Kwas żółciowy - Bile acid

Kwasy żółciowesteroidowych kwasów znalezione głównie w żółci od ssaków i innych kręgowców . W wątrobie syntetyzuje się różnorodne kwasy żółciowe . Kwasy żółciowe są sprzężone z resztami tauryny lub glicyny, tworząc aniony zwane solami żółciowymi .

Pierwotne kwasy żółciowe to te, które są syntetyzowane przez wątrobę. Wtórne kwasy żółciowe powstają w wyniku działania bakterii w okrężnicy . U ludzi głównymi solami żółciowymi są kwas taurocholowy i kwas glikocholowy (pochodne kwasu cholowego ) oraz kwas taurochenodeoksycholowy i kwas glikochenodeoksycholowy (pochodne kwasu chenodeoksycholowego ). Są mniej więcej równe w koncentracji. Stwierdzono również sole ich 7-alfa-dehydroksylowanych pochodnych, kwasu deoksycholowego i litocholowego , przy czym pochodne kwasów cholowego, chenodeoksycholowego i deoksycholowego stanowią ponad 90% ludzkich żółciowych kwasów żółciowych.

Kwasy żółciowe stanowią około 80% związków organicznych w żółci (pozostałe to fosfolipidy i cholesterol ). Zwiększone wydzielanie kwasów żółciowych powoduje wzrost przepływu żółci. Kwasy żółciowe ułatwiają trawienie tłuszczów i olejów z pożywienia . Służą one jako miceli -forming powierzchniowo czynnych , które hermetyzują składników odżywczych, ułatwiając ich wchłanianie. Te micele są zawieszone w treści pokarmowej przed dalszą obróbką . Kwasy żółciowe mają również działanie hormonalne w całym ciele, szczególnie poprzez receptor farnezoidowy X i GPBAR1 (znany również jako TGR5).

Struktura kwasu cholowego wykazująca związek z innymi kwasami żółciowymi

Produkcja

Pierwotne kwasy żółciowe

Synteza kwasów żółciowych zachodzi w komórkach wątroby , które syntetyzują pierwotne kwasy żółciowe ( kwas cholowy i kwas chenodeoksycholowy u ludzi) poprzez oksydację cholesterolu za pośrednictwem cytochromu P450 w wieloetapowym procesie. Około 600 mg soli żółciowych jest syntetyzowanych dziennie w celu zastąpienia kwasów żółciowych utraconych z kałem, chociaż, jak opisano poniżej, znacznie większe ilości są wydzielane, ponownie wchłaniane w jelitach i poddawane recyklingowi.

Etapem ograniczającym szybkość w syntezie jest dodatek grupy hydroksylowej w pozycji 7 w steroidu przez enzym cholesterol 7 alpha-hydroksylazy . Enzym ten jest regulowany w dół przez kwas cholowy, w górę przez cholesterol i jest hamowany przez działanie hormonu jelita krętego FGF15/19 .

Przed wydzielaniem któregokolwiek z kwasów żółciowych (pierwotnych lub wtórnych, patrz poniżej), komórki wątroby sprzęgają je z glicyną lub tauryną , tworząc łącznie 8 możliwych sprzężonych kwasów żółciowych . Te sprzężone kwasy żółciowe są często określane jako sole żółciowe . Wartość pKa nieskoniugowanych kwasów żółciowych wynosi od 5 do 6,5, a pH dwunastnicy waha się od 3 do 5, więc gdy nieskoniugowane kwasy żółciowe znajdują się w dwunastnicy, są prawie zawsze protonowane (forma HA), co czyni je względnie nierozpuszczalnymi. w wodzie. Sprzężenie kwasów żółciowych z aminokwasami obniża pKa koniugatu kwas żółciowy/aminokwas do wartości od 1 do 4. Tak więc sprzężone kwasy żółciowe są prawie zawsze w formie zdeprotonowanej (A-) w dwunastnicy, co sprawia, że ​​zawierają znacznie więcej wody -rozpuszczalne i znacznie bardziej zdolne do spełniania swojej fizjologicznej funkcji emulgowania tłuszczów.

Wtórne kwasy żółciowe

Po wydzieleniu do światła jelita sole żółciowe są modyfikowane przez bakterie jelitowe. Są częściowo odhydroksylowane. Ich grupy glicynowa i taurynowa są usuwane, dając drugorzędowe kwasy żółciowe , kwas deoksycholowy i kwas litocholowy . Kwas cholowy jest przekształcany w kwas deoksycholowy, a kwas chenodeoksycholowy w kwas litocholowy. Wszystkie cztery z tych kwasów żółciowych podlegają recyklingowi w procesie znanym jako krążenie jelitowo-wątrobowe .

Funkcje

Trawienie lipidów

Jako cząsteczki amfipatyczne z regionami hydrofobowymi i hydrofilowymi , sprzężone sole kwasów żółciowych znajdują się na granicy faz lipid/woda i powyżej odpowiedniego stężenia tworzą micele . Dodatkowa rozpuszczalność sprzężonych soli żółciowych wspomaga ich funkcję, zapobiegając biernemu ponownemu wchłanianiu w jelicie cienkim. W rezultacie stężenie kwasów/soli żółciowych w jelicie cienkim jest wystarczająco wysokie, aby utworzyć micele i rozpuścić lipidy. „Krytyczne stężenie micelarne” odnosi się zarówno do wewnętrznej właściwości samego kwasu żółciowego, jak i ilości kwasu żółciowego niezbędnej do funkcjonowania w spontanicznym i dynamicznym tworzeniu miceli. Micele zawierające kwasy żółciowe wspomagają lipazy w trawieniu lipidów i zbliżają je do błony rąbka szczoteczkowego jelita , co powoduje wchłanianie tłuszczu.

Synteza kwasów żółciowych jest główną drogą metabolizmu cholesterolu u większości gatunków innych niż ludzie. Organizm produkuje około 800 mg cholesterolu dziennie, z czego około połowa jest wykorzystywana do syntezy kwasów żółciowych, produkując 400-600 mg dziennie. Dorośli ludzie wydzielają od 12 do 18 g kwasów żółciowych do jelita każdego dnia, głównie po posiłkach. Wielkość puli kwasów żółciowych wynosi od 4 do 6 g, co oznacza, że ​​kwasy żółciowe są poddawane recyklingowi kilka razy dziennie. Około 95% kwasów żółciowych jest ponownie wchłanianych przez aktywny transport w jelicie krętym i zawracanych z powrotem do wątroby w celu dalszego wydzielania do dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego. To krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych pozwala na niską szybkość syntezy, tylko około 0,3 g/dzień, ale z dużymi ilościami wydzielanymi do jelita.

Kwasy żółciowe pełnią inne funkcje, w tym eliminację cholesterolu z organizmu, kierowanie przepływem żółci w celu wyeliminowania niektórych katabolitów (w tym bilirubiny ), emulgowanie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach w celu umożliwienia ich wchłaniania oraz wspomaganie ruchliwości i redukcję flory bakteryjnej znajdującej się w jelito cienkie i drogi żółciowe.

Sygnalizacja komórkowa

Kwasy żółciowe wykazują działanie metaboliczne w organizmie podobne do działania hormonów , działając poprzez dwa specyficzne receptory, receptor farnezoidowy X i receptor kwasów żółciowych sprzężony z białkiem G / TGR5 . Wiążą się mniej specyficznie z niektórymi innymi receptorami i opisano, że regulują aktywność niektórych enzymów i kanałów jonowych oraz syntezę różnych substancji, w tym etanoloamidów endogennych kwasów tłuszczowych .

Struktura i synteza

Sole żółciowe stanowią dużą rodzinę cząsteczek, złożoną ze struktury steroidowej z czterema pierścieniami, pięcio- lub ośmiowęglowym łańcuchem bocznym zakończonym kwasem karboksylowym oraz kilku grup hydroksylowych, których liczba i orientacja jest różna w poszczególnych sole żółciowe. Cztery pierścienie są oznaczone A, B, C i D, od najdalszego do najbliższego łańcucha bocznego z grupą karboksylową. Pierścień D jest mniejszy o jeden węgiel niż pozostałe trzy. Struktura jest zwykle rysowana z A po lewej i D po prawej stronie. Grupy hydroksylowe mogą być w jednej z dwóch konfiguracji: w górę (lub poza), określane jako beta (β; często rysowane umownie jako linia ciągła) lub w dół, określane jako alfa (α; wyświetlane jako linia przerywana). Wszystkie kwasy żółciowe mają grupę 3-hydroksylową, pochodzącą z macierzystej cząsteczki cholesterolu, w której 3-hydroksyl jest beta.

IUPAC zalecał literę pierścienia (po lewej) i numerację atomów (po prawej) szkieletu steroidowego. Cztery pierścienie AD tworzą rdzeń steranu .

Pierwszym etapem klasycznego szlaku wątrobowej syntezy kwasów żółciowych jest enzymatyczna addycja grupy 7α hydroksylowej przez 7α-hydroksylazę cholesterolu (CYP7A1), tworząc 7α-hydroksycholesterol . Jest on następnie metabolizowany do 7α-hydroksy-4-cholesten-3-onu . Istnieje wiele etapów syntezy kwasów żółciowych, które wymagają łącznie 14 enzymów. Powoduje to zmianę połączenia między pierwszymi dwoma pierścieniami steroidowymi (A i B), co powoduje wygięcie cząsteczki; w tym procesie 3-hydroksyl przekształca się w orientację α. Najprostszy 24-węglowy kwas żółciowy ma dwie grupy hydroksylowe w pozycjach 3α i 7α. Jest to kwas 3α,7α-dihydroksy-5β-cholan-24-owy lub, jak powszechniej wiadomo, kwas chenodeoksycholowy . Ten kwas żółciowy został po raz pierwszy wyizolowany z gęsi domowej , od której pochodzi część nazwy „cheno” (gr. χήν = gęś). 5β w nazwie oznacza orientację połączenia między pierścieniami A i B jądra steroidowego (w tym przypadku są one zgięte). Termin „cholan” oznacza konkretną strukturę steroidu o 24 atomach węgla, a „kwas 24-o” wskazuje, że kwas karboksylowy znajduje się w pozycji 24, na końcu łańcucha bocznego. Kwas chenodeoksycholowy jest wytwarzany przez wiele gatunków i jest prototypowym funkcjonalnym kwasem żółciowym.

Alternatywny (kwaśny) szlak syntezy kwasów żółciowych jest inicjowany przez mitochondrialną 27-hydroksylazę sterolową ( CYP27A1 ), wyrażaną w wątrobie, a także w makrofagach i innych tkankach. CYP27A1 znacząco przyczynia się do całkowitej syntezy kwasów żółciowych poprzez katalizowanie utleniania sterolowego łańcucha bocznego, po czym rozszczepienie jednostki trójwęglowej w peroksysomach prowadzi do powstania kwasu żółciowego C24. Drobne szlaki inicjowane przez 25-hydroksylazę w wątrobie i 24-hydroksylazę w mózgu mogą również przyczyniać się do syntezy kwasów żółciowych. 7α-hydroksylaza ( CYP7B1 ) wytwarza oksysterole , które mogą być dalej przekształcane w wątrobie w CDCA .

Kwas cholowy, kwas 3α,7α,12α-trihydroksy-5β-cholan-24-owy, najobficiej występujący kwas żółciowy u ludzi i wielu innych gatunków, został odkryty przed kwasem chenodeoksycholowym. Jest kwasem tri-hydroksy-żółciowym z 3 grupami hydroksylowymi (3α, 7α i 12α). W swojej syntezie w wątrobie 12α hydroksylacja odbywa się poprzez dodatkowe działanie CYP8B1 . Jak to już zostało opisane, odkrycie kwasu chenodeokscholowego (z 2 grupami hydroksylowymi) uczyniło ten nowy kwas żółciowy „kwasem deoksycholowym” w tym sensie, że miał o jedną mniej grup hydroksylowych niż kwas cholowy.

Kwas deoksycholowy powstaje z kwasu cholowego przez 7-dehydroksylację, w wyniku czego powstają 2 grupy hydroksylowe (3α i 12α). Ten proces z kwasem chenodeoksycholowym powoduje, że kwas żółciowy z tylko grupą hydroksylową 3α, określany jako kwas litocholowy (lito = kamień), został zidentyfikowany jako pierwszy w kamieniu żółciowym cielęcia. Jest słabo rozpuszczalny w wodzie i raczej toksyczny dla komórek.

Różne rodziny kręgowców wyewoluowały do ​​wykorzystywania modyfikacji większości pozycji w jądrze steroidowym i łańcuchu bocznym struktury kwasu żółciowego. Aby uniknąć problemów związanych z wytwarzaniem kwasu litocholowego, większość gatunków dodaje trzecią grupę hydroksylową do kwasu chenodeoksycholowego. Późniejsze usunięcie 7α grupy hydroksylowej przez bakterie jelitowe spowoduje powstanie mniej toksycznego, ale nadal funkcjonalnego dihydroksykwasu żółciowego. W trakcie ewolucji kręgowców wybrano szereg pozycji do umieszczenia trzeciej grupy hydroksylowej. Początkowo preferowana była pozycja 16α, zwłaszcza u ptaków. Później ta pozycja została zastąpiona w dużej liczbie gatunków wybierających pozycję 12α. Naczelne (w tym ludzie) wykorzystują 12α jako trzecią grupę hydroksylową, wytwarzając kwas cholowy. U myszy i innych gryzoni hydroksylacja tworzy kwasy muricholowe (α lub β w zależności od pozycji 7 hydroksylowej). Świnie mają 6α hydroksylację w kwasie hiocholowym ( kwas 3α,6α,7α-trihydroksy-5β-cholanowy), a inne gatunki mają grupę hydroksylową w pozycji 23 łańcucha bocznego.

Kwas ursodeoksycholowy został po raz pierwszy wyizolowany z żółci niedźwiedziej , która od wieków jest stosowana w medycynie. Jego struktura przypomina kwas chenodeoksycholowy, ale z grupą 7-hydroksylową w pozycji β.

Kwas obetycholowy, kwas 6α- etylochenodeoksycholowy , jest półsyntetycznym kwasem żółciowym o większej aktywności jako agonista FXR, który jest badany jako środek farmaceutyczny.

Działania hormonalne

Kwasy żółciowe działają również jako hormony steroidowe, wydzielane z wątroby, wchłaniane z jelita i mające różne bezpośrednie działania metaboliczne w organizmie poprzez jądrowy receptor Farnesoid X receptor (FXR), znany również pod nazwą genową NR1H4 . Innym receptorem kwasów żółciowych jest receptor błony komórkowej znany jako receptor 1 kwasu żółciowego sprzężony z białkiem G lub TGR5 . Wiele z ich funkcji jako cząsteczek sygnałowych w wątrobie i jelitach polega na aktywacji FXR, podczas gdy TGR5 może brać udział w funkcjach metabolicznych, endokrynologicznych i neurologicznych.

Regulacja syntezy

Jako środki powierzchniowo czynne lub detergenty kwasy żółciowe są potencjalnie toksyczne dla komórek, dlatego ich stężenia są ściśle regulowane. Aktywacja FXR w wątrobie hamuje syntezę kwasów żółciowych i jest jednym z mechanizmów kontroli zwrotnej, gdy poziomy kwasów żółciowych są zbyt wysokie. Po drugie, aktywacja FXR przez kwasy żółciowe podczas wchłaniania w jelicie zwiększa transkrypcję i syntezę FGF19 , co następnie hamuje syntezę kwasów żółciowych w wątrobie.

Funkcje metaboliczne

Pojawiające się na dowodach Associates aktywacji FXR ze zmianami w triglicerydów metabolizmu , metabolizmem glukozy , wzrost i wątroby.

Inne interakcje

Kwasy żółciowe wiążą się z niektórymi innymi białkami oprócz ich receptorów hormonalnych (FXR i TGR5) i ich transporterów. Wśród tych celów białkowych enzym fosfolipaza D specyficzna dla N-acylofosfatydyloetanoloaminy (NAPE-PLD) generuje bioaktywne amidy lipidowe (np. endogenny anandamid kannabinoidowy ), które odgrywają ważną rolę w kilku szlakach fizjologicznych, w tym w odpowiedzi na stres i ból, apetyt i długość życia. NAPE-PLD zarządza bezpośrednią zależnością między sygnałami amidów lipidowych a fizjologią kwasów żółciowych.

Znaczenie kliniczne

Hiperlipidemia

Ponieważ kwasy żółciowe są wytwarzane z endogennego cholesterolu, zakłócenie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych obniża poziom cholesterolu. Sekwestranty kwasów żółciowych wiążą kwasy żółciowe w jelitach, zapobiegając ich ponownemu wchłanianiu. W ten sposób więcej endogennego cholesterolu jest przekierowywane do produkcji kwasów żółciowych, obniżając w ten sposób poziom cholesterolu. Sekwestrowane kwasy żółciowe są następnie wydalane z kałem.

Cholestaza

Testy na kwasy żółciowe są przydatne zarówno w medycynie, jak i weterynarii, ponieważ pomagają w diagnostyce wielu schorzeń, w tym typów cholestazy, takich jak wewnątrzwątrobowa cholestaza ciąży , przeciek wrotno- systemowy i dysplazja mikronaczyniowa wątroby u psów. Nieprawidłowości strukturalne lub funkcjonalne dróg żółciowych powodują wzrost stężenia bilirubiny ( żółtaczka ) oraz kwasów żółciowych we krwi. Kwasy żółciowe są związane ze swędzeniem ( świądem ), który jest powszechny w stanach cholestatycznych, takich jak pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych lub wewnątrzwątrobowa cholestaza ciąży . W tych zaburzeniach cholestatycznych od wielu lat stosuje się leczenie kwasem ursodeoksycholowym .

Kamienie żółciowe

Związek kwasów żółciowych z wysyceniem cholesterolu w żółci i wytrącaniem cholesterolu w celu wytworzenia kamieni żółciowych był szeroko badany. Kamienie żółciowe mogą wynikać ze zwiększonego wysycenia cholesterolu lub bilirubiny lub z zastoju żółci. Niższe stężenia kwasów żółciowych lub fosfolipidów w żółci zmniejszają rozpuszczalność cholesterolu i prowadzą do tworzenia mikrokryształów. Terapia doustna kwasem chenodeoksycholowym i/lub kwasem ursodeoksycholowym była stosowana do rozpuszczania kamieni żółciowych cholesterolu. Kamienie mogą nawracać po przerwaniu leczenia. Terapia kwasami żółciowymi może być przydatna w zapobieganiu kamieniom w pewnych okolicznościach, takich jak po operacji bariatrycznej .

Biegunka związana z kwasami żółciowymi

Nadmierne stężenie kwasów żółciowych w okrężnicy jest przyczyną przewlekłej biegunki . Często występuje, gdy jelito kręte jest nieprawidłowe lub zostało usunięte chirurgicznie, jak w chorobie Leśniowskiego-Crohna , lub powoduje stan przypominający zespół jelita drażliwego z przewagą biegunki (IBS-D). Ten stan biegunki kwasów żółciowych / zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych można zdiagnozować za pomocą testu SeHCAT i leczyć sekwestrantami kwasów żółciowych .

Kwasy żółciowe a rak jelita grubego

Kwasy żółciowe mogą mieć pewne znaczenie w rozwoju raka jelita grubego . Kwas deoksycholowy (DCA) jest podwyższony w treści okrężnicy u ludzi w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową. W populacjach o wysokiej zachorowalności na raka jelita grubego stężenie kwasów żółciowych w kale jest wyższe, a związek ten sugeruje, że zwiększona ekspozycja okrężnicy na kwasy żółciowe może odgrywać rolę w rozwoju raka. W jednym konkretnym porównaniu stężenie DCA w kale u rdzennych Afrykańczyków w RPA (którzy stosują dietę niskotłuszczową) w porównaniu do Afroamerykanów (którzy stosują dietę o większej zawartości tłuszczu) wyniosło 7,30 w porównaniu do 37,51 nmol/g mokrej masy stolca. Rdzenni Afrykanie w RPA mają niski wskaźnik zachorowalności na raka okrężnicy, wynoszący mniej niż 1:100 000, w porównaniu z wysokim współczynnikiem zachorowalności wśród Afroamerykanów płci męskiej wynoszącym 72:100 000.

Badania eksperymentalne sugerują również mechanizmy powstawania kwasów żółciowych w raku okrężnicy. Ekspozycja komórek okrężnicy na wysokie stężenia DCA zwiększa powstawanie reaktywnych form tlenu , wywołując stres oksydacyjny, a także zwiększa uszkodzenia DNA. Myszy karmione dietą z dodatkiem DCA naśladującą poziomy DCA w okrężnicy u ludzi na diecie wysokotłuszczowej rozwinęła neoplazja okrężnicy , w tym gruczolaki i gruczolakoraki ( raki ), w przeciwieństwie do myszy karmionych dietą kontrolną wytwarzającą jedną dziesiątą poziomu DCA w okrężnicy, które nie miały neoplazji okrężnicy .

Wpływ kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) na modyfikację ryzyka raka jelita grubego był analizowany w kilku badaniach, szczególnie w przypadku pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych i nieswoistego zapalenia jelit , przy czym różne wyniki były częściowo związane z dawkowaniem. W dużym badaniu zmienność genetyczna kluczowego enzymu syntezy kwasów żółciowych, CYP7A1 , wpłynęła na skuteczność UDCA w zapobieganiu gruczolakowi jelita grubego.

Dermatologia

Kwasy żółciowe mogą być stosowane we wstrzyknięciach podskórnych w celu usunięcia niechcianego tłuszczu (patrz Mezoterapia ). Kwas dezoksycholowy jako środek do wstrzykiwania otrzymał zgodę FDA na rozpuszczanie tłuszczu podbródkowego. Badania fazy III wykazały znaczące reakcje, chociaż u wielu pacjentów wystąpiły łagodne reakcje niepożądane w postaci siniaków, obrzęku, bólu, drętwienia, rumienia i jędrności wokół leczonego obszaru.

Bibliografia

Zewnętrzne linki