Zespół odstawienia benzodiazepiny - Benzodiazepine withdrawal syndrome

Zespół odstawienia benzodiazepin
Inne nazwy Wycofanie benzo
Diazepam2mgand5mgtabletki.JPG
Diazepam jest czasami stosowany w leczeniu odwyku benzodiazepinowego.
Specjalność Medycyna uzależnień , psychiatria

Zespół odstawienia benzodiazepin – często określany skrótem jako odstawienie benzo lub odstawienie BZD – to zespół oznak i objawów, które pojawiają się, gdy osoba, która zażywała benzodiazepiny medycznie lub rekreacyjnie i rozwinęła fizyczne uzależnienie , przechodzi zmniejszenie dawki lub odstawienie benzodiazepin . Rozwój uzależnienia fizycznego i wynikające z niego objawy abstynencyjne, z których niektóre mogą trwać latami, mogą wynikać z przyjmowania leków zgodnie z zaleceniami. Odstawienie benzodiazepiny charakteryzuje się zaburzeniami snu, drażliwością, zwiększonym napięciem i lękiem , napadami paniki , drżeniem rąk, drżeniem, poceniem się, trudnościami z koncentracją, splątaniem i trudnościami poznawczymi, problemami z pamięcią, suchymi wymiotami i nudnościami, utratą masy ciała, kołataniem serca , bólem głowy, mięśniami ból i sztywność, szereg zmian percepcyjnych, halucynacje , drgawki , psychozy i zwiększone ryzyko samobójstwa (pełna lista znajduje się w sekcji „Oznaki i objawy” poniżej). Co więcej, objawy te są godne uwagi ze względu na sposób, w jaki nasilają się i słabną, a ich nasilenie zmienia się z dnia na dzień lub z tygodnia na tydzień, zamiast stale zmniejszać się w prosty, monotoniczny sposób. Zjawisko to jest często określane jako „fale” i „okna”.

Jest to potencjalnie poważny stan, złożony i często przedłużający się w swoim przebiegu. Długotrwałe stosowanie benzodiazepin, definiowane jako codzienne stosowanie przez co najmniej trzy miesiące, nie jest pożądane ze względu na związane z tym zwiększone ryzyko uzależnienia, wzrostu dawki, utraty skuteczności, zwiększonego ryzyka wypadków i upadków, szczególnie u osób starszych, a także upośledzenia poznawcze, neurologiczne i intelektualne. Stosowanie krótko działających środków nasennych , będąc skutecznym w inicjowaniu snu, pogarsza drugą połowę snu z powodu efektów odstawienia.

Odstawienie benzodiazepin może być ciężkie i może wywoływać zagrażające życiu objawy odstawienne, takie jak drgawki, szczególnie przy nagłym lub zbyt szybkim zmniejszeniu dawki w przypadku dużych dawek lub długotrwałego stosowania. Poważna reakcja na odstawienie może jednak wystąpić pomimo stopniowego zmniejszania dawki lub po stosunkowo niskich dawkach u krótkotrwałych użytkowników; nawet po pojedynczej dużej dawce w modelach zwierzęcych. Mniejszość osób doświadczy zespołu przewlekłego odstawienia , którego objawy mogą utrzymywać się na poziomie podostrym przez miesiące lub lata po odstawieniu benzodiazepin. Prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu przewlekłego odstawienia można zminimalizować poprzez powolne, stopniowe zmniejszanie dawki.

Przewlekła ekspozycja na benzodiazepiny powoduje adaptacje neuronalne, które przeciwdziałają skutkom leku, prowadząc do tolerancji i uzależnienia . Pomimo przyjmowania stałej dawki terapeutycznej, długotrwałe stosowanie benzodiazepin może prowadzić do wystąpienia objawów podobnych do odstawienia, szczególnie między dawkami, gdy pacjenci są leczeni benzodiazepinami o krótszym czasie działania. Po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki mogą pojawić się objawy odstawienia i utrzymywać się do czasu, gdy organizm odwróci długoterminowe adaptacje fizjologiczne. Te objawy z odbicia mogą być identyczne z objawami, z powodu których lek był początkowo przyjmowany, lub mogą być częścią objawów odstawienia. W ciężkich przypadkach reakcja odstawienna może nasilać lub przypominać poważne schorzenia psychiczne i medyczne, takie jak mania , schizofrenia , a zwłaszcza przy dużych dawkach zaburzenia napadowe . Nierozpoznanie objawów odstawiennych może prowadzić do fałszywych dowodów na potrzebę zażywania benzodiazepin, co z kolei prowadzi do niepowodzenia odstawienia i przywrócenia benzodiazepin, często w wyższych dawkach.

Świadomość reakcji abstynencyjnych, zindywidualizowane strategie zmniejszania dawki w zależności od nasilenia abstynencji, dodanie alternatywnych strategii, takich jak reasekuracja i skierowanie do grup wspierających odwyk benzodiazepiny, wszystko to zwiększa wskaźnik powodzenia odwyku.

Symptomy i objawy

Efekty odstawienia spowodowane odstawieniem środków uspokajających i nasennych, takich jak benzodiazepiny, barbiturany lub alkohol , mogą powodować poważne komplikacje medyczne. Przytacza się, że ich odstawienie jest bardziej niebezpieczne niż opioidy . Użytkownicy zazwyczaj otrzymują niewiele porad i wsparcia w przypadku przerwania. Niektóre objawy odstawienia są identyczne z objawami, na które lek został pierwotnie przepisany i mogą być ostre lub przedłużone. Wystąpienie objawów po benzodiazepinach o długim okresie półtrwania może być opóźnione do trzech tygodni, chociaż objawy odstawienia po krótkodziałających często pojawiają się wcześnie, zwykle w ciągu 24-48 godzin. Może nie być żadnych zasadniczych różnic w objawach po odstawieniu dużej lub małej dawki, ale objawy są zwykle bardziej nasilone po wyższych dawkach.

Ponowne pojawienie się w ciągu dnia i objawy z odstawienia, czasami mylone z odstawieniem między dawkami, mogą wystąpić po rozpoczęciu uzależnienia. dla których początkowo brano benzodiazepinę, ale na bardziej intensywnym poziomie niż wcześniej; podczas gdy „odstawienie między dawkami” ma miejsce, gdy poprzednia dawka leku przestaje działać i rozpoczyna się zupełnie nowy cykl odstawienia, którego objawy znikają po przyjęciu następnej dawki, ale po którym rozpoczyna się kolejny całkowicie nowy cykl odstawienia, gdy ta dawka mija, nowy początek odstawienia między każdą dawką, zwany „ odstawieniem międzydawkowym ”, a jeśli nie jest odpowiednio leczony, może nawracać w nieskończoność w błędnym kole (dla którego można zastąpić benzo z długim okresem półtrwania, np. diazepamem , aby lek działał nie ścierają się między dawkami).

Objawy odstawienia mogą pojawić się po raz pierwszy podczas zmniejszania dawki i obejmują bezsenność, lęk, stres, utratę masy ciała, zawroty głowy, nocne poty, drgawki, drgania mięśni, afazję, ataki paniki, depresję, derealizację, paranoję, niestrawność, biegunkę, fotofobię itp. i są częściej związane z przerwaniem krótkodziałających benzodiazepin, jak triazolam. Objawy w ciągu dnia mogą wystąpić po kilku dniach do kilku tygodni nocnego podawania benzodiazepin lub z-leków, takich jak zopiklon ; bezsenność związana z odstawieniem narasta gorzej niż wyjściowa, a dla szybko eliminowanych benzodiazepin, w tym triazolamu i temazepamu , może to wystąpić nawet przy krótkotrwałym i przerywanym stosowaniu, zgodnie z małym badaniem z 1991 roku (n=18).

Następujące objawy mogą pojawić się podczas stopniowego lub nagłego zmniejszania dawki:

Szybkie odstawienie może skutkować poważniejszym zespołem

W miarę postępu odstawienia pacjenci często stwierdzają, że ich zdrowie fizyczne i psychiczne poprawia się wraz z poprawą nastroju i poprawą funkcji poznawczych.

Mechanizm

Procesy neuroadaptacyjne zaangażowane w mechanizmy tolerancji, uzależnienia i odstawienia pociągają za sobą zarówno układy GABAergiczny, jak i glutaminergiczny. Kwas gamma-aminomasłowy ( GABA ) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym ośrodkowy układ nerwowy; około jedna czwarta do jednej trzeciej synaps używa GABA. GABA pośredniczy napływ jonów chlorkowych przez kanałów chlorkowych bramkowanych ligandem nazwie GABA A receptorów. Kiedy chlorek dostanie się do komórki nerwowej, potencjał błony komórkowej ulega hiperpolaryzacji, hamując w ten sposób depolaryzację lub zmniejszenie szybkości odpalania postsynaptycznej komórki nerwowej. Benzodiazepiny wzmagają działanie GABA, wiążąc miejsce pomiędzy podjednostkami α i γ receptora podjednostek 5, zwiększając w ten sposób częstość otwierania kanałów chlorkowych bramkowanych GABA w obecności GABA.

Gdy nasilenie jest podtrzymywane przez długotrwałe stosowanie, dochodzi do neuroadaptacji, które powodują zmniejszoną odpowiedź GABAergiczną. Pewne jest, że powierzchnia GABA A poziomy białka receptora są modyfikowane w odpowiedzi na działanie benzodiazepin, jak rotacja receptora. Dokładna przyczyna zmniejszonej reaktywności nie została wyjaśniona, ale zmniejszenie liczby receptorów zaobserwowano tylko w niektórych miejscach receptorów, w tym w pars reticulata istoty czarnej ; zmniejszenie liczby receptorów lub internalizacja nie wydaje się być głównym mechanizmem w innych lokalizacjach. Istnieją dowody na inne hipotezy, w tym zmiany w konformacji receptora, zmiany w obrocie, recyklingu lub szybkości wytwarzania, stopień fosforylacji i ekspresji genów receptora, skład podjednostek, zmniejszone mechanizmy sprzęgania między miejscem GABA i benzodiazepiny, zmniejszenie produkcji GABA i kompensacyjne zwiększona aktywność glutaminianergiczna. Hipoteza ujednoliconego modelu obejmuje kombinację internalizacji receptora, po której następuje preferencyjna degradacja pewnych podjednostek receptora, co zapewnia aktywację jądrową zmian w transkrypcji genu receptora.

Postulowano, że kiedy benzodiazepiny są usuwane z mózgu, te neuroadaptacje są „ujawniane”, co prowadzi do niezakłóconej pobudliwości neuronu. Glutaminian jest najliczniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w układzie nerwowym kręgowców . Zwiększona aktywność pobudzająca glutaminianu podczas odstawienia może prowadzić do uczulenia lub rozpalenia ośrodkowego układu nerwowego, co może prowadzić do pogorszenia funkcji poznawczych i symptomatologii oraz pogorszenia każdego kolejnego okresu odstawienia. Ci, którzy mieli wcześniejszą historię odstawienia benzodiazepin, mają mniejsze szanse na sukces następnym razem.

Diagnoza

W ciężkich przypadkach reakcja z odstawienia lub przedłużające się odstawienie może zaostrzyć lub przypominać poważne stany psychiczne i medyczne, takie jak mania, schizofrenia, pobudzenie depresja , lęk napadowy , uogólnione zaburzenie lękowe i złożone napady częściowe, a zwłaszcza przy dużych dawkach, zaburzenia napadowe. Nierozpoznanie objawów odstawiennych może prowadzić do fałszywych dowodów na potrzebę zażywania benzodiazepin, co z kolei prowadzi do niepowodzenia odstawienia i przywrócenia benzodiazepin, często w wyższych dawkach. Istniejące wcześniej zaburzenia lub inne przyczyny zazwyczaj nie ustępują, podczas gdy objawy przedłużającego się odstawienia stopniowo poprawiają się w kolejnych miesiącach.

Objawy mogą nie mieć psychologicznej przyczyny i mogą zmieniać intensywność w okresach dobrych i złych dni, aż do ostatecznego wyzdrowienia.

Zapobieganie

Według British National Formulary lepiej odstawiać benzodiazepiny zbyt wolno niż zbyt szybko. Szybkość zmniejszania dawki najlepiej przeprowadzać tak, aby zminimalizować intensywność i nasilenie objawów. Anegdotycznie, powolne tempo redukcji może zmniejszyć ryzyko rozwoju ciężkiego przewlekłego zespołu.

Benzodiazepiny o długim okresie półtrwania, takie jak diazepam lub chlordiazepoksyd, są preferowane w celu zminimalizowania efektu odbicia i są dostępne w postaciach o niskich dawkach. Niektóre osoby mogą nie w pełni ustabilizować się między redukcją dawki, nawet gdy tempo redukcji jest spowolnione. Tacy ludzie czasami po prostu muszą wytrwać, ponieważ mogą nie czuć się lepiej, dopóki nie zostaną całkowicie od nich odsunięci na pewien czas.

Kierownictwo

Chlordiazepoksyd , kapsułki 5 mg, są czasami stosowane jako alternatywa dla diazepamu przy odstawianiu benzodiazepin. Podobnie jak diazepam ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji i długo działające aktywne metabolity .

Leczenie uzależnienia od benzodiazepin obejmuje uwzględnienie wieku osoby, chorób współistniejących i szlaków farmakologicznych benzodiazepin. Interwencje psychologiczne mogą zapewnić niewielką, ale znaczącą dodatkową korzyść w porównaniu ze stopniowym zmniejszaniem dawki wyłącznie po zaprzestaniu palenia i podczas obserwacji. Badane interwencje psychologiczne obejmowały trening relaksacyjny, poznawczo-behawioralne leczenie bezsenności oraz samokontrolę konsumpcji i objawów, wyznaczanie celów, radzenie sobie z odstawieniem i radzenie sobie z lękiem.

Nie ma standardowego podejścia do zarządzania odstawieniem benzodiazepin. Przy odpowiedniej motywacji i odpowiednim podejściu prawie każdy może z powodzeniem odstawić benzodiazepiny. Jednak długotrwały i ciężki zespół abstynencyjny może powodować głęboką niepełnosprawność, która może prowadzić do rozpadu związków, utraty pracy, trudności finansowych, a także poważniejszych działań niepożądanych, takich jak hospitalizacja i samobójstwo. W związku z tym długoterminowi użytkownicy nie powinni być zmuszani do zaprzestania działalności wbrew swojej woli.

Nadmierne gwałtowne odstawienie, brak wyjaśnienia i nieupewnienie osób, że doświadczają przejściowych objawów odstawienia, doprowadziły u niektórych osób do zwiększonej paniki i obaw, że oszaleją, a u niektórych osób rozwinął się stan podobny do zespołu stresu pourazowego jako wynik. Powolny schemat odstawiania w połączeniu z zapewnieniem ze strony rodziny, przyjaciół i rówieśników poprawia wynik. Zgodnie z przeglądem Cochrane z 2015 r. terapia poznawczo-behawioralna plus taper była skuteczna w osiągnięciu krótkoterminowego zaprzestania leczenia, ale po sześciu miesiącach efekt nie był pewny.

Leki

Chociaż niektóre substytucyjne farmakoterapie mogą być obiecujące, obecne dowody są niewystarczające, aby uzasadnić ich zastosowanie. Niektóre badania wykazały, że nagłe zastąpienie farmakoterapii zastępczej było w rzeczywistości mniej skuteczne niż samo stopniowe zmniejszanie dawki, a tylko trzy badania wykazały korzyści z dodania melatoniny, paroksetyny, trazodonu lub walproinianu w połączeniu ze stopniowym zmniejszaniem dawki.

  • Leki przeciwpsychotyczne są na ogół nieskuteczne w psychozie związanej z odstawieniem benzodiazepin. Podczas odstawiania benzodiazepin należy unikać leków przeciwpsychotycznych, ponieważ mogą one nasilać objawy odstawienne, w tym drgawki. Niektóre leki przeciwpsychotyczne mogą być bardziej ryzykowne niż inne podczas odstawienia, zwłaszcza klozapina , olanzapina lub fenotiazyny o niskiej sile działania (np. chlorpromazyna ), ponieważ obniżają próg drgawkowy i mogą nasilać skutki odstawienia; jeśli jest używany, wymagana jest szczególna ostrożność.
  • Barbiturany wykazują tolerancję krzyżową na benzodiazepiny i generalnie należy ich unikać; można jednak zastosować fenobarbital , ponieważ jest stosunkowo bezpieczny, patrz poniżej.
  • Po odstawieniu, nawet sporadycznie, należy unikać benzodiazepin lub leków tolerujących krzyżowo. Należą do nich niebenzodiazepinowe leki Z , które mają podobny mechanizm działania. Dzieje się tak, ponieważ wykazano, że tolerancja na benzodiazepiny jest nadal obecna po czterech miesiącach do dwóch lat po odstawieniu, w zależności od biochemii osobistej. Ponowne narażenie na benzodiazepiny zazwyczaj skutkowało reaktywacją tolerancji i zespołem odstawienia benzodiazepin.
  • Bupropion , stosowany przede wszystkim jako środek przeciwdepresyjny i wspomagający rzucenie palenia, jest przeciwwskazany u osób doświadczających nagłego odstawienia benzodiazepin lub innych środków uspokajająco-nasennych (np. alkoholu), ze względu na zwiększone ryzyko napadów drgawkowych.
  • Nie stwierdzono, aby augmentacja buspironem zwiększała wskaźnik powodzenia przerwania leczenia.
  • Kofeina może nasilać objawy odstawienia ze względu na swoje właściwości stymulujące. Co najmniej jedno badanie na zwierzętach wykazało pewną modulację miejsca benzodiazepiny przez kofeinę, co powoduje obniżenie progu drgawkowego.
  • Wydaje się, że karbamazepina , lek przeciwdrgawkowy , ma pewne korzystne działanie w leczeniu i kontrolowaniu odwyku benzodiazepinowego; jednak badania są ograniczone, a zatem zdolność ekspertów do formułowania zaleceń dotyczących jej stosowania w odstawianiu benzodiazepin nie jest obecnie możliwa.
  • Stwierdzono , że etanol , główny alkohol w napojach alkoholowych , nawet łagodny do umiarkowanego, jest istotnym predyktorem niepowodzenia odstawienia, prawdopodobnie ze względu na jego krzyżową tolerancję z benzodiazepinami.
  • Stwierdzono, że flumazenil stymuluje odwrócenie tolerancji i normalizację funkcji receptora. Potrzebne są jednak dalsze badania w formie badań z randomizacją, aby wykazać jego rolę w leczeniu odwyku benzodiazepinowego. Flumazenil pobudza do regulacji i odwraca rozprzęganie z receptorami benzodiazepiny w GABA A receptora , tym samym powodując odwrócenie tolerancji i łagodzeniu objawów odstawienia i nawrotów. Ze względu na ograniczone badania i doświadczenie w porównaniu z możliwymi zagrożeniami, metoda detoksykacji flumazenilem jest kontrowersyjna i może być wykonywana tylko jako procedura szpitalna pod nadzorem lekarza.
Stwierdzono, że flumazenil jest skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu uczucia wrogości i agresji u pacjentów, którzy byli wolni od benzodiazepin przez 4–266 tygodni. Może to sugerować rolę flumazenilu w leczeniu przedłużających się objawów odstawienia benzodiazepiny.
Badanie wpływu antagonisty receptora benzodiazepinowego, flumazenilu, na objawy odstawienia benzodiazepiny utrzymujące się po odstawieniu przeprowadzili Lader i Morton. Badani byli wolni od benzodiazepin przez okres od miesiąca do pięciu lat, ale wszyscy zgłaszali utrzymujące się objawy odstawienia w różnym stopniu. Utrzymujące się objawy obejmowały zmętnienie myślenia, zmęczenie, objawy mięśniowe, takie jak napięcie karku, depersonalizacja, skurcze i drżenie oraz charakterystyczne percepcyjne objawy odstawienia benzodiazepiny, a mianowicie uczucie mrowienia, pieczenie skóry, ból i subiektywne odczucia zniekształcenia ciała. W badaniu kontrolowanym placebo stwierdzono, że podawanie dożylne 0,2–2 mg flumazenilu zmniejsza te objawy . Jest to interesujące, ponieważ antagoniści receptora benzodiazepinowego są obojętni i nie wywołują efektów klinicznych. Autor badania zasugerował, że najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest wcześniejsze stosowanie benzodiazepin, a późniejsza tolerancja zablokowała konformację kompleksu receptora GABA-BZD w konformację odwrotnego agonisty , a antagonista flumazenil resetuje receptory benzodiazepinowe do ich pierwotnej czułości. W tym badaniu stwierdzono, że flumazenil jest skutecznym sposobem leczenia zespołu przewlekłego odstawienia benzodiazepiny, ale wymagane są dalsze badania. Badanie przeprowadzone przez profesora Borga w Szwecji przyniosło podobne wyniki u pacjentów cierpiących na przedłużające się odstawienie. W 2007 r. Hoffmann-La Roche, twórcy flumazenilu, potwierdzili istnienie zespołu przewlekłego odstawienia benzodiazepin, ale nie zalecili stosowania flumazenilu w leczeniu tego schorzenia.
  • Odnotowano, że antybiotyki fluorochinolonowe zwiększają częstość występowania toksycznego działania na OUN z 1% w populacji ogólnej do 4% w populacji osób uzależnionych od benzodiazepin lub odstawianych od nich. Jest to prawdopodobnie wynikiem ich działania antagonistycznego wobec GABA, ponieważ stwierdzono, że kompetycyjnie wypierają benzodiazepiny z miejsc receptorów benzodiazepinowych. Ten antagonizm może wywołać ostre objawy odstawienia, które mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące, zanim ustąpią. Objawy obejmują depresję, lęk, psychozę, paranoję , ciężką bezsenność , parestezje , szumy uszne , nadwrażliwość na światło i dźwięk, drżenie , stan padaczkowy, myśli samobójcze i próby samobójcze. Antybiotyki fluorochinolonowe powinny być przeciwwskazane u pacjentów uzależnionych od benzodiazepin lub będących w trakcie odstawiania benzodiazepin. NLPZ mają pewne łagodne właściwości antagonistyczne wobec GABA, a badania na zwierzętach wskazują, że niektóre mogą nawet wypierać benzodiazepiny z ich miejsca wiązania. Jednak NLPZ przyjmowane w połączeniu z fluorochinolonami powodują bardzo znaczny wzrost antagonizmu GABA, toksyczności GABA, drgawek i innych poważnych działań niepożądanych.
  • Imidazenil otrzymał pewne badania dotyczące zarządzania odstawieniem benzodiazepin, ale nie jest obecnie stosowany w odwyku .
  • Stwierdzono, że imipramina statystycznie zwiększa wskaźnik powodzenia odstawienia.
  • Stwierdzono, że augmentacja melatoniną statystycznie zwiększa wskaźnik powodzenia odstawienia u osób z bezsennością.
  • Fenobarbital ( barbituran ) jest stosowany w „odtruwaniu” lub innych placówkach szpitalnych w celu zapobiegania napadom padaczkowym podczas szybkiego odstawienia lub zimnego indyka . Po fenobarbitalu następuje jedno- lub dwutygodniowe zmniejszanie dawki, chociaż preferowane jest powolne zmniejszanie dawki fenobarbitalu. W badaniu porównawczym stwierdzono, że szybkie zmniejszanie dawki z użyciem benzodiazepin jest lepsze od szybkiego zmniejszania dawki z użyciem fenobarbitalu.
  • Pregabalina może pomóc zmniejszyć nasilenie objawów odstawienia benzodiazepiny i zmniejszyć ryzyko nawrotu.
  • Nie stwierdzono, aby propranolol zwiększał wskaźnik powodzenia odstawienia.
  • Stwierdzono, że leki przeciwdepresyjne SSRI mają niewielką wartość w leczeniu odwyku benzodiazepinowego.
  • Nie stwierdzono, aby trazodon zwiększał wskaźnik powodzenia odstawienia.

Leczenie szpitalne

Szpitalne ośrodki odtruwania lub rehabilitacji mogą być nieodpowiednie dla tych, którzy stali się tolerancyjni lub uzależnieni podczas przyjmowania leku zgodnie z zaleceniami, w przeciwieństwie do zażywania rekreacyjnego. Takie skierowania do szpitala mogą być traumatyczne dla tych osób.

Rokowanie

Metaanaliza z 2006 r. znalazła dowody na skuteczność opieki stopniowej: minimalna interwencja (np. wysłanie listu doradczego lub spotkanie z dużą liczbą pacjentów, aby zalecić przerwanie leczenia), po której następuje systematyczne stopniowe odstawianie bez wzmocnienia, jeśli pierwsza próba była nieudana. Terapia poznawczo-behawioralna poprawiła wskaźniki powodzenia odstawienia w przypadku lęku napadowego, melatoniny w przypadku bezsenności oraz flumazenilu lub walproinianu sodu w przypadku ogólnego długotrwałego stosowania benzodiazepin. Dziesięcioletnia obserwacja wykazała, że ​​ponad połowa osób, które pomyślnie wycofały się z długotrwałego używania, nadal była abstynentem dwa lata później i że jeśli byli w stanie utrzymać ten stan przez dwa lata, prawdopodobnie utrzymają ten stan po dziesięciu latach obserwacji. Jedno z badań wykazało, że po roku abstynencji od długotrwałego zażywania benzodiazepin zaburzenia poznawcze, neurologiczne i intelektualne wróciły do ​​normy.

Ci, którzy mieli wcześniejszą diagnozę psychiatryczną, mieli podobny wskaźnik sukcesu ze stopniowego zmniejszania dawki po dwuletniej obserwacji. Odstawienie benzodiazepin nie prowadziło do zwiększonego stosowania leków przeciwdepresyjnych.

Proces wypłaty

Odstawienie benzodiazepin o krótkim lub średnim czasie działania może być zbyt trudne z powodu nasilenia objawów z odbicia odczuwanych między dawkami. Co więcej, krótko działające benzodiazepiny wydają się powodować bardziej intensywny zespół odstawienia. Z tego powodu przerwanie leczenia jest czasami przeprowadzane przez zastąpienie równoważnej dawki krótko działającej benzodiazepiny benzodiazepiną o dłuższym działaniu, takim jak diazepam lub chlordiazepoksyd . Nieużycie odpowiedniej ilości równoważnej może wywołać poważną reakcję odstawienia. Benzodiazepiny o okresie półtrwania powyżej 24 godzin obejmują chlordiazepoksyd, diazepam , klobazam , klonazepam , kwas chlorazepinowy , ketazolam , medazepam , nordazepam i prazepam . Benzodiazepiny o okresie półtrwania krótszym niż 24 godziny obejmują alprazolam , bromazepam , brotizolam , flunitrazepam , loprazolam , lorazepam , lormetazepam , midazolam , nitrazepam , oksazepam i temazepam . Powstała dawka równoważna jest następnie stopniowo zmniejszana.

Konsensus polega na stopniowym zmniejszaniu dawki przez kilka tygodni, np. 4 lub więcej tygodni dla dawek diazepamu powyżej 30 mg/dzień, z szybkością określaną przez zdolność danej osoby do tolerowania objawów. Zalecane stopy redukcji wahają się od 50% dawki początkowej mniej więcej co tydzień do 10-25% dawki dziennej co 2 tygodnie. Na przykład, tempo redukcji stosowane w protokole Heather Ashton wymaga wyeliminowania 10% pozostałej dawki co dwa do czterech tygodni, w zależności od nasilenia i odpowiedzi na redukcje, z końcową dawką 0,5 mg diazepamu lub 2,5 mg dawki diazepamu. chlordiazepoksyd. W przypadku większości osób odpowiednie jest przerwanie leczenia w ciągu 4–6 tygodni lub 4–8 tygodni. Należy unikać przedłużonego okresu redukcji trwającego dłużej niż sześć miesięcy, aby zapobiec sytuacji, w której proces odstawienia nie stanie się „chorobowym celem” dla danej osoby.

Czas trwania

Po przyjęciu ostatniej dawki ostra faza odstawienia zwykle trwa około dwóch miesięcy, chociaż objawy odstawienia, nawet po zastosowaniu małej dawki, mogą utrzymywać się przez sześć do dwunastu miesięcy, stopniowo poprawiając się w tym okresie, jednak klinicznie istotne objawy odstawienia może utrzymywać się przez lata, chociaż stopniowo maleje.

Badanie kliniczne pacjentów przyjmujących benzodiazepinę alprazolam tak krótko, jak osiem tygodni, wywołało przedłużające się objawy deficytów pamięci, które utrzymywały się do ośmiu tygodni po odstawieniu alprazolamu.

Zespół przewlekłego odstawienia

Zespół przewlekłego odstawienia odnosi się do objawów utrzymujących się przez miesiące, a nawet lata. Znaczna mniejszość osób odstawiających benzodiazepiny, prawdopodobnie od 10% do 15%, doświadcza zespołu przewlekłego odstawienia, który czasami może być ciężki. Objawy mogą obejmować szum w uszach, psychozę, zaburzenia funkcji poznawczych, dolegliwości żołądkowo-jelitowe , bezsenność, parestezje (mrowienie i drętwienie), ból (zwykle kończyn i kończyn), ból mięśni, osłabienie, napięcie, bolesne drżenie, napady drżenia, szarpnięcia, zawroty głowy i kurcz powiek oraz mogą wystąpić nawet bez wcześniejszej historii tych objawów. Szumy uszne występujące podczas zmniejszania dawki lub odstawiania benzodiazepin są łagodzone przez ponowne rozpoczęcie leczenia benzodiazepinami. Zawroty głowy są często zgłaszane jako objaw odstawienia, który trwa najdłużej.

W badaniu testującym czynniki neuropsychologiczne stwierdzono, że markery psychofizjologiczne różnią się od normalnych i stwierdzono, że zespół przewlekłego odstawienia był prawdziwym stanem jatrogennym spowodowanym długotrwałym stosowaniem. Przyczyny utrzymujących się objawów są kombinacją czynników farmakologicznych, takich jak utrzymujące się zmiany receptorów wywołane przez lek, czynniki psychologiczne zarówno wywołane przez lek, jak i niezależne od leku, a być może w niektórych przypadkach, szczególnie zażywający duże dawki, strukturalne uszkodzenie mózgu lub strukturalne uszkodzenie neuronów. Objawy z czasem ulegają poprawie, często do tego stopnia, że ​​ludzie w końcu wracają do normalnego życia, nawet po latach niezdolności.

Powolny wskaźnik wycofania znacznie zmniejsza ryzyko przedłużającego się lub ciężkiego stanu odstawienia. Przedłużające się objawy odstawienia mogą być przerywane okresami dobrych i złych dni. Gdy objawy nasilają się okresowo podczas przedłużającego się odstawienia, mogą wystąpić zmiany fizjologiczne, w tym rozszerzenie źrenic, a także wzrost ciśnienia krwi i częstości akcji serca. Zaproponowano, że zmiana objawów jest spowodowana zmianami wrażliwości receptorów na GABA podczas procesu odwrócenia tolerancji. Metaanalizy stwierdzono zaburzeń poznawczych w wielu obszarach ze względu na stosowanie benzodiazepin występów usprawnień po sześciu miesiącach od daty odstąpienia, ale znaczne zaburzenia w większości obszarów może być stałe lub może wymagać więcej niż sześć miesięcy, aby odwrócić.

Przewlekłe objawy zanikają przez wiele miesięcy lub kilka lat. Nie ma znanego lekarstwa na przewlekły zespół odstawienia benzodiazepin z wyjątkiem czasu, jednak stwierdzono, że lek flumazenil jest skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu uczucia wrogości i agresji u pacjentów, którzy byli wolni od benzodiazepin przez 4–266 tygodni. Może to sugerować rolę flumazenilu w leczeniu przedłużających się objawów odstawienia benzodiazepin.

Epidemiologia

Ciężkość i długość zespołu odstawiennego jest prawdopodobnie determinowana przez różne czynniki, w tym tempo zmniejszania dawki, długość stosowania i wielkość dawki oraz możliwe czynniki genetyczne. Osoby, które wcześniej odstawiły benzodiazepiny, mogą mieć uczulony lub rozbudzony ośrodkowy układ nerwowy, co prowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych i symptomatologii, a każdy kolejny okres odstawienia może się pogorszyć.

Populacje specjalne

Pediatria

Noworodkowy zespół odstawienia, czasami ciężki, może wystąpić, gdy matka przyjmowała benzodiazepiny, zwłaszcza w trzecim trymestrze ciąży . Objawy obejmują hipotonię , napady bezdechu , sinicę , upośledzoną reakcję metaboliczną na stres związany z zimnem oraz napady padaczkowe . Zgłaszano, że noworodkowy zespół odstawienia benzodiazepiny utrzymuje się od kilku godzin do kilku miesięcy po urodzeniu.

Zespół odstawienia obserwuje się u około 20% dzieci na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej po infuzji benzodiazepin lub opioidów. Prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu koreluje z całkowitym czasem trwania infuzji i dawką, chociaż uważa się, że czas trwania jest ważniejszy. Leczenie odstawienia zwykle obejmuje odstawienie od piersi w okresie od 3 do 21 dni, jeśli infuzja trwała dłużej niż tydzień. Objawy obejmują drżenie, pobudzenie, bezsenność, niepocieszony płacz, biegunkę i pocenie się. W sumie w tym artykule przeglądowym wymieniono ponad pięćdziesiąt objawów odstawienia. Środki środowiskowe mające na celu złagodzenie objawów noworodków z ciężkim zespołem abstynencyjnym miały niewielki wpływ, ale zapewnienie spokojnego środowiska snu pomogło w łagodnych przypadkach.

Ciąża

Nagłe odstawienie benzodiazepin lub leków przeciwdepresyjnych ze względu na obawy o teratogenne działanie leków wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań, dlatego nie jest zalecane. Na przykład nagłe odstawienie benzodiazepin lub antydepresantów niesie ze sobą wysokie ryzyko wywołania skrajnych objawów odstawienia, w tym myśli samobójczych i silnego efektu odbicia w postaci nawrotu choroby podstawowej, jeśli występuje. Może to prowadzić do hospitalizacji i potencjalnie do samobójstwa. Jedno z badań wykazało, że jedna trzecia matek, które nagle odstawiły lub bardzo szybko ograniczyły przyjmowanie leków, miała ostre myśli samobójcze z powodu „objawów nie do zniesienia”. Jedna kobieta miała aborcję medyczną , ponieważ czuła, że ​​nie może już sobie poradzić, a inna kobieta używała alkoholu, aby zwalczyć objawy odstawienia benzodiazepin. Spontaniczne aborcje mogą również wynikać z nagłego odstawienia leków psychotropowych, w tym benzodiazepin. W badaniu odnotowano lekarze zazwyczaj nie są świadomi poważnych konsekwencji nagłego wycofania z psychotropowych leki takie jak benzodiazepiny lub leki przeciwdepresyjne.

Osoby starsze

Badanie osób starszych, które były uzależnione od benzodiazepin, wykazało, że odstawienie może być przeprowadzone z kilkoma komplikacjami i może prowadzić do poprawy snu i zdolności poznawczych. W 52. tygodniu po skutecznym odstawieniu stwierdzono 22% poprawę stanu poznawczego, a także poprawę funkcjonowania społecznego. Ci, którzy pozostali na benzodiazepinach, doświadczyli 5% spadku zdolności poznawczych, co wydawało się być szybsze niż w przypadku normalnego starzenia się, co sugeruje, że im dłużej przyjmowane są benzodiazepiny, tym gorsze stają się efekty poznawcze. Pewne pogorszenie objawów zaobserwowano w ciągu pierwszych kilku miesięcy abstynencji benzodiazepinowej, ale po 24-tygodniowej obserwacji stan osób starszych wyraźnie poprawił się w porównaniu z osobami, które nadal przyjmowały benzodiazepiny. Poprawę snu zaobserwowano po 24 i 52 tygodniach obserwacji. Autorzy doszli do wniosku, że benzodiazepiny nie były skuteczne na dłuższą metę w przypadku problemów ze snem, z wyjątkiem tłumienia bezsenności związanej z odstawieniem . Poprawę zaobserwowano między 24 a 52 tygodniem po odstawieniu w przypadku wielu czynników, w tym poprawy snu oraz kilku zdolności poznawczych i wydajnościowych. Niektóre zdolności poznawcze, które są wrażliwe na benzodiazepiny, a także wiek, takie jak pamięć epizodyczna , nie uległy poprawie. Autorzy przytoczyli jednak badanie przeprowadzone na młodszych pacjentach, którzy po 3,5 roku obserwacji nie wykazali zaburzeń pamięci i spekulowali, że niektóre funkcje pamięci potrzebują więcej czasu na powrót do zdrowia po przewlekłym stosowaniu benzodiazepin, a dalsza poprawa funkcji poznawczych osób starszych może nastąpić po upływie 52 lat. tygodni po wycofaniu. Powodem, dla którego poprawa po zaprzestaniu stosowania benzodiazepin zajęła 24 tygodnie, był czas, jaki zajmuje mózgowi przystosowanie się do środowiska wolnego od benzodiazepin.

Po 24 tygodniach stwierdzono znaczną poprawę, w tym poprawę dokładności przetwarzania informacji, ale zaobserwowano spadek u tych, którzy pozostali na benzodiazepinach. Dalszą poprawę odnotowano podczas 52-tygodniowej obserwacji, co wskazuje na trwającą poprawę abstynencji benzodiazepinowej. Młodsze osoby zażywające benzodiazepiny również doświadczają pogorszenia funkcji poznawczych w pamięci wzrokowo-przestrzennej, ale nie są tak podatne na efekty poznawcze jak osoby starsze. Wydłużenie czasu reakcji po 52 tygodniach zaobserwowano u pacjentów w podeszłym wieku bez benzodiazepin. Jest to ważna funkcja u osób starszych, zwłaszcza jeśli prowadzą samochód ze względu na zwiększone ryzyko wypadków drogowych u osób używających benzodiazepin. Po 24 tygodniach obserwacji 80% osób z powodzeniem wycofało się z benzodiazepin. Część sukcesu przypisywano metodzie placebo zastosowanej w części badania, która przełamała psychologiczne uzależnienie od benzodiazepin, gdy starsi pacjenci zdali sobie sprawę, że kilka tygodni wcześniej zakończyli stopniową redukcję i zażywali tylko tabletki placebo. Pomogło im to uspokoić ich, że mogą spać bez pigułek.

Autorzy ostrzegają również podobieństw w farmakologii i mechanizmu działania nowszych niebenzodiazepiny leków Z .

Okres półtrwania diazepamu i chlordiazepoksydu, jak również innych benzodiazepin o długim okresie półtrwania, jest dwukrotnie dłuższy u osób starszych w porównaniu z osobami młodszymi. Wielu lekarzy nie dostosowuje dawki benzodiazepiny do wieku u pacjentów w podeszłym wieku.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja