Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych - Hematopoietic stem cell transplantation

Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych
KM Transplantat.JPEG
Przeszczep szpiku kostnego
ICD-9-CM 41,0
Siatka D018380
MedlinePlus 003009

Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych ( HSCT ) jest przeszczep z wielokierunkowych krwiotwórczych komórek macierzystych , zwykle pochodzących z szpiku kostnym , krwi obwodowej lub krwi pępowinowej . Może być autologiczny (wykorzystywane są własne komórki macierzyste pacjenta), allogeniczny (komórki macierzyste pochodzą od dawcy) lub syngeniczny (od bliźniaka jednojajowego ).

Jest ona najczęściej wykonana pacjentów z pewnymi nowotworów z krwi lub szpiku kostnego , takich jak szpiczak mnogi lub białaczka . W takich przypadkach układ odpornościowy biorcy jest zwykle niszczony przez radioterapię lub chemioterapię przed przeszczepem. Infekcja i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi to główne powikłania allogenicznego HSCT.

HSCT pozostaje niebezpieczną procedurą z wieloma możliwymi powikłaniami; jest zarezerwowany dla pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu. Ponieważ przeżycie po zabiegu wzrosło, jego zastosowanie rozszerzyło się poza nowotwory na choroby autoimmunologiczne i dziedziczną dysplazję szkieletową ; zwłaszcza złośliwa osteopetroza dziecięca i mukopolisacharydoza .

Zastosowania medyczne

Spektrum antygenów docelowych związanych z odpornością na nowotwór i alloimmunizacją po allogenicznym HSCT: Komórki T i B pochodzące od gospodarza mogą być indukowane do rozpoznawania antygenów związanych z nowotworem, podczas gdy limfocyty B i T pochodzące od dawcy mogą rozpoznawać zarówno antygeny związane z nowotworem, jak i alloantygeny.

Wskazania

Wskazaniami do przeszczepu komórek macierzystych są:

Złośliwy (rakowy)

Niezłośliwy (nienowotworowy)

Wielu biorców HSCT to pacjenci ze szpiczakiem mnogim lub białaczką, którzy nie odnieśliby korzyści z przedłużonego leczenia chemioterapią lub są już na nią oporni . Kandydaci do HSCT obejmują przypadki pediatryczne, w których pacjent ma wrodzoną wadę, taką jak ciężki złożony niedobór odporności lub wrodzoną neutropenię z wadliwymi komórkami macierzystymi, a także dzieci lub osoby dorosłe z niedokrwistością aplastyczną, którzy utracili komórki macierzyste po urodzeniu. Inne stany leczone transplantacji komórek macierzystych obejmują anemią sierpowatą , zespołu mielodysplastycznego , neuroblastoma , chłoniak , mięsak Ewinga , Desmoplastyczny Guz Drobnookrągłokomórkowy , przewlekłe choroby ziarniniakowe , chorobę Hodgkina i zespół Wiskotta-Aldrich . Niedawno opracowano niemieloablacyjne procedury tzw. miniprzeszczepów (mikrotransplantacji) , które wymagają mniejszych dawek preparatywnej chemioterapii i radioterapii . Umożliwiło to przeprowadzenie HSCT u osób starszych i innych pacjentów, którzy w innym przypadku byliby uważani za zbyt słabych, aby wytrzymać konwencjonalny schemat leczenia.

Liczba zabiegów

W 2006 roku na całym świecie zarejestrowano 50 417 pierwszych HSCT, jak wynika z globalnego badania przeprowadzonego w 1327 ośrodkach w 71 krajach przez Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation. Spośród nich 28 901 (57%) było autologicznych, a 21 516 (43%) było allogenicznych (11 928 od dawców rodzinnych i 9588 od dawców niespokrewnionych). Głównymi wskazaniami do przeszczepu były zaburzenia limfoproliferacyjne (55%) i białaczki (34%), a wiele z nich miało miejsce w Europie (48%) lub obu Amerykach (36%).

Światowa Sieć Transplantacji Krwi i Szpiku poinformowała, że ​​w grudniu 2012 r. przeprowadzono milionowy przeszczep.

W 2014 roku, według Światowego Stowarzyszenia Dawców Szpiku (World Marrow Donor Association) , liczba produktów komórek macierzystych dostarczanych do niepowiązanych przeszczepów na całym świecie wzrosła do 20 604 (4149 pobrań szpiku kostnego, 12 506 pobrań komórek macierzystych krwi obwodowej i 3949 jednostek krwi pępowinowej).

Rodzaje przeszczepów

Autologiczny

Autologiczne HSCT wymaga ekstrakcji ( aferezy ) krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC) od pacjenta i przechowywania pobranych komórek w zamrażarce. Pacjent jest następnie leczony chemioterapią wysokodawkową z radioterapią lub bez radioterapii z zamiarem usunięcia populacji komórek nowotworowych pacjenta kosztem częściowej lub całkowitej ablacji szpiku kostnego (zniszczenie zdolności szpiku kostnego pacjenta do wzrostu nowych krwinek). Własne przechowywane komórki macierzyste pacjenta są następnie przetaczane do jego krwiobiegu, gdzie zastępują zniszczoną tkankę i wznawiają normalną produkcję komórek krwi przez pacjenta. Przeszczepy autologiczne mają tę zaletę, że zmniejszają ryzyko infekcji podczas części leczenia z obniżoną odpornością, ponieważ powrót funkcji odpornościowej jest szybki. Ponadto częstość występowania pacjentów doświadczających odrzucenia jest bardzo rzadka (a choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi jest niemożliwa), ponieważ dawca i biorca są tą samą osobą. Te zalety sprawiły, że autologiczny HSCT stał się jednym ze standardowych sposobów leczenia drugiego rzutu takich chorób, jak chłoniak .

Jednak w przypadku innych nowotworów, takich jak ostra białaczka szpikowa , zmniejszona śmiertelność autogennej w porównaniu z allogenicznym HSCT może być przeważona przez zwiększone prawdopodobieństwo nawrotu nowotworu i związanej z nim śmiertelności, dlatego w tych stanach preferowane może być leczenie allogeniczne.

Naukowcy przeprowadzili małe badania z wykorzystaniem niemieloablacyjnego HSCT jako możliwego leczenia cukrzycy typu I (insulinozależnej) u dzieci i dorosłych. Wyniki są obiecujące, ale od 2019 r. spekulacje, czy te eksperymenty doprowadzą do skutecznego leczenia cukrzycy, są przedwczesne.

Allogeniczne

Allogeniczny HSCT obejmuje dwie osoby - (zdrowego) dawcę i (pacjenta) biorcę. Allogeniczny dawca HSC musi mieć typ tkanki ( ludzki antygen leukocytarny , HLA) pasujący do biorcy. Dopasowanie przeprowadza się na podstawie zmienności w trzech lub większej liczbie loci genu HLA i preferowane jest idealne dopasowanie w tych loci. Nawet jeśli istnieje dobre dopasowanie w tych krytycznych allelach , biorca będzie wymagał leków immunosupresyjnych w celu złagodzenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Dawcy przeszczepu alogenicznego mogą być spokrewnieni (zazwyczaj rodzeństwo ściśle dopasowane pod względem HLA), syngeniczne ( jednojajowy lub identyczny bliźniak pacjenta – koniecznie niezwykle rzadko, ponieważ niewielu pacjentów ma identycznego bliźniaka, ale oferującego źródło idealnie dopasowanych pod względem HLA komórek macierzystych) lub niespokrewniony (dawca, który nie jest spokrewniony i ma bardzo bliski stopień dopasowania HLA). Niespokrewnionych dawców można znaleźć za pośrednictwem rejestru dawców szpiku kostnego, takiego jak Narodowy Program Dawców Szpiku w USA. Osoby, które chciałyby poddać się badaniu na konkretnego członka rodziny lub przyjaciela bez dołączania do żadnego z banków danych rejestru szpiku kostnego, mogą skontaktuj się z prywatnym laboratorium testującym HLA i poddaj się badaniu krwi lub wymazowi z ust, aby sprawdzić, czy są one potencjalnym dopasowaniem. „ Zbawicielskie rodzeństwo ” może być celowo wybrane przez preimplantacyjną diagnostykę genetyczną, aby dopasować dziecko zarówno pod względem typu HLA, jak i by było wolne od jakichkolwiek oczywistych dziedzicznych zaburzeń. Przeszczepy allogeniczne wykonuje się również z wykorzystaniem krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych. Ogólnie rzecz biorąc, poprzez transfuzję zdrowych komórek macierzystych do krwiobiegu biorcy w celu zreformowania zdrowego układu odpornościowego, allogeniczne HSCT wydają się zwiększać szanse na wyleczenie lub długotrwałą remisję po ustąpieniu bezpośrednich powikłań związanych z przeszczepem.

Kompatybilnego dawcy znajduje się wykonując dodatkowe badania HLA z krwi potencjalnych dawców. Geny HLA dzielą się na dwie kategorie (typy I i II). Ogólnie, niedopasowania genów typu I (tj. HLA-A , HLA-B lub HLA-C ) zwiększają ryzyko odrzucenia przeszczepu. Niedopasowanie genu HLA typu II (tj. HLA-DR lub HLA-DQB1 ) zwiększa ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Ponadto niedopasowanie genetyczne tak małe jak pojedyncza para zasad DNA jest znaczące, więc idealne dopasowanie wymaga znajomości dokładnej sekwencji DNA tych genów zarówno dla dawcy, jak i biorcy. Wiodące ośrodki transplantacyjne przeprowadzają obecnie testy pod kątem wszystkich pięciu z tych genów HLA, zanim ogłoszą, że dawca i biorca są identyczni z HLA.

Wiadomo, że rasa i pochodzenie etniczne odgrywają główną rolę w rekrutacji dawców, ponieważ członkowie tej samej grupy etnicznej częściej mają pasujące geny, w tym geny HLA.

Od 2013 r. opracowano co najmniej dwie skomercjalizowane alogeniczne terapie komórkowe, Prochymal i Cartistem .

Źródła i przechowywanie komórek

Aby ograniczyć ryzyko odrzucenia przeszczepionych komórek macierzystych lub ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi w allogenicznym HSCT, dawca powinien korzystnie mieć takie samo typowanie HLA jak biorca. Około 25 do 30% allogenicznych biorców HSCT ma rodzeństwo identyczne pod względem HLA. Nawet tak zwane „idealne dopasowania” mogą mieć niedopasowane mniejsze allele, które przyczyniają się do choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Szpik kostny

Pobranie szpiku kostnego

W przypadku przeszczepu szpiku kostnego komórki HSC są usuwane z dużej kości dawcy, zazwyczaj miednicy , przez dużą igłę sięgającą do środka kości. Technika ta nazywana jest pobraniem szpiku kostnego i jest wykonywana w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym .

Komórki macierzyste krwi obwodowej

Komórki macierzyste krwi obwodowej

Komórki macierzyste krwi obwodowej są obecnie najczęstszym źródłem komórek macierzystych w HSCT. Pobiera się je z krwi w procesie zwanym aferezą . Krew dawcy jest pobierana przez sterylną igłę w jednym ramieniu i przepuszczana przez maszynę, która usuwa białe krwinki . Te czerwone krwinki są zwrócone dawcy. Wydajność obwodowych komórek macierzystych jest wzmacniany codzienne podskórne iniekcje z granulocytów i czynnik stymulujący kolonie , służące do mobilizacji komórek macierzystych ze szpiku kostnego dawcy do krążenia obwodowego.

Płyn owodniowy

Pozyskiwanie komórek macierzystych z płynu owodniowego jest możliwe zarówno do zastosowań autologicznych, jak i heterologicznych w czasie porodu.

Krew pępowinowa

Krew pępowinową pozyskuje się, gdy matka odda pępowinę i łożysko niemowlęcia po urodzeniu. Krew pępowinowa ma wyższe stężenie HSC niż normalnie występuje w krwi dorosłych, ale niewielka ilość krwi pobranej z pępowiny (zwykle około 50 ml) sprawia, że ​​jest ona bardziej odpowiednia do przeszczepienia małym dzieciom niż dorosłym. Nowsze techniki wykorzystujące ekspansję ex vivo jednostek krwi pępowinowej lub użycie dwóch jednostek krwi pępowinowej od różnych dawców umożliwiają stosowanie przeszczepów krwi pępowinowej u osób dorosłych.

Krew pępowinowa może być pobrana z pępowiny dziecka urodzonego po przedimplantacyjnej diagnostyce genetycznej w celu dopasowania HLA (patrz PGD ​​dla dopasowania HLA ) w celu oddania choremu rodzeństwu wymagającemu HSCT.

Przechowywanie HSC

W przeciwieństwie do innych narządów, komórki szpiku kostnego można zamrażać ( kriokonserwować ) przez dłuższy czas bez uszkadzania zbyt wielu komórek. Jest to konieczne w przypadku autologicznych HSC, ponieważ komórki muszą być zebrane od biorcy na kilka miesięcy przed przeszczepem. W przypadku przeszczepów allogenicznych preferowane są świeże komórki HSC, aby uniknąć utraty komórek, która może wystąpić podczas procesu zamrażania i rozmrażania. Allogeniczna krew pępowinowa jest przechowywana w postaci zamrożonej w banku krwi pępowinowej, ponieważ można ją uzyskać tylko podczas porodu . Aby zamrozić HSC, należy dodać środek konserwujący, dimetylosulfotlenek , a komórki muszą być bardzo powoli chłodzone w zamrażarce o kontrolowanej szybkości, aby zapobiec osmotycznemu uszkodzeniu komórek podczas tworzenia kryształków lodu. HSC mogą być przechowywane przez lata w zamrażarce kriogenicznej, która zazwyczaj wykorzystuje ciekły azot .

Schematy kondycjonujące

Mieloablacyjny

Chemioterapia lub napromienianie podawane bezpośrednio przed przeszczepem nazywa się schematem kondycjonującym, którego celem jest pomoc w zwalczeniu choroby pacjenta przed infuzją HSC i stłumienie reakcji immunologicznych. Szpik kostny może zostać poddany ablacji (zniszczeniu) w dawkach, które powodują minimalne uszkodzenie innych tkanek. W przeszczepach allogenicznych konwencjonalnie stosuje się połączenie cyklofosfamidu z napromieniowaniem całego ciała . Leczenie to ma również działanie immunosupresyjne , które zapobiega odrzuceniu HSC przez układ odpornościowy biorcy . Rokowanie po przeszczepie często obejmuje ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, która może zagrażać życiu. Jednak w niektórych białaczkach może to zbiegać się z ochroną przed nawrotem raka dzięki efektowi przeszczep przeciwko guzowi . Przeszczepy autologiczne mogą również wykorzystywać podobne schematy kondycjonujące, ale wiele innych kombinacji chemioterapii może być stosowanych w zależności od rodzaju choroby.

Niemieloablacyjny

Nowsze podejście do leczenia, niemieloablacyjny przeszczep allogeniczny, zwany również kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (RIC), wykorzystuje dawki chemioterapii i promieniowania zbyt niskie, aby wyeliminować wszystkie komórki szpiku kostnego biorcy. Zamiast tego przeszczepy niemieloablacyjne wiążą się z niższym ryzykiem poważnych infekcji i śmiertelności związanej z przeszczepem, opierając się na efekcie przeszczepu w porównaniu z guzem, aby oprzeć się nieodłącznemu zwiększonemu ryzyku nawrotu raka. Co ważne, chociaż wymagają wysokich dawek środków immunosupresyjnych na wczesnych etapach leczenia, dawki te są mniejsze niż w przypadku konwencjonalnych przeszczepów. Prowadzi to do stanu chimeryzmu mieszanego zaraz po przeszczepie, w którym HSC biorcy i dawcy współistnieją w przestrzeni szpiku kostnego.

Zmniejszenie dawek terapii immunosupresyjnej umożliwia następnie limfocytom T dawcy eliminację pozostałych komórek HSC biorcy i wywołanie efektu przeszczep przeciwko guzowi. Efektowi temu często towarzyszy łagodna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, której pojawienie się jest często zastępczym markerem pojawienia się pożądanego efektu przeszczep przeciwko nowotworowi, a także służy jako sygnał do ustalenia odpowiedniego poziomu dawki dla długotrwałego leczenia niski poziom środków immunosupresyjnych.

Ze względu na łagodniejsze schematy kondycjonowania przeszczepy te wiążą się z niższym ryzykiem śmiertelności związanej z przeszczepem, co pozwala pacjentom, których uważa się za zbyt wysokiego ryzyka dla konwencjonalnego alogenicznego HSCT, na poddanie się potencjalnie leczniczej terapii ich choroby. Optymalna strategia kondycjonowania dla każdej choroby i biorcy nie została w pełni ustalona, ​​ale RIC można stosować u pacjentów w podeszłym wieku, nienadających się do schematów mieloablacyjnych, u których akceptowalne może być wyższe ryzyko nawrotu nowotworu.

Wszczepienie

Po kilku tygodniach wzrostu w szpiku kostnym ekspansja HSC i ich potomstwa wystarcza do normalizacji liczby krwinek i ponownego uruchomienia układu odpornościowego. Udokumentowano, że potomstwo pochodzące od dawcy HSC zasiedla wiele różnych narządów biorcy, w tym serce , wątrobę i mięśnie , i sugerowano, że komórki te mają zdolność regeneracji uszkodzonej tkanki w tych narządach. Jednak ostatnie badania wykazały, że taka niewierność rodowodowa nie występuje jako normalne zjawisko.

Monitorowanie chimeryzmu to metoda monitorowania równowagi między własnymi komórkami macierzystymi pacjenta a nowymi komórkami macierzystymi od dawcy. W przypadkach, w których liczba własnych komórek macierzystych pacjenta wzrasta po leczeniu, leczenie może potencjalnie nie działać zgodnie z przeznaczeniem.

Komplikacje

HSCT wiąże się z wysoką śmiertelnością związaną z leczeniem u biorcy, co ogranicza jego zastosowanie do stanów, które same zagrażają życiu. (Jednoroczne przeżywalność oszacowano na mniej więcej 60%, ale liczba ta obejmuje śmierci z powodu choroby podstawowej, a także z przeszczepu). Główne komplikacje obejmują chorobę zarostową żył , zapalenie błony śluzowej , zakażenia ( posocznica ), choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz rozwój nowych nowotworów złośliwych .

Infekcja

Przeszczep szpiku kostnego zwykle wymaga zniszczenia własnego szpiku kostnego biorcy (mieloablacja). Przed podaniem nowych komórek (wszczepienie) pacjenci mogą przez kilka tygodni nie mieć znaczącej liczby białych krwinek, aby pomóc zwalczyć infekcję . Naraża to pacjenta na wysokie ryzyko infekcji, sepsy i wstrząsu septycznego , pomimo profilaktycznych antybiotyków . Jednak leki przeciwwirusowe , takie jak acyklowir i walacyklowir , są dość skuteczne w zapobieganiu wybuchowi zakażenia herpetycznego związanego z HSCT u pacjentów seropozytywnych . Środki immunosupresyjne stosowane w przeszczepach allogenicznych w celu zapobiegania lub leczenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi dodatkowo zwiększają ryzyko zakażenia oportunistycznego . Leki immunosupresyjne podaje się przez co najmniej 6 miesięcy po przeszczepie lub znacznie dłużej, jeśli jest to wymagane w leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Pacjenci po przeszczepie tracą nabytą odporność, np. odporność na choroby wieku dziecięcego, takie jak odra czy polio . Tak więc pacjenci po przeszczepie muszą być ponownie zaszczepieni szczepionkami dla dzieci, gdy odstawią leki immunosupresyjne.

Choroba wenookluzyjna

Ciężkie uszkodzenie wątroby może być wynikiem choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD), nowo nazywanego zespołem niedrożności zatok (SOS). Podwyższony poziom bilirubiny , hepatomegalia i zatrzymanie płynów są klinicznymi cechami tego stanu. Obecnie większa jest ocena uogólnionego uszkodzenia i niedrożności komórek w zatokach żył wątrobowych . Ciężkie przypadki SOS wiążą się z wysoką śmiertelnością. Leki przeciwzakrzepowe lub defibrotyd mogą być skuteczne w zmniejszaniu ciężkości VOD, ale mogą również nasilać powikłania krwotoczne. Wykazano, że ursodiol pomaga zapobiegać VOD, prawdopodobnie ułatwiając przepływ żółci .

Zapalenie błony śluzowej

Uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła jest częstą toksycznością związaną ze schematem leczenia po schematach ablacyjnych HSCT. Zwykle nie zagraża życiu, ale jest bardzo bolesna i uniemożliwia jedzenie i picie. Zapalenie błony śluzowej leczy się lekami przeciwbólowymi oraz wlewami dożylnymi, aby zapobiec odwodnieniu i niedożywieniu.

Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Wyściółka błony śluzowej pęcherza jest zajęta u około 5% dzieci poddawanych HSCT. Powoduje to krwiomocz (krew w moczu), częste oddawanie moczu, ból brzucha i małopłytkowość .

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) jest chorobą zapalną, która występuje wyłącznie w transplantacji allogenicznej. Jest to atak komórek odpornościowych „nowego” szpiku kostnego na tkanki biorcy. Może się to zdarzyć, nawet jeśli dawca i biorca są identyczni pod względem HLA, ponieważ układ odpornościowy nadal może rozpoznać inne różnice między ich tkankami. Trafnie nazywa się to chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, ponieważ przeszczep szpiku kostnego jest jedyną procedurą przeszczepu, w której przeszczepione komórki muszą przyjąć organizm, a nie organizm przyjąć nowe komórki.

Ostra GvHD zwykle występuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy po przeszczepie i może obejmować skórę , jelita lub wątrobę . Kortykosteroidy w dużych dawkach , takie jak prednizon , są standardowym leczeniem, ale to leczenie immunosupresyjne często prowadzi do śmiertelnych infekcji. Przewlekła GvHD może również rozwinąć się po przeszczepie allogenicznym. Jest głównym źródłem późnych powikłań związanych z leczeniem, choć rzadziej prowadzi do zgonu. Oprócz stanu zapalnego, przewlekła GvHD może prowadzić do rozwoju zwłóknienia lub blizny, podobnej do twardziny skóry ; może powodować niepełnosprawność funkcjonalną i wymagać długotrwałej terapii immunosupresyjnej. W GvHD zwykle pośredniczą komórki T, które reagują na obce peptydy prezentowane na głównym kompleksie zgodności tkankowej gospodarza.

Potrzebne są dalsze badania, aby ustalić, czy mezenchymalne komórki zrębowe mogą być stosowane w profilaktyce i leczeniu GvHD.

Efekt przeszczep przeciwko guzowi

Efekt „przeszczep przeciwko guzowi” (GVT) lub „przeszczep przeciwko białaczce” jest korzystnym aspektem zjawiska GvHD. Na przykład pacjenci z HSCT z ostrą lub w szczególności przewlekłą GvHD po allogenicznym przeszczepie mają zwykle mniejsze ryzyko nawrotu raka. Jest to spowodowane terapeutyczną reakcją immunologiczną przeszczepionych limfocytów T dawcy przeciwko choremu szpikowi kostnemu biorcy. Ten niższy wskaźnik nawrotów odpowiada za wyższy wskaźnik powodzenia przeszczepów allogenicznych w porównaniu z przeszczepami od bliźniąt jednojajowych i wskazuje, że allogeniczny HSCT jest formą immunoterapii. GVT jest główną zaletą przeszczepów, w których nie stosuje się najwyższych schematów immunosupresyjnych.

Przeszczep przeciwko guzowi jest korzystny głównie w chorobach o powolnym postępie, np. przewlekłej białaczce, chłoniaku o niskim stopniu złośliwości iw niektórych przypadkach szpiczaku mnogim, ale jest mniej skuteczny w szybko rozwijających się ostrych białaczkach.

W przypadku nawrotu raka po HSCT można wykonać kolejny przeszczep, podając pacjentowi większą ilość białych krwinek dawcy ( infuzja limfocytów dawcy ).

Nowotwory złośliwe

Pacjenci po HSCT są bardziej narażeni na raka jamy ustnej . Rak jamy ustnej po HSCT może wykazywać bardziej agresywne zachowanie i gorsze rokowanie w porównaniu z rakiem jamy ustnej u pacjentów bez HSCT.

Meta-analiza wykazała, że ryzyko wtórnego nowotworów, takich jak rak kości , nowotworów głowy i szyi oraz czerniaka złośliwego , w standardowych proporcjach padania 10.04 (3.48-16.61), 6.35 (4.76-7.93) i 3.52 (2.65-4.39) , odpowiednio, uległa znacznemu zwiększeniu po HSCT. Tak więc badania diagnostyczne w kierunku tych nowotworów powinny być włączone do programu badań przesiewowych tych pacjentów w celu zapobiegania i wczesnego wykrywania tych nowotworów.

Rokowanie

Rokowanie w HSCT różni się znacznie w zależności od typu choroby, stadium, źródła komórek macierzystych, statusu zgodnego z HLA (w przypadku allogenicznego HSCT) i schematu kondycjonującego. Przeszczep daje szansę na wyleczenie lub długotrwałą remisję, jeśli uda się przeżyć nieodłączne powikłania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, leczenia immunosupresyjnego i spektrum infekcji oportunistycznych. W ostatnich latach wskaźniki przeżycia stopniowo się poprawiały w prawie wszystkich populacjach i subpopulacjach otrzymujących przeszczepy.

Śmiertelność w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych można oszacować przy użyciu modelu przewidywania stworzonego przez Sorror i wsp ., przy użyciu wskaźnika współchorobowości swoistej dla przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT-CI). HCT-CI został wyprowadzony i zatwierdzony przez badaczy z Fred Hutchinson Cancer Research Center w USA. HCT-CI modyfikuje i dodaje do dobrze zwalidowanego wskaźnika współwystępowania, wskaźnika współwystępowania Charlsona (CCI) (Charlson i wsp .). CCI był wcześniej stosowany u pacjentów poddawanych allogenicznej HCT, ale wydaje się, że zapewnia mniej przewidywania przeżycia i rozróżniania niż system punktacji HCT-CI.

Zagrożenia dla dawcy

Ryzyko powikłań zależy od charakterystyki pacjenta, personelu medycznego, procedury aferezy i zastosowanego czynnika stymulującego tworzenie kolonii ( G-CSF ). Leki G-CSF obejmują filgrastym (Neupogen, Neulasta) i lenograstym (Graslopin).

Ryzyko związane z narkotykami

Filgrastym zazwyczaj podaje się w dawce 10 mikrogramów/kg przez 4–5 dni podczas pobierania komórek macierzystych. Udokumentowane działania niepożądane filgrastymu obejmują pęknięcie śledziony , zespół ostrej niewydolności oddechowej , krwotok pęcherzykowy i reakcje alergiczne (zwykle występujące w ciągu pierwszych 30 minut). Ponadto poziom płytek krwi i hemoglobiny spada po zabiegu, wracając do normy dopiero po miesiącu.

Pytanie, czy geriatria (pacjenci powyżej 65 roku życia) reaguje tak samo jak pacjenci poniżej 65 roku życia, nie zostało dostatecznie zbadane. Wiadomo, że w wyniku wstrzyknięcia G-CSF występują problemy z krzepnięciem i zapaleniem blaszek miażdżycowych. Opisano również, że G-CSF indukuje zmiany genetyczne w agranulocytach zdrowych dawców. Nie ma statystycznie istotnych dowodów za lub przeciw hipotezie, że mielodysplazja (MDS) lub ostra białaczka szpikowa (AML) mogą być indukowane przez G-CSF u osób podatnych.

Ryzyko dostępu

U większości pacjentów krew pobierana jest z żyły obwodowej, ale można użyć linii centralnej do żył szyjnych, podobojczykowych i udowych. Działania niepożądane podczas aferezy wystąpiły u 20% kobiet i 8% mężczyzn; te działania niepożądane obejmowały przede wszystkim drętwienie/mrowienie, próby wielu linii i nudności.

Obserwacje kliniczne

Badanie z udziałem 2408 dawców (w wieku 18–60 lat) wykazało, że ból kości (głównie pleców i bioder) w wyniku leczenia filgrastymem występuje u 80% dawców. Darowizna nie jest zalecana dla osób z historią bólu pleców. Inne objawy obserwowane u ponad 40 procent dawców to ból mięśni, ból głowy, zmęczenie i trudności ze snem. Wszystkie te objawy powróciły do ​​wartości wyjściowych 1 miesiąc po oddaniu u większości pacjentów.

W jednym metabadaniu, które obejmowało dane od 377 dawców, 44% pacjentów zgłosiło niepożądane skutki uboczne po HSCT krwi obwodowej. Skutki uboczne obejmowały ból przed zabiegiem pobrania w wyniku wstrzyknięć G-CSF oraz uogólniony ból szkieletu po zabiegu, zmęczenie i zmniejszoną energię.

Ciężkie reakcje

Badanie obejmujące 2408 dawców wykazało, że poważne zdarzenia niepożądane (wymagające przedłużonej hospitalizacji) wystąpiły u 15 dawców (w tempie 0,6%), chociaż żadne z tych zdarzeń nie zakończyło się zgonem. Nie zaobserwowano, aby u dawców odsetek zachorowań na raka był wyższy niż normalny w okresie obserwacji wynoszącym 4–8 lat. Jedno badanie oparte na ankiecie zespołów medycznych objęło około 24 000 przypadków HSCT krwi obwodowej w latach 1993-2005 i wykazało częstość występowania poważnych niepożądanych reakcji sercowo-naczyniowych na poziomie około 1 na 1500. W badaniu tym stwierdzono, że ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu pierwszych 30 dni po HSCT wynosi około dwóch na 10 000.

Historia

W 1939 roku kobieta z niedokrwistością aplastyczną otrzymała pierwszą transfuzję ludzkiego szpiku kostnego. Ta pacjentka otrzymywała regularne transfuzje krwi i podjęto próbę zwiększenia liczby leukocytów i płytek krwi poprzez dożylne wstrzyknięcie szpiku kostnego bez nieoczekiwanej reakcji.

Przeszczep komórek macierzystych był pionierem przy użyciu komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego przez zespół z Centrum Badań nad Rakiem Freda Hutchinsona od lat 50. do 70. XX wieku, kierowany przez E. Donnalla Thomasa , którego praca została później nagrodzona Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny . Praca Thomasa wykazała, że ​​komórki szpiku kostnego podane dożylnie mogą odbudować szpik kostny i wytwarzać nowe komórki krwi. Jego praca zmniejszyła również prawdopodobieństwo wystąpienia zagrażającej życiu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Współpracując z Eloise Giblett , profesorem z Uniwersytetu Waszyngtońskiego , odkrył markery genetyczne, które mogą potwierdzić dopasowanie dawców.

Pierwszym lekarzem, który przeprowadził udany przeszczep szpiku kostnego w przypadku choroby innej niż rak, był Robert A. Good z University of Minnesota w 1968 roku. W 1975 roku John Kersey, również z University of Minnesota, przeprowadził pierwszy udany zabieg na kości. przeszczep szpiku w celu wyleczenia chłoniaka. Jego pacjent, 16-letni chłopiec, jest dziś najdłużej żyjącym po przeszczepie chłoniaka.

Rejestracja i rekrutacja dawców

Na koniec 2012 r. 20,2 mln osób zarejestrowało chęć zostania dawcą szpiku w jednym z 67 rejestrów z 49 krajów uczestniczących w programie dawców szpiku kostnego na całym świecie . Około 17,9 miliona z tych zarejestrowanych dawców zostało poddanych typowaniu ABDR, co umożliwia łatwe dopasowanie. Kolejne 561 000 jednostek krwi pępowinowej otrzymał jeden z 46 banków krwi pępowinowej z 30 uczestniczących krajów. Największą całkowitą liczbą zarejestrowanych dawców szpiku kostnego byli ci z USA (8,0 mln), a najwyższa liczba na mieszkańca to ci z Cypru (15,4% populacji).

W Stanach Zjednoczonych mniejszości rasowe są najmniej prawdopodobne do zarejestrowania, więc najmniej prawdopodobne jest, że znajdą potencjalnie ratujące życie dopasowanie. W 1990 roku tylko sześciu Afroamerykanów było w stanie znaleźć odpowiednik szpiku kostnego, a wszystkich sześciu miało wspólne europejskie sygnatury genetyczne.

Afrykanie są bardziej zróżnicowani genetycznie niż ludzie pochodzenia europejskiego, co oznacza, że ​​potrzeba więcej rejestracji, aby znaleźć dopasowanie. W Afryce Południowej istnieją banki szpiku kostnego i krwi pępowinowej, aw Nigerii rozpoczyna się nowy program . Wiele osób należących do różnych ras prosi się o darowiznę, ponieważ brakuje dawców w społecznościach afrykańskich, mieszanych, latynoskich, aborygeńskich i wielu innych.

Dwa rejestry w USA rekrutują niepowiązanych dawców alogenicznych: NMDP lub Be the Match oraz Gift of Life Marrow Registry .

Badania

HIV

W 2007 roku zespół lekarzy z Berlina w Niemczech, w tym Gero Hütter , przeprowadził przeszczep komórek macierzystych dla Timothy'ego Ray Browna , pacjenta na białaczkę , który również był nosicielem wirusa HIV . Spośród 60 pasujących dawców wybrali homozygotę [CCR5]-Δ32 z dwiema kopiami genetycznymi rzadkiego wariantu receptora powierzchniowego komórki . Ta cecha genetyczna nadaje odporność na zakażenie wirusem HIV poprzez blokowanie przyłączenia wirusa HIV do komórki. Mniej więcej jedna na 1000 osób pochodzenia europejskiego ma tę dziedziczną mutację , ale w innych populacjach jest to rzadsze. Przeszczep powtórzono rok później po nawrocie białaczki. Ponad trzy lata po pierwszym przeszczepie i pomimo przerwania terapii antyretrowirusowej naukowcy nie są w stanie wykryć wirusa HIV we krwi biorcy przeszczepu ani w różnych biopsjach jego tkanek. Poziomy przeciwciał swoistych dla wirusa HIV również spadły, co prowadzi do spekulacji, że pacjent mógł być funkcjonalnie wyleczony z HIV, ale naukowcy podkreślają, że jest to niezwykły przypadek. Potencjalnie śmiertelne powikłania po przeszczepie ("pacjent berliński" cierpiał na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i leukoencefalopatię ) oznaczają, że zabiegu nie można przeprowadzić u innych osób z HIV, nawet jeśli znaleziono wystarczającą liczbę odpowiednich dawców.

W 2012 roku Daniel Kuritzkes przedstawił wyniki dwóch przeszczepów komórek macierzystych u pacjentów z HIV. Nie korzystali jednak z pomocy dawców z delecją Δ32. Po zabiegu przeszczepu obaj zostali poddani terapii antyretrowirusowej, podczas której żaden z nich nie wykazał śladów HIV w osoczu krwi ani oczyszczonych limfocytów T CD4 + przy użyciu czułej metody hodowli (mniej niż 3 kopie/ml). Wirus został ponownie wykryty u obu pacjentów jakiś czas po przerwaniu terapii.

W 2019 r. Brytyjczyk stał się drugim, który został oczyszczony z wirusa HIV po otrzymaniu przeszczepu szpiku kostnego od dawcy odpornego na wirusa (Δ32). Ten pacjent jest nazywany „pacjentem z Londynu” (nawiązanie do słynnego pacjenta z Berlina).

Stwardnienie rozsiane

Od czasu raportu McAllistera z 1997 roku na temat pacjenta ze stwardnieniem rozsianym (SM), który otrzymał przeszczep szpiku kostnego z powodu CML, opublikowano ponad 600 raportów opisujących HSCT wykonywane głównie z powodu SM. Wykazano, że „zmniejszają lub eliminują trwające nawroty kliniczne, zatrzymują dalszą progresję i zmniejszają obciążenie niepełnosprawnością u niektórych pacjentów”, którzy mają agresywne, wysoce aktywne SM, „przy braku przewlekłego leczenia środkami modyfikującymi przebieg choroby”. Randomizowane badanie kliniczne obejmujące 110 pacjentów wykazało, że HSCT znacznie wydłuża czas do progresji choroby w porównaniu z terapią modyfikującą przebieg choroby. Odległe wyniki u pacjentów z ciężką chorobą wykazały, że możliwa jest całkowita remisja choroby po HSCT.

Inne autoimmunologiczne choroby neurologiczne

HSCT można również stosować do leczenia wybranych, ciężkich przypadków innych autoimmunologicznych chorób neurologicznych, takich jak zapalenie nerwu wzrokowego , przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna i miastenia .

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki