnika IX mają fenotyp zależny od wieku.
Architektura domeny
Czynniki VII , IX i X odgrywają kluczową rolę w krzepnięciu krwi, a także mają wspólną architekturę domeny. Białko czynnika IX składa się z czterech domen białkowych : domeny Gla , dwóch tandemowych kopii domeny EGF i C-końcowej domeny peptydazy podobnej do trypsyny , która przeprowadza cięcie katalityczne.
Wykazano, że N-końcowa domena EGF jest przynajmniej częściowo odpowiedzialna za wiązanie czynnika tkankowego . Wilkinson i in . wnioskują, że reszty 88 do 109 drugiej domeny EGF pośredniczą w wiązaniu z płytkami krwi i składaniu kompleksu aktywującego czynnik X.
Rozwiązano struktury wszystkich czterech domen. Dla białka świni określono strukturę dwóch domen EGF i domeny trypsynopodobnej. Za pomocą NMR określono również strukturę domeny Gla, która jest odpowiedzialna za zależne od Ca(II) wiązanie fosfolipidów .
Rozwiązano kilka struktur „super aktywnych” mutantów, które ujawniają naturę aktywacji czynnika IX przez inne białka w kaskadzie krzepnięcia.
Genetyka
Genu dla czynnika IX znajduje się na chromosomie X (Xq27.1-q27.2) i dlatego jest X-linked recesywny : mutacje tego genu wpływają mężczyźni znacznie częściej niż kobiety. Po raz pierwszy został sklonowany w 1982 roku przez Kotoku Kurachi i Earla Davie .
Polly , transgeniczna sklonowana owca Poll Dorset niosąca gen czynnika IX, została wyprodukowana przez dr Iana Wilmuta w Roslin Institute w 1997 roku.
Rola w chorobie
Niedobór czynnika IX powoduje chorobę bożonarodzeniową ( hemofilia B ). Opisano ponad 3000 wariantów czynnika IX, wpływających na 73% z 461 reszt; niektóre nie powodują żadnych objawów, ale wiele z nich prowadzi do znacznej skazy krwotocznej. Oryginalna mutacja choroby Bożego Narodzenia została zidentyfikowana przez sekwencjonowanie DNA Bożego Narodzenia, ujawniając mutację, która zmieniła cysteinę w serynę. Rekombinowany czynnik IX jest stosowany w leczeniu choroby Bożego Narodzenia. Preparaty obejmują:
- nonakog alfa (nazwa handlowa BeneFix)
- albutrepenonakog alfa (nazwa handlowa Idelvion)
- eftrenonakog alfa (nazwa handlowa Alprolix)
- nonacog beta pegol (marka Refixia)
Niektóre rzadkie mutacje czynnika IX powodują podwyższoną aktywność krzepnięcia i mogą powodować choroby krzepnięcia, takie jak zakrzepica żył głębokich . Ta mutacja polegająca na nabyciu funkcji sprawia, że białko staje się nadczynne i jest związane z rodzinną trombofilią o wczesnym początku.
Niedobór czynnika IX leczy się przez wstrzyknięcie oczyszczonego czynnika IX wytworzonego przez klonowanie w różnych wektorach zwierzęcych lub zwierzęcych. Kwas traneksamowy może być przydatny u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z odziedziczonym niedoborem czynnika IX w celu zmniejszenia okołooperacyjnego ryzyka krwawienia.
Lista wszystkich mutacji w czynniku IX jest opracowywana i prowadzona przez EAHAD.
Czynnik krzepnięcia IX znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Davie EW, Fujikawa K (1975). „Podstawowe mechanizmy krzepnięcia krwi”. Roczny Przegląd Biochemii . 44 : 799–829. doi : 10.1146/annurev.bi.44.070175.004055 . PMID 237463 .
- Sommer SS (lipiec 1992). „Ocena podstawowego wzorca mutacji ludzkiej linii zarodkowej: lekcje z genu czynnika IX”. Dziennik FASEB . 6 (10): 2767–74. doi : 10.1096/fasebj.6.10.1634040 . PMID 1634040 . S2CID 15211597 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (grudzień 1998). „Cykl życiowy czynnika krzepnięcia VIII ze względu na jego strukturę i funkcję”. Krew . 92 (11): 3983–96. doi : 10.1182/krew.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Dolny GD (grudzień 2001). „Czynnik IX i zakrzepica” (PDF) . British Journal of Hematology . 115 (3): 507–13. doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x . PMID 11736930 . S2CID 44650866 .
- O'Connell Nowy Meksyk (czerwiec 2003). „Niedobór czynnika XI - od genetyki molekularnej do zarządzania klinicznego”. Koagulacja krwi i fibrynoliza . 14 Dodatek 1: S59-64. doi : 10.1097/00001721-200306001-00014 . PMID 14567539 .
- Du X (maj 2007). „Sygnalizacja i regulacja kompleksu glikoprotein płytkowych Ib-IX-V”. Aktualna opinia w hematologii . 14 (3): 262–9. doi : 10.1097/MOH.0b013e3280dce51a . PMID 17414217 . S2CID 39904506 .
Zewnętrzne linki
- „Czynnik krzepnięcia IX (rekombinowany), białko fuzyjne Fc” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Eftrenonakog alfa” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Nonakog alfa” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Albutrepenonakog alfa” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Pegol Nonacog beta” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P00740 (czynnik krzepnięcia IX) w PDBe-KB .
- Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW dotyczący hemofilii B
- Merops bazy danych online peptydaz i ich inhibitorów: S01.214