Substytut krwi - Blood substitute

Dla określenia związku rugby i ligi rugby zobacz zastępowanie krwi .

Substytut krwi (zwane także sztuczna krew lub zastępczym krwi ) to substancja stosowana do naśladowania i spełniają pewne funkcje biologiczne krwi . Jego celem jest zapewnienie alternatywy dla transfuzji krwi , która polega na przenoszeniu krwi lub produktów krwiopochodnych od jednej osoby do drugiej. Jak dotąd nie ma dobrze akceptowanych substytutów krwi przenoszących tlen , co jest typowym celem transfuzji krwinek czerwonych ; istnieją jednak szeroko dostępne ekspandery nie będące krwią dla przypadków, w których wymagane jest tylko przywracanie woluminów. Pomagają lekarzom i chirurgom uniknąć ryzyka przenoszenia chorób i tłumienia układu odpornościowego, zaradzić chronicznemu niedoborowi dawców krwi oraz zająć się obawami Świadków Jehowy i innych osób, które mają sprzeciw religijny wobec przyjmowania przetoczonej krwi.

Głównymi kategoriami „przenoszących tlen” substytutów krwi są nośniki tlenu na bazie hemoglobiny (HBOC) i nośniki tlenu na bazie perfluorowęglowodorów (PFBOC). Leki tlenowe są w badaniach klinicznych w USA i Europie , a Hemopure jest dostępny w Afryce Południowej .

Historia

Po tym, jak William Harvey odkrył drogi krwi w 1616 roku, wielu ludzi próbowało używać płynów, takich jak piwo, mocz, mleko i krew zwierząt innych niż ludzka jako substytut krwi. Sir Christopher Wren zaproponował wino i opium jako substytut krwi.

Na początku XX wieku zapoczątkowany przez prace Landsteinera i współautorów rozwój nowoczesnej medycyny transfuzyjnej otworzył możliwość zrozumienia ogólnej zasady serologii grup krwi. Jednocześnie poczyniono znaczne postępy w dziedzinie fizjologii serca i krążenia oraz w zrozumieniu mechanizmu transportu tlenu i natlenienia tkanek.

Ograniczenia w stosowanej medycynie transfuzyjnej, zwłaszcza w sytuacjach katastrof, takich jak II wojna światowa, stworzyły podstawy do przyspieszenia badań w dziedzinie substytutów krwi. Wczesne próby i optymizm w opracowywaniu substytutów krwi bardzo szybko skonfrontowano z poważnymi skutkami ubocznymi, których nie można było szybko wyeliminować ze względu na poziom wiedzy i technologii dostępnej w tamtym czasie. Pojawienie się wirusa HIV w 1980 roku nowy impuls do rozwoju infekcji bezpieczne substytuty krwi. Niepokój opinii publicznej o bezpieczeństwo dopływu krwi wzbudziła jeszcze choroba wściekłych krów . Ciągły spadek oddawania krwi w połączeniu ze zwiększonym zapotrzebowaniem na transfuzję krwi (wzrost starzenia się populacji, wzrost częstości diagnostyki inwazyjnej, chemioterapii i rozległych interwencji chirurgicznych, ataki terrorystyczne, międzynarodowe konflikty zbrojne) oraz pozytywna ocena inwestorów w branży biotechnologicznej dokonana na pozytywne środowisko dla dalszego rozwoju substytutów krwi.

Wysiłki na rzecz opracowania substytutów krwi były napędzane chęcią zastąpienia transfuzji krwi w sytuacjach nagłych, w miejscach, gdzie choroba zakaźna ma charakter endemiczny, a ryzyko skażonych produktów krwiopochodnych jest wysokie, gdzie może brakować lodówek do przechowywania krwi, a może nie być możliwe lub wygodne, aby znaleźć pasujące grupy krwi .

Podejścia

Wysiłki koncentrowały się na cząsteczkach, które mogą przenosić tlen , a większość prac koncentrowała się na rekombinowanej hemoglobinie , która normalnie przenosi tlen, oraz perfluorowęglowodorach (PFC), związkach chemicznych, które mogą przenosić i uwalniać tlen.

Pierwszym zatwierdzonym substytutem krwi przenoszącym tlen był produkt na bazie perfluorowęglowodoru o nazwie Fluosol -DA-20, produkowany przez Green Cross of Japan. Został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w 1989 roku. Z powodu ograniczonego sukcesu, złożoności stosowania i skutków ubocznych został wycofany w 1994 roku. Fluosol-DA pozostaje jednak jedynym tlenowym środkiem terapeutycznym kiedykolwiek w pełni zatwierdzonym przez FDA. Od 2017 roku żaden produkt na bazie hemoglobiny nie został zatwierdzony.

Na bazie perfluorowęglowodoru

Perfluorochemikalia nie są rozpuszczalne w wodzie , więc nie mieszają się z krwią, dlatego emulsje muszą być wykonane poprzez rozproszenie małych kropel PFC w wodzie . Płyn ten jest następnie mieszany z antybiotykami , witaminami , składnikami odżywczymi i solami , tworząc mieszaninę zawierającą około 80 różnych składników i spełniającą wiele funkcji życiowych naturalnej krwi. Cząstki PFC są o1/40wielkość średnicy krwinki czerwonej (RBC). Ten mały rozmiar może umożliwić cząsteczkom PFC przechodzenie przez naczynia włosowate, przez które nie przepływają żadne krwinki czerwone. Teoretycznie może to przynieść korzyści uszkodzonej, pozbawionej krwi tkance , do której konwencjonalne krwinki czerwone nie mogą dotrzeć. Roztwory PFC mogą przenosić tlen tak dobrze, że ssaki , w tym ludzie , mogą przeżyć oddychanie płynnym roztworem PFC, zwanym oddychaniem płynem .

Substytuty krwi na bazie perfluorowęglowodorów są całkowicie wytworzone przez człowieka; zapewnia to przewagę nad substytutami krwi, które opierają się na zmodyfikowanej hemoglobinie, takie jak nieograniczone możliwości produkcyjne, możliwość sterylizacji termicznej oraz wydajne dostarczanie tlenu i usuwanie dwutlenku węgla przez PFC. PFC w roztworze działają jako wewnątrznaczyniowy nośnik tlenu, tymczasowo zwiększając dostarczanie tlenu do tkanek. PFC są usuwane z krwiobiegu w ciągu 48 godzin przez normalną procedurę oczyszczania organizmu z cząstek we krwi – wydech. Cząsteczki PFC w roztworze mogą przenosić kilka razy więcej tlenu na centymetr sześcienny (cc) niż krew, a jednocześnie są od 40 do 50 razy mniejsze niż hemoglobina.

Fluosol składał się głównie z perfluorodekaliny lub perfluorotributyloaminy zawieszonych w emulsji albumin . Został opracowany w Japonii i po raz pierwszy przetestowany w Stanach Zjednoczonych w listopadzie 1979 roku. Aby „załadować” do niego wystarczającą ilość tlenu, ludzie, którym go podano, musieli oddychać czystym tlenem przez maskę lub w komorze hiperbarycznej . Został zatwierdzony przez FDA w 1989 roku i został zatwierdzony w ośmiu innych krajach. Jego stosowanie wiązało się ze zmniejszeniem powikłań niedokrwiennych oraz ze wzrostem obrzęku płuc i zastoinowej niewydolności serca. Ze względu na trudności w przechowywaniu emulsji Fluosol (przechowywanie w stanie zamrożonym i podgrzewanie), jego popularność spadła, a jego produkcję zakończono w 1994 roku.

Nazwa Sponsor Opis
Oksycyt Bioterapia tlenowa Przetestowany w badaniach fazy II-b w Stanach Zjednoczonych. Ukierunkowany jako terapeutyk tlenowy, a nie substytut krwi, z udanymi otwartymi próbami na małą skalę na ludziach w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu na Uniwersytecie Virginia Commonwealth. Proces został później zakończony.
PHER- O
2 		Sanguine Corp W badaniach
Pertoran Rosja Zawiera perfluorodekalinę i perfluoro-N-(4-metylocykloheksylo)-piperydynę wraz ze środkiem powierzchniowo czynnym Proxanol-268. Został opracowany w Rosji i od 2005 roku był tam sprzedawany.
NVX-108 NuvOx Pharma W badaniu klinicznym fazy Ib/II, w którym przed radioterapią podnosi poziom tlenu w guzach w celu ich uwrażliwienia na promieniowanie.

Oxygent był drugiej generacji, lecytyna -stabilized emulsji o PFC, który był w fazie rozwoju Alliance Pharmaceuticals. W 2002 roku badanie fazy III zostało przedwcześnie wstrzymane ze względu na wzrost częstości występowania udarów w ramieniu badania.

Na bazie hemoglobiny

Hemoglobina jest głównym składnikiem krwinek czerwonych, stanowi około 33% masy komórkowej. Produkty na bazie hemoglobiny nazywane są nośnikami tlenu na bazie hemoglobiny (HBOC).

Niezmodyfikowana hemoglobina bezkomórkowa nie jest przydatna jako substytut krwi, ponieważ jej powinowactwo do tlenu jest zbyt wysokie dla skutecznego natlenienia tkanek, okres półtrwania w przestrzeni wewnątrznaczyniowej jest zbyt krótki, aby być użytecznym klinicznie, ma tendencję do dysocjacji w dimerach z wynikającym z tego uszkodzeniem nerek i toksycznością, a także dlatego, że wolna hemoglobina ma tendencję do wchłaniania tlenku azotu, powodując zwężenie naczyń.

Wysiłki mające na celu przezwyciężenie tej toksyczności obejmowały tworzenie wersji modyfikowanych genetycznie , sieciowanie , polimeryzację i kapsułkowanie.

HemAssist, hemoglobina usieciowana diaspiryną (DCLHb) została opracowana przez firmę Baxter Healthcare ; był to najszerzej przebadany z substytutów krwi na bazie hemoglobiny, stosowany w kilkunastu badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych. Dotarł do badań klinicznych III fazy, które zakończyły się niepowodzeniem z powodu zwiększonej śmiertelności w ramieniu badania, głównie z powodu poważnych powikłań zwężania naczyń. Wyniki opublikowano w 1999 roku.

Hemolink (Hemosol, Inc., Mississauga, Kanada) był roztworem hemoglobiny, który zawierał usieciowaną ludzką hemoglobinę polimeryzowaną o-rafinozą, która zmagała się z trudnościami po tym, jak badania fazy II zostały wstrzymane w 2003 r. ze względów bezpieczeństwa. W 2005 roku ogłosił upadłość.

Hemopure został opracowany przez Biopure Corp i był chemicznie stabilizowaną, usieciowaną hemoglobiną wołową (krowią) w roztworze soli przeznaczoną do stosowania u ludzi; firma opracowała ten sam produkt pod nazwą handlową Oxyglobin do użytku weterynaryjnego u psów. Oxyglobin został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i Europie i wprowadzony do klinik weterynaryjnych i szpitali w marcu 1998 roku. Hemopure został zatwierdzony w Afryce Południowej i Rosji. Biopure złożył wniosek o objęcie ochroną upadłościową w 2009 roku. Jego aktywa zostały następnie wykupione przez HbO2 Therapeutics w 2014 roku.

PolyHeme był rozwijany przez ponad 20 lat przez Northfield Laboratories i rozpoczął się jako projekt wojskowy po wojnie w Wietnamie. Jest to ludzka hemoglobina, ekstrahowana z czerwonych krwinek, następnie polimeryzowana, a następnie włączana do roztworu elektrolitów. W kwietniu 2009 r. FDA odrzuciła wniosek o licencję biologiczną firmy Northfield, aw czerwcu 2009 r. Northfield złożył wniosek o upadłość.

Dextran-Haemoglobin został opracowany przez Dextro-Sang Corp jako produkt weterynaryjny i był koniugatem polimerowego dekstranu z ludzką hemoglobiną.

Hemotech został opracowany przez HemoBiotech i był chemicznie zmodyfikowaną hemoglobiną.

Somatogen opracował genetycznie zmodyfikowany i usieciowany tetramer o nazwie Optro. Nie powiodło się w fazie II próby, która została opublikowana w 2014 roku, a rozwój został zatrzymany.

Pirydoksylowana Hb sprzężona z polioksyetylenem została stworzona przez naukowców z Ajinomoto i ostatecznie opracowana przez Apex Biosciences, spółkę zależną Curacyte AG; został nazwany „PHP” i nie powiódł się w badaniu fazy III opublikowanym w 2014 r., Ze względu na zwiększoną śmiertelność w ramieniu kontrolnym, co doprowadziło do wyłączenia Curacyte.

Podobnie Hemospan został opracowany przez Sangart i był pegylowaną hemoglobiną dostarczaną w postaci sproszkowanej. Podczas gdy wczesne próby były obiecujące, Sangart zabrakło funduszy i został zamknięty.

Komórki macierzyste

Komórki macierzyste oferują możliwy sposób wytwarzania krwi, którą można przetaczać. Badanie przeprowadzone przez Giarratana i in. opisuje wielkoskalową produkcję ex-vivo dojrzałych ludzkich komórek krwi przy użyciu hematopoetycznych komórek macierzystych . Hodowane komórki miały taką samą zawartość hemoglobiny i morfologię jak natywne krwinki czerwone. Autorzy twierdzą, że komórki miały prawie normalną długość życia w porównaniu z naturalnymi czerwonymi krwinkami.

W 2010 roku naukowcy z eksperymentalnego ramienia Departamentu Obrony Stanów Zjednoczonych zaczęli tworzyć sztuczną krew do użytku na odległych obszarach i szybciej przetaczać krew rannym żołnierzom. Krew jest wytwarzana z krwiotwórczych komórek macierzystych pobranych z pępowiny między ludzką matką a noworodka przy użyciu metody zwanej pharmingiem krwi . Farmacja była w przeszłości wykorzystywana na zwierzętach i roślinach do tworzenia substancji leczniczych w dużych ilościach. Każdy przewód może wytworzyć około 20 jednostek krwi. Krew jest produkowana dla Agencji Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony przez Arteriocyte. Food and Drug Administration zbadał i zatwierdził bezpieczeństwo tej krwi z wcześniej złożonym O-ujemnej krwi. Korzystanie z tej konkretnej sztucznej krwi zmniejszy koszty na jednostkę krwi z 5000 USD do wartości równej lub mniejszej niż 1000 USD. Ta krew będzie również służyć jako dawca krwi dla wszystkich popularnych grup krwi . Farmaceutyczna krew może być wykorzystywana w badaniach na ludziach w 2013 roku.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki