Terapia wychwytywania neutronów raka - Neutron capture therapy of cancer

Terapia wychwytu neutronowego raka
a. BNCT opiera się na reakcjach wychwytywania i rozszczepiania jądra atomowego, które zachodzą, gdy bor-10 jest napromieniowywany neutronami termicznymi o niskiej energii (0,0025 eV). Powstała reakcja wychwytywania 10 B(n,α) 7 Li daje cząstki α o wysokim liniowym transferze energii (LET) (rozerwane jądra helu [ 4 He]) i odrzucające się atomy litu-7 ( 7 Li). b. Krótki zasięg (5-9 μm) cząstek α ​​ogranicza destrukcyjne działanie na komórki zawierające bor. Teoretycznie BNCT może selektywnie niszczyć komórki nowotworowe, oszczędzając sąsiednią tkankę normalną, jeśli wymagane ilości 10 B i neutronów zostaną dostarczone do komórek nowotworowych. Przedruk z Barth RF, Mi P, Yang W (czerwiec 2018). „Środki dostarczające bor do terapii wychwytywania neutronów raka”. Komunikacja nowotworowa . 38 (1): 35. doi : 10,1186/s40880-018-0299-7. PMC  6006782. PMID  29914561).
Specjalność	onkologia
[ edytuj na Wikidanych ]

Terapia wychwytywania neutronów ( NCT ) to radioterapeutyczna metoda leczenia miejscowo inwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak pierwotne guzy mózgu , nawracające nowotwory regionu głowy i szyi oraz czerniaki skóry i czerniaki skóry. Jest to procedura dwuetapowa: najpierw pacjentowi wstrzykuje się lokalizujący nowotwór lek zawierający nieradioaktywny izotop boru-10 ( ¹⁰ B), który ma dużą skłonność do wychwytywania neutronów „termicznych” o niskiej energii . Neutron przekrój ¹⁰ B (3,837 stodół ) jest 1000 razy większe, niż w przypadku innych elementów, takich jak azot, wodór i tlen, które występują w tkankach. W drugim etapie pacjent zostaje napromieniowany neutronami epitermalnymi , których źródłem były w przeszłości reaktory jądrowe, a obecnie akceleratory wytwarzające neutrony epitermiczne o wyższej energii. Po utracie energii podczas penetracji tkanki, powstałe neutrony „termiczne” o niskiej energii są wychwytywane przez ¹⁰ atomów B. W wyniku reakcji rozszczepienia powstają wysokoenergetyczne cząstki alfa, które zabijają komórki rakowe, które pobrały wystarczającą ilość ¹⁰ B. Wszystkie dotychczasowe doświadczenia kliniczne z NCT dotyczyły nieradioaktywnego izotopu boru-10 , a więc tego radia - modalność terapeutyczna jest znana jako terapia wychwytem neutronów boru ( BNCT ). Zastosowanie innego nieradioaktywnego izotopu, takiego jak gadolin (Gd) , było ograniczone do eksperymentalnych badań na zwierzętach i nie było stosowane klinicznie. BNCT została oceniona klinicznie jako alternatywa dla konwencjonalnej radioterapii w leczeniu złośliwych guzów mózgu, takich jak glejaki, które obecnie są nieuleczalne , a ostatnio jako miejscowo zaawansowane nawracające nowotwory okolicy głowy i szyi oraz, znacznie rzadziej, czerniaki powierzchniowe. głównie obejmujących skórę i okolice narządów płciowych.

Terapia wychwytem neutronów boru

Historia

Neutron został odkryty w 1932 roku przez Sir Jamesa Chadwicka . Wkrótce potem HJ Taylor poinformował, że jądra boru-10 mają wysoką skłonność do wychwytywania neutronów „termicznych” o niskiej energii. Ta reakcja powoduje rozszczepienie jąder boru-10 na rozszczepione jądra helu-4 (cząstki alfa) i jony litu-7. W 1936 roku GL Locher, naukowiec z Instytutu Franklina w Filadelfii w Pensylwanii, dostrzegł terapeutyczny potencjał tego odkrycia i zasugerował, że ten specyficzny typ reakcji wychwytywania neutronów może być wykorzystany w leczeniu raka. William Sweet, neurochirurg z Massachusetts General Hospital, jako pierwszy zasugerował możliwość zastosowania BNCT w leczeniu złośliwych guzów mózgu w celu oceny BNCT w leczeniu najbardziej złośliwego ze wszystkich guzów mózgu, glejaka wielopostaciowego (GBM), przy użyciu boraksu jako środka dostarczającego bor w 1951 roku. Następnie Lee Farr zainicjował próbę kliniczną przy użyciu specjalnie skonstruowanego reaktora jądrowego w Brookhaven National Laboratory w Long Island w stanie Nowy Jork, USA. Kolejna próba kliniczna została zainicjowana w 1954 roku przez Sweeta w Massachusetts General Hospital przy użyciu reaktora badawczego w Massachusetts Institute of Technology (MIT) w Bostonie.

Wiele grup badawczych na całym świecie kontynuowało wczesne przełomowe badania kliniczne Sweeta i Farra, a następnie pionierskie badania kliniczne Hiroshi Hatanaka (畠中洋) w latach 60. XX wieku, w celu leczenia pacjentów z guzami mózgu. Od tego czasu badania kliniczne prowadzono w wielu krajach, w tym w Japonii, Stanach Zjednoczonych, Szwecji, Finlandii, Czechach i Argentynie. Po katastrofalnym wypadku reaktora jądrowego w Fukushimie w 2011 r. program kliniczny przeszedł ze źródła neutronów reaktorowych na akceleratory, które produkowałyby neutrony o wysokiej energii, które ulegają termalizacji podczas penetracji tkanki.

Podstawowe zasady

Terapia wychwytu neutronów to system binarny, który składa się z dwóch oddzielnych komponentów, aby osiągnąć efekt terapeutyczny. Każdy składnik sam w sobie nie jest przeciwnowotworowy, ale w połączeniu mogą być wysoce śmiertelne dla komórek rakowych.

1) Związek boru (b) jest selektywnie absorbowany przez komórki rakowe. 2) Wiązka neutronowa (n) skierowana jest na miejsce raka. 3) Bor pochłania neutron. 4) Bor rozpada się emitując promieniowanie niszczące raka.

BNCT opiera się na wychwytywanie i rozszczepienia reakcji jądrowych, które występują podczas nieradioaktywnej boru 10 , która stanowi około 20% naturalnego bor pierwiastkowy, naświetla się neutronów o właściwej energii otrzymując wzbudzonego bor 11 ( ¹¹ b *), . Podlega on natychmiastowemu rozszczepieniu jądra atomu, aby wytworzyć wysokoenergetyczne cząstki alfa ( jądra ⁴ He) i wysokoenergetyczne jądra litu-7 ( ⁷ Li). Reakcja jądrowa to:

¹⁰ B + n- _th → [ ¹¹ B] *→ α + ⁷ Li + 2,31 MeV

Zarówno cząstki alfa, jak i jądra litu wytwarzają blisko siebie rozmieszczone jonizacje w bezpośrednim sąsiedztwie reakcji, o zakresie 5–9  µm . Jest to w przybliżeniu średnica komórki docelowej, a zatem śmiertelność reakcji wychwytywania jest ograniczona do komórek zawierających bor. Dlatego BNCT można uznać za rodzaj radioterapii celowanej zarówno biologicznie, jak i fizycznie. Powodzenie BNCT zależy od selektywnego dostarczenia wystarczającej ilości ¹⁰ B do guza, przy czym tylko niewielkie ilości zlokalizowane są w otaczających normalnych tkankach. Tak więc normalne tkanki, jeśli nie wchłonęły wystarczającej ilości boru-10, mogą być oszczędzone przed reakcjami wychwytywania neutronów i rozszczepiania. Normalna tolerancja tkankowa jest jednak determinowana przez reakcje wychwytu jądrowego, które zachodzą z normalnym wodorem i azotem w tkankach.

Zsyntetyzowano wiele różnych środków dostarczających bor. Pierwszy, stosowany przede wszystkim w Japonii, to poliedryczny anion boranowy, borokaptian sodu lub BSH (Na ₂ B ₁₂ H ₁₁ SH), a drugi to dihydroksyborylowa pochodna fenyloalaniny , określana jako boronofenyloalanina lub BPA. Ten ostatni był używany w wielu badaniach klinicznych. Po podaniu BPA lub BSH we wlewie dożylnym miejsce guza jest naświetlane neutronami, których źródłem do niedawna były specjalnie zaprojektowane reaktory jądrowe, a obecnie akceleratory neutronów. Do 1994 r. w Japonii i Stanach Zjednoczonych stosowano niskoenergetyczne (<0,5 eV ) wiązki neutronów termicznych, ale ponieważ mają one ograniczoną głębokość penetracji w tkankach, epitermiczne wiązki neutronów o wyższej energii (>.5eV<10 keV ) mają większą głębokość penetracji, były stosowane w badaniach klinicznych w Stanach Zjednoczonych, Europie, Japonii, Argentynie, Tajwanie i Chinach do niedawna, kiedy akceleratory zastąpiły reaktory. Teoretycznie BNCT jest wysoce selektywnym rodzajem radioterapii, która może celować w komórki nowotworowe bez powodowania uszkodzenia popromiennego sąsiednich prawidłowych komórek i tkanek. Dawki do 60–70  grejów (Gy) można dostarczyć do komórek nowotworowych w jednej lub dwóch aplikacjach, w porównaniu z 6–7 tygodniami w przypadku konwencjonalnego frakcjonowanego napromieniania fotonami wiązką zewnętrzną. Jednak skuteczność BNCT zależy od stosunkowo jednorodnego rozmieszczenia komórkowego ¹⁰ B w guzie, a dokładniej w składowych komórkach nowotworowych, i jest to nadal jeden z głównych nierozwiązanych problemów, które ograniczają jego powodzenie.

Rozważania radiobiologiczne

Dawki promieniowania dostarczane do tkanek nowotworowych i normalnych podczas BNCT wynikają z odkładania się energii z trzech rodzajów bezpośrednio jonizującego promieniowania, które różnią się liniowym transferem energii (LET), czyli stopniem utraty energii na drodze cząstki jonizującej:

1. Promieniowanie gamma o niskim LET , powstające głównie w wyniku wychwytywania neutronów termicznych przez atomy wodoru w normalnej tkance [ ¹ H(n,γ) ² H];

2. Protony o wysokim LET , wytwarzane przez rozpraszanie prędkich neutronów i wychwytywanie neutronów termicznych przez atomy azotu [ ¹⁴ N(n,p) ¹⁴ C]; oraz

3. Wysokie LET, cięższe naładowane cząstki alfa (rozerwane jądra helu [ ⁴ He]) i jony litu-7 , uwalniane jako produkty reakcji wychwytywania i rozszczepiania neutronów termicznych z ¹⁰ B [ ¹⁰ B(n,α) ⁷ Li ].

Ponieważ zarówno guz, jak i otaczające go prawidłowe tkanki są obecne w polu promieniowania, nawet przy idealnej epitermalnej wiązce neutronów, nieunikniona będzie nieswoista dawka tła, składająca się zarówno z promieniowania o wysokim, jak i niskim LET. Jednak wyższe stężenie ¹⁰ B w guzie spowoduje, że otrzyma on wyższą dawkę całkowitą niż w sąsiednich normalnych tkankach, co jest podstawą korzyści terapeutycznej w BNCT. Całkowita dawka promieniowania w Gy dostarczona do dowolnej tkanki może być wyrażona w jednostkach równoważnika fotonów jako suma każdego ze składników dawki o wysokiej LET pomnożona przez współczynniki wagowe (Gy _w ), które zależą od zwiększonej skuteczności radiobiologicznej każdego z nich składniki.

Dozymetria kliniczna

We wszystkich nowszych badaniach klinicznych u pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości stosowano biologiczne współczynniki wagowe, stosując boronofenyloalaninę (BPA) w połączeniu z epitermiczną wiązką neutronów. Składnik ¹⁰ B(n,α) ⁷ Li dawki promieniowania na skórę głowy został oparty na zmierzonym stężeniu boru we krwi w czasie BNCT, przy założeniu, że stosunek stężenia boru we krwi do skóry głowy wynosi 1,5:1 i związku współczynnik efektywności biologicznej (CBE) dla BPA w skórze 2,5. Względna skuteczność biologiczna (RBE) lub współczynnik CBE 3,2 zostało wykorzystane we wszystkich tkankach dla elementów odpornych LET wiązki, takie jak alfa cząstek. Współczynnik RBE służy do porównywania biologicznej skuteczności różnych rodzajów promieniowania jonizującego. Komponenty o wysokim LET obejmują protony powstałe w reakcji wychwytywania z normalnym azotem tkankowym oraz protony odrzutu powstałe w wyniku zderzenia szybkich neutronów z wodorem. Należy podkreślić, że dystrybucja tkankowa czynnika dostarczającego bor u ludzi powinna być podobna do tej w doświadczalnym modelu zwierzęcym w celu wykorzystania wartości uzyskanych doświadczalnie do oszacowania dawek promieniowania dla napromieniowań klinicznych. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących dozymetrii obliczeniowej i planowania leczenia , zainteresowanych czytelników odsyła się do obszernego przeglądu na ten temat.

Środki dostarczające bor

Rozwój środków dostarczających bor do BNCT rozpoczął się na początku lat sześćdziesiątych i jest ciągłym i trudnym zadaniem. Szereg środków dostarczających zawierających bor-10 został zsyntetyzowany do potencjalnego zastosowania w BNCT. Najważniejsze wymagania dla skutecznego środka dostarczającego bor to:

• niska toksyczność ogólnoustrojowa i normalny wychwyt tkankowy z wysokim wychwytem guza i jednocześnie wysokim stosunkiem stężenia guz:do mózgu (T:Br) i guz:do krwi (T:Bl) (> 3–4:1);
• stężenia guza w zakresie ~20-50 µg ¹⁰ B/g guza;
• szybkie usuwanie z krwi i normalnych tkanek oraz utrzymywanie się w guzie podczas BNCT.

Jednak od 2021 r. żaden pojedynczy środek dostarczający bor nie spełnia wszystkich tych kryteriów. Wraz z rozwojem nowych technik syntezy chemicznej i zwiększeniem wiedzy na temat biologicznych i biochemicznych wymagań potrzebnych dla skutecznego środka i sposobów jego dostarczania, pojawiła się szeroka gama nowych środków zawierających bor (patrz przykłady w Tabeli 1). Jednak tylko jeden z tych związków był kiedykolwiek testowany na dużych zwierzętach, a klinicznie stosowano tylko boronofenyloalaninę (BPA) i borokaptian sodu (BSH).

^a Dostawcy nie są wymienieni w żadnej kolejności, która wskazuje na ich potencjalną przydatność dla BNCT. Żaden z tych środków nie był oceniany u zwierząt większych niż myszy i szczury, z wyjątkiem borowanej porfiryny (BOPP), która była również oceniana u psów. Jednak ze względu na poważną toksyczność BOPP u psów nie przeprowadzono dalszych badań.
^b Zob. Barth, RF, Mi, P. i Yang, W., Środki dostarczające bor do terapii raka z wychwytem neutronów, Cancer Communications, 38:35 (doi: 10.1186/s40880-018-0299-7) zaktualizowany przegląd.
^c Skróty stosowane w tej tabeli są zdefiniowane w następujący sposób: BNCT, terapia wychwytem neutronów boru; DNA, kwas dezoksyrybonukleinowy; EGF, naskórkowy czynnik wzrostu; EGFR, receptor naskórkowego czynnika wzrostu; MoAb, przeciwciała monoklonalne; VEGF, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego.

Głównym wyzwaniem w opracowywaniu środków dostarczających bor był wymóg selektywnego celowania w guza w celu osiągnięcia stężeń boru (20-50 µg/g guza) wystarczających do wytworzenia terapeutycznych dawek promieniowania w miejscu guza przy minimalnym napromieniowaniu do normalnych tkanek. Selektywne zniszczenie naciekających komórek guza (glejaka) w obecności normalnych komórek mózgowych stanowi jeszcze większe wyzwanie w porównaniu z nowotworami złośliwymi w innych miejscach ciała. Glejaki złośliwe silnie naciekają prawidłowy mózg, są zróżnicowane histologicznie, mają niejednorodny profil genomowy i dlatego bardzo trudno jest je wszystkie zabić.

Terapia wychwytywania neutronów gadolinu (Gd NCT)

Istnieje również Poczyniono pewne zainteresowanie ewentualnego użycia gadolinu-157 ( ¹⁵⁷ GB) jako środka do wychwytywania NCT z następujących powodów: Po pierwsze , i najważniejsze, jest jego bardzo wysoka absorpcja neutronów przekrój 254.000 stodołach . Po drugie , związki gadolinu, takie jak Gd-DTPA (gadopentetan dimegluminy Magnevist®), były rutynowo stosowane jako środki kontrastowe do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) guzów mózgu i wykazały wysoki wychwyt przez komórki guza mózgu w hodowli tkankowej ( in vitro ). . Po trzecie , promienie gamma i wewnętrzna konwersja oraz elektrony Augera są produktami reakcji wychwytywania ¹⁵⁷ Gd (n,γ) ¹⁵⁸ Gd ( ¹⁵⁷ Gd + n- _th (0,025 eV) → [ ¹⁵⁸ Gd] → ¹⁵⁸ Gd + γ + 7,94 MeV). Chociaż promienie gamma mają dłuższe ścieżki, rzędy wielkości większe głębokości penetracji w porównaniu z cząstkami alfa, inne produkty promieniowania (konwersja wewnętrzna i elektrony Augera ) mają ścieżki o długości około jednej średnicy komórki i mogą bezpośrednio uszkadzać DNA . Dlatego byłoby bardzo korzystne dla wytwarzania uszkodzeń DNA, gdyby ¹⁵⁷ Gd znajdowało się w jądrze komórkowym. Jednak możliwość włączenia gadolinu do biologicznie czynnych cząsteczek jest bardzo ograniczona i oceniono tylko niewielką liczbę potencjalnych środków dostarczających Gd NCT. Stosunkowo niewiele badań z Gd przeprowadzono na zwierzętach doświadczalnych w porównaniu z dużą liczbą ze związkami zawierającymi bor (tabela 1), które zostały zsyntetyzowane i ocenione na zwierzętach doświadczalnych ( in vivo ). Chociaż aktywność in vitro została wykazana przy użyciu środka kontrastowego Magnevist® zawierającego Gd do rezonansu magnetycznego jako środka dostarczającego Gd, istnieje bardzo niewiele badań wykazujących skuteczność Gd NCT w eksperymentalnych modelach nowotworów zwierzęcych, a czego dowodem jest brak cytowań w literatura, Gd NCT od 2019 roku nie była stosowana klinicznie u ludzi.

Źródła neutronów

Badania kliniczne z wykorzystaniem reaktorów jądrowych jako źródeł neutronów

Do 2014 r. źródła neutronów do NCT ograniczały się do reaktorów jądrowych . Neutrony pochodzące z reaktora są klasyfikowane według ich energii jako termiczne (E _n <0,5 eV), epitermiczne (0,5 eV <E _n <10 keV) lub szybkie (E _n > 10 keV). Neutrony termiczne są najważniejsze dla BNCT, ponieważ zwykle inicjują reakcję wychwytywania ¹⁰ B(n,α) ⁷ Li. Jednakże, ponieważ mają ograniczoną głębokość penetracji, neutrony epitermiczne, które tracą energię i wchodzą w zakres termiczny w miarę penetracji tkanek, nie są wykorzystywane w terapii klinicznej poza nowotworami skóry, takimi jak czerniak.

Opracowano i zastosowano klinicznie szereg reaktorów jądrowych o bardzo dobrej jakości wiązki neutronów. Obejmują one:

1. Instytut Badań Reaktorów Uniwersytetu Kioto (KURRI) w Kumatori, Japonia;
2. Massachusetts Institute of Technology Badań reaktor (MITR) ;
3. reaktor badawczy FiR1 (Triga Mk II) w Centrum Badań Technicznych VTT, Espoo, Finlandia;
4. reaktor RA-6 CNEA w Bariloche w Argentynie;
5. reaktor wysokostrumieniowy (HFR) w Petten w Holandii; oraz
6. Reaktor Tsing Hua z otwartym basenem (THOR) na Narodowym Uniwersytecie Tsing Hua w Hsinchu na Tajwanie.
7. JRR-4 w Japońskiej Agencji Energii Atomowej, Tokai, JAPONIA
8. Kompaktowy szpitalny naświetlacz neutronowy (IHNI) w wolnostojącym obiekcie w Pekinie w Chinach.

Od maja 2021 roku tylko reaktory w Argentynie, Chinach i na Tajwanie są nadal używane klinicznie. Przewiduje się, że od pewnego czasu w 2022 r. badania kliniczne w Finlandii będą wykorzystywały akceleratorowe źródło neutronów zaprojektowane i wyprodukowane w Stanach Zjednoczonych przez Neutron Therapeutics, Danvers, Massachusetts.

Badania kliniczne BNCT dla guzów mózgu

Wczesne studia w USA i Japonii

Dopiero w latach pięćdziesiątych pierwsze próby kliniczne zostały zainicjowane przez Farra w Brookhaven National Laboratory (BNL) w Nowym Jorku oraz przez Sweeta i Brownella w Massachusetts General Hospital (MGH) przy użyciu reaktora jądrowego Massachusetts Institute of Technology (MIT). (MITR) i kilka różnych związków boru o niskiej masie cząsteczkowej jako środek dostarczający bor. Jednak wyniki tych badań były rozczarowujące i do lat 90. w Stanach Zjednoczonych nie przeprowadzono dalszych badań klinicznych.

Po dwuletnim stypendium Fulbrighta w laboratorium Sweeta w MGH, Hiroshi Hatanaka zainicjował badania kliniczne w Japonii w 1967 roku. Wykorzystał niskoenergetyczną wiązkę neutronów termicznych, która miała niskie właściwości przenikania do tkanek, oraz borokaptian sodu (BSH) jako środek dostarczający bor, który został oceniony jako środek dostarczający bor przez Alberta Solowaya w MGH. W procedurze Hatanaki, jak najwięcej guza było wycinane chirurgicznie ("zmniejszanie masy"), a po pewnym czasie BSH podawano w powolnym wlewie, zwykle dotętniczym, ale później dożylnie. Dwanaście do 14 godzin później przeprowadzono BNCT w jednym z kilku różnych reaktorów jądrowych przy użyciu niskoenergetycznych wiązek neutronów termicznych. Słabe właściwości wiązek neutronów termicznych do penetracji tkanek wymusiły odbijanie skóry i podnoszenie płata kostnego w celu bezpośredniego napromieniowania odsłoniętego mózgu, co po raz pierwszy zastosował Sweet i jego współpracownicy.

Około 200+ pacjentów było leczonych przez Hatanakę, a następnie przez jego współpracownika, Nakagawę. Ze względu na niejednorodność populacji pacjentów pod względem diagnozy mikroskopowej guza oraz jego stopnia zaawansowania , wielkości i zdolności pacjentów do wykonywania normalnych codziennych czynności ( stan sprawności Karnofsky'ego ) nie było możliwe wymyślenie ostateczne wnioski dotyczące skuteczności terapeutycznej. Jednak dane dotyczące przeżycia nie były gorsze niż te uzyskane w tym czasie standardową terapią i było kilku pacjentów, którzy przeżyli od dłuższego czasu i najprawdopodobniej zostali wyleczeni z guzów mózgu.

Dalsze badania kliniczne w Stanach Zjednoczonych i Japonii

BNCT pacjentów z guzami mózgu zostało wznowione w Stanach Zjednoczonych w połowie lat 90. XX wieku przez Chanana, Diaz i Coderre oraz ich współpracowników w Brookhaven National Laboratory przy użyciu Brookhaven Medical Research Reactor (BMRR) oraz w Harvard/Massachusetts Institute of Technologia (MIT) z wykorzystaniem reaktora badawczego MIT (MITR) . Po raz pierwszy BPA zastosowano jako środek dostarczający bor, a pacjentów napromieniowano skolimowaną wiązką neutronów epitermalnych o wyższej energii, które miały lepsze właściwości penetracji tkanek niż neutrony termiczne. Grupa badawcza kierowana przez Zamenhofa w Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School i MIT jako pierwsza zastosowała epitermiczną wiązkę neutronów do badań klinicznych. Początkowo leczono pacjentów z czerniakami skóry, a następnie rozszerzono je na pacjentów z guzami mózgu, w szczególności czerniakiem z przerzutami do mózgu i glejakami pierwotnymi (GBM). W skład zespołu badawczego weszli Otto Harling z MIT oraz radioonkolog Paul Busse z Beth Israel Deaconess Medical Center w Bostonie. W sumie 22 pacjentów było leczonych przez grupę badawczą Harvard-MIT. Pięciu pacjentów z czerniakami skóry było również leczonych epitermiczną wiązką neutronów w reaktorze badawczym MIT (MITR-II), a następnie pacjenci z guzami mózgu byli leczeni przy użyciu przeprojektowanej wiązki w reaktorze MIT, która posiadała znacznie lepsze właściwości niż oryginalny MITR-II wiązka i BPA jako środek wychwytujący. Wyniki kliniczne przypadków leczonych na Harvard-MIT zostały podsumowane przez Busse. Chociaż leczenie było dobrze tolerowane, nie było znaczących różnic w średnim czasie przeżycia (MST) pacjentów, którzy otrzymali BNCT, w porównaniu z tymi, którzy otrzymali konwencjonalne napromienianie wiązką zewnętrzną.

Shin-ichi Miyatake i Shinji Kawabata z Osaka Medical College w Japonii przeprowadzili szeroko zakrojone badania kliniczne z użyciem BPA (500 mg/kg) w monoterapii lub w połączeniu z BSH (100 mg/kg), we wlewie dożylnym (iv) przez 2 godziny, a następnie napromieniowanie neutronami w Instytucie Reaktora Badawczego Uniwersytetu w Kioto (KURRI). Średni czas przeżycia (MST) 10 pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości w pierwszym z ich badań wyniósł 15,6 miesiąca, z jednym długoterminowym przeżyciem (>5 lat). W oparciu o dane doświadczalne na zwierzętach, które wykazały, że BNCT w połączeniu z naświetlaniem rentgenowskim daje lepszą przeżywalność w porównaniu z samym BNCT, skojarzone BNCT Miyatake i Kawabata, jak opisano powyżej, ze wzmocnieniem rentgenowskim. Podawano dawkę całkowitą 20-30 Gy podzieloną na 2 Gy frakcje dobowe. MST tej grupy pacjentów wynosił 23,5 miesiąca i nie zaobserwowano istotnej toksyczności poza wypadaniem włosów (łysienie). Jednak znaczna podgrupa tych pacjentów, z których duża część miała glejaki drobnokomórkowe, rozwinęła rozsiew guzów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Miyatake i jego współpracownicy leczyli również kohortę 44 pacjentów z nawracającymi oponiakami wysokiego stopnia (HGM), opornymi na wszystkie inne podejścia terapeutyczne. Schemat kliniczny obejmował dożylne podanie boronofenyloalaniny na dwie godziny przed napromieniowaniem neutronami w Instytucie Reaktora Badawczego Uniwersytetu Kioto w Kumatori w Japonii. Skuteczność określono na podstawie radiologicznych dowodów zmniejszenia guza, całkowitego przeżycia (OS) po wstępnej diagnozie, OS po BNCT i wzorców radiologicznych związanych z niepowodzeniem leczenia. Mediana OS po BNCT wyniosła 29,6 miesiąca i 98,4 miesiąca od rozpoznania. Lepsze odpowiedzi zaobserwowano u pacjentów z nowotworami o niższym stopniu złośliwości. U 35 z 36 pacjentów nastąpiło zmniejszenie guza, a mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 13,7 miesiąca. Kontrola miejscowa guzów pacjentów była dobra, o czym świadczy fakt, że tylko 22,2% z nich doświadczyło miejscowej wznowy guzów. Na podstawie tych wyników wywnioskowano, że BNCT była skuteczna w miejscowej kontroli wzrostu guza, zmniejszaniu guzów i poprawie przeżywalności przy akceptowalnym bezpieczeństwie u pacjentów z terapeutycznie opornymi HGM.

W innym japońskim badaniu, przeprowadzonym przez Yamamoto i wsp., BPA i BSH podawano przez godzinę, a następnie BNCT w reaktorze Japan Research Reactor (JRR)-4. Pacjenci otrzymywali następnie dawkę przypominającą promieniowaniem rentgenowskim po zakończeniu BNCT. Całkowity średni czas przeżycia (MeST) wyniósł 27,1 miesiąca, a wskaźniki przeżycia rocznego i 2-letniego odpowiednio 87,5 i 62,5%. W oparciu o doniesienia Miyatake, Kawabata i Yamamoto, połączenie BNCT ze wzmocnieniem rentgenowskim może przynieść znaczne korzyści terapeutyczne. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby zoptymalizować tę skojarzoną terapię samodzielnie lub w połączeniu z innymi podejściami, w tym chemio- i immunoterapią, oraz ocenić ją z wykorzystaniem większej populacji pacjentów.

Badania kliniczne w Finlandii

Aspekty technologiczne i fizyczne fińskiego programu BNCT zostały szczegółowo opisane przez Savolainena i in. Zespół lekarzy kierowany przez Heikki Joensuu i Leena Kankaanranta i inżynierów jądrowych prowadzone przez Iro Auterinen i Hanna Koivunoro w Szpitalu Uniwersyteckim Helsinki Centralnego i Centrum Badań Technicznych VTT Finlandii traktowali około 200+ pacjentów z nawracającymi glejaków złośliwych ( glejaki ) i głowę rak szyi, który przeszedł standardową terapię, nawrócił, a następnie otrzymał BNCT w momencie nawrotu z użyciem BPA jako czynnika dostarczającego bor. Mediana czasu do progresji u pacjentów z glejakami wyniosła 3 miesiące, a całkowity MeST wyniósł 7 miesięcy. Trudno porównywać te wyniki z innymi raportowanymi wynikami u pacjentów z nawrotowymi glejakami złośliwymi, ale są one punktem wyjścia do przyszłych badań z zastosowaniem BNCT jako terapii ratującej u pacjentów z nawrotami guzów. Z różnych przyczyn, w tym finansowych, nie przeprowadzono dalszych badań w tym zlikwidowanym obiekcie. Jednak nowy obiekt do leczenia BNCT został zainstalowany przy użyciu akceleratora zaprojektowanego i wyprodukowanego przez Neutron Therapeutics. Akcelerator ten został specjalnie zaprojektowany do użytku w szpitalu, a leczenie BNCT i badania kliniczne zostaną tam przeprowadzone po zakończeniu badań dozymetrycznych w 2021 r. Oczekuje się, że w placówce będą leczeni zarówno fińscy, jak i zagraniczni pacjenci.

Badania kliniczne w Szwecji

Podsumowując tę ​​sekcję dotyczącą leczenia plotek mózgowych za pomocą BNCT z wykorzystaniem źródeł neutronów reaktorowych, badania klinicznego przeprowadzonego przez Stenstam, Sköld, Capala i ich współpracowników w Studsvik w Szwecji, przy użyciu epitermalnej wiązki neutronów wytwarzanej przez reaktor jądrowy Studsvik: które miały lepsze właściwości penetracji tkanek niż wiązki termiczne pierwotnie stosowane w Stanach Zjednoczonych i Japonii, zostaną pokrótce podsumowane. Badanie to różniło się znacznie od wszystkich poprzednich badań klinicznych tym, że całkowita ilość podawanego BPA została zwiększona (900 mg/kg) i podawano go dożylnie przez 6 godzin. Było to oparte na eksperymentalnych badaniach na zwierzętach na szczurach z glejakiem, wykazujących zwiększony wychwyt BPA przez naciekanie komórek nowotworowych po 6-godzinnej infuzji. Dłuższy czas infuzji BPA był dobrze tolerowany przez 30 pacjentów włączonych do tego badania. Wszyscy byli leczeni 2 polami, a średnia dawka dla całego mózgu wynosiła 3,2-6,1 Gy (ważona), a minimalna dawka dla guza wahała się od 15,4 do 54,3 Gy (w). Wśród szwedzkich śledczych pojawiły się spory dotyczące oceny wyników. Na podstawie niekompletnych danych dotyczących przeżycia, MeST zgłoszono jako 14,2 miesiąca, a czas do progresji nowotworu wyniósł 5,8 miesiąca. Jednak dokładniejsze badanie pełnych danych dotyczących przeżycia wykazało, że MeST wyniósł 17,7 miesiąca w porównaniu z 15,5 miesiąca, które odnotowano u pacjentów, którzy otrzymali standardową terapię chirurgiczną, a następnie radioterapię (RT) i lek temozolomid (TMZ). Ponadto częstość działań niepożądanych była mniejsza po BNCT (14%) niż po samej radioterapii (RT) (21%) i oba z nich były niższe niż te obserwowane po RT w skojarzeniu z TMZ. Jeśli te lepsze dane dotyczące przeżycia, uzyskane przy użyciu większej dawki BPA i 6-godzinnego wlewu, zostaną potwierdzone przez innych, najlepiej w randomizowanym badaniu klinicznym , może to stanowić znaczący krok naprzód w BNCT guzów mózgu, zwłaszcza w połączeniu ze wzmocnieniem fotonów.

Badania kliniczne BNCT guzów zewnątrzczaszkowych

Nowotwory głowy i szyi

Najważniejszym postępem klinicznym w ciągu ostatnich 15 lat było zastosowanie BNCT do leczenia pacjentów z nawrotowymi guzami okolicy głowy i szyi, u których wszystkie inne terapie nie powiodły się. Badania te zostały po raz pierwszy zainicjowane przez Kato i in. w Japonii. a następnie kilka innych japońskich grup oraz Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro i ich współpracownicy w Finlandii. Wszystkie te badania wykorzystywały BPA jako środek dostarczający bor, zwykle sam, ale czasami w połączeniu z BSH. Leczono bardzo niejednorodną grupę pacjentów z różnymi histopatologicznymi typami guzów, z których największa liczba miała nawracające raki płaskonabłonkowe. Kato i in. donieśli o serii 26 pacjentów z zaawansowanym rakiem, dla których nie było dalszych opcji leczenia. Albo BPA + BSH, albo sam BPA podawano w 1 lub 2 h infuzji iv, a następnie przeprowadzono BNCT z użyciem wiązki epitermalnej. W tej serii stwierdzono całkowitą regresję w 12 przypadkach, 10 częściowych regresji i progresję w 3 przypadkach. MST wyniosło 13,6 miesiąca, a 6-letnie przeżycie 24%. Istotne powikłania związane z leczeniem (zdarzenia „niekorzystne”) obejmowały przemijające zapalenie błon śluzowych, łysienie i rzadko martwicę mózgu i zapalenie kości i szpiku.

Kankaanranta i in. przedstawili swoje wyniki w prospektywnym badaniu I/II fazy obejmującym 30 pacjentów z nieoperacyjnymi, miejscowo nawracającymi rakami płaskonabłonkowymi regionu głowy i szyi. Pacjenci otrzymywali albo dwa, albo, w kilku przypadkach, jedno leczenie BNCT z użyciem BPA (400 mg/kg), podawane dożylnie przez 2 godziny, a następnie napromienianie neutronami. Spośród 29 ocenianych pacjentów było 13 całkowitych i 9 częściowych remisji, z całkowitym odsetkiem odpowiedzi 76%. Najczęstszym działaniem niepożądanym było zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej i zmęczenie. Na podstawie wyników klinicznych stwierdzono, że BNCT jest skuteczne w leczeniu nieoperacyjnych, uprzednio napromienianych pacjentów z rakiem głowy i szyi. Niektóre odpowiedzi były trwałe, ale progresja była powszechna, zwykle w miejscu poprzedniego nawrotu guza. Jak wcześniej wskazano w części dotyczącej źródeł neutronów, wszystkie badania kliniczne zakończyły się w Finlandii z różnych powodów, w tym trudności ekonomicznych dwóch bezpośrednio zaangażowanych firm, VTT i Boneca. Jednak badania kliniczne z wykorzystaniem akceleratora neutronowego zaprojektowanego i wyprodukowanego przez Neutron Therapeutics i zainstalowanego w Szpitalu Uniwersyteckim w Helsinkach powinny być w pełni funkcjonalne do 2022 r. Wreszcie grupa na Tajwanie , kierowana przez Ling-Wei Wanga i jego współpracowników z Taipei Veterans General Hospital leczyło 17 pacjentów z lokalnie nawracającym rakiem głowy i szyi w Tsing Hua Open-pool Reactor (THOR) Narodowego Uniwersytetu Tsing Hua . Dwuletnie przeżycie całkowite wyniosło 47%, a dwuletnia kontrola lokoregionalna wyniosła 28%. Trwają dalsze badania mające na celu dalszą optymalizację schematu leczenia.

Inne rodzaje nowotworów

Czerniak i pozasutkowa choroba Pageta

Inne guzy zewnątrzczaszkowe, które leczono metodą BNCT, obejmują czerniaki złośliwe . Oryginalne badania zostały przeprowadzone w Japonii przez nieżyjącego już Yutakę Mishimę i jego zespół kliniczny na Wydziale Dermatologii Uniwersytetu w Kobe przy użyciu lokalnie wstrzykiwanego BPA i wiązki neutronów termicznych. Należy podkreślić, że to Mishima jako pierwszy zastosował BPA jako środek dostarczający bor, a następnie podejście to zostało rozszerzone na inne typy nowotworów w oparciu o eksperymentalne badania na zwierzętach Coderre et al. w Narodowym Laboratorium Brookhaven. U prawie wszystkich pacjentów osiągnięto miejscową kontrolę, a niektórzy zostali wyleczeni z czerniaka. Hiratsuka et al. z obiecującymi wynikami klinicznymi. Pierwsze badanie kliniczne BNCT w Argentynie w leczeniu czerniaków przeprowadzono w październiku 2003 r. i od tego czasu kilku pacjentów z czerniakami skóry było leczonych w ramach II fazy badania klinicznego w reaktorze jądrowym RA-6 w Bariloche. Wiązka neutronów ma mieszane termiczno-hipertermiczne widmo neutronów, które można wykorzystać do leczenia powierzchownych guzów. Szpitalny naświetlacz neutronowy (IHNI) w Pekinie był stosowany w leczeniu niewielkiej liczby pacjentów z czerniakiem skóry, u których uzyskano całkowitą odpowiedź pierwotnej zmiany i brak dowodów na późne uszkodzenie popromienne w okresie obserwacji trwającym ponad 24 miesiące.

Rak jelita grubego

Dwóch pacjentów z rakiem jelita grubego, który rozprzestrzenił się do wątroby, było leczonych przez Zontę i jego współpracowników na Uniwersytecie w Pawii we Włoszech. Pierwszy był leczony w 2001 roku, drugi w połowie 2003 roku. Pacjenci otrzymywali dożylny wlew BPA, a następnie usuwano wątrobę (hepatektomia), którą naświetlano poza organizmem (pozaustrojowe BNCT), a następnie przeszczepiano pacjentowi. Pierwszy pacjent radził sobie znakomicie i przeżył ponad 4 lata po leczeniu, ale drugi zmarł w ciągu miesiąca z powodu powikłań kardiologicznych. Oczywiście jest to bardzo trudne podejście w leczeniu przerzutów do wątroby i jest mało prawdopodobne, aby kiedykolwiek było powszechnie stosowane. Niemniej jednak dobre wyniki kliniczne u pierwszego pacjenta potwierdziły słuszność zasad . Wreszcie Yanagie i jego koledzy z Uniwersytetu Farmaceutycznego Meiji w Japonii leczyli kilku pacjentów z nawracającym rakiem odbytnicy za pomocą BNCT. Chociaż nie zgłoszono żadnych wyników długoterminowych, pojawiły się dowody krótkoterminowych odpowiedzi klinicznych.

Akceleratory jako źródła neutronów

Akceleratory są obecnie głównym źródłem epitermalnych neutronów do klinicznego BNCT. Pierwsze artykuły dotyczące ich możliwego wykorzystania zostały opublikowane w latach 80. XX wieku i, jak podsumowali Blue i Yanch, temat ten stał się aktywnym obszarem badań na początku XXI wieku. Jednak to katastrofa nuklearna w Fukushimie w Japonii w 2011 roku dała impuls do ich rozwoju do użytku klinicznego. Akceleratory mogą być również wykorzystywane do wytwarzania neutronów epitermalnych. Obecnie kilka źródeł neutronowych opartych na akceleratorach (ABNS) jest dostępnych na rynku lub jest w trakcie opracowywania. Większość istniejących lub planowanych systemów wykorzystuje reakcję litu-7, ⁷ Li(p,n) ⁷ Be lub reakcję berylu-9, ⁹ Be(p,n) ⁹ Be, do generowania neutronów, chociaż inne reakcje jądrowe również Zostały uwzględnione. Reakcja litu-7 wymaga akceleratora protonów o energii od 1,9 do 3,0 MeV, podczas gdy reakcja berylu-9 zwykle wykorzystuje akceleratory o energiach od 5 do 30 MeV. Oprócz niższej energii protonów, której wymaga reakcja litu-7, jej główną zaletą jest niższa energia wytwarzanych neutronów. To z kolei pozwala na zastosowanie mniejszych moderatorów, „czystszych” wiązek neutronów i zmniejszoną aktywację neutronów. Korzyści z reakcji berylu-9 obejmują uproszczoną konstrukcję celu i utylizację, długą żywotność celu i niższy wymagany prąd wiązki protonów.

Ponieważ wiązki protonów do BNCT są dość silne (~20-100kW), cel generujący neutrony musi zawierać systemy chłodzenia zdolne do bezpiecznego i niezawodnego odprowadzania ciepła, aby chronić cel przed uszkodzeniem. W przypadku litu-7 to wymaganie jest szczególnie ważne ze względu na niską temperaturę topnienia i lotność chemiczną materiału docelowego. Aby rozwiązać ten problem, zastosowano strumienie cieczy, mikrokanały i tarcze obrotowe. Kilku badaczy zaproponowało zastosowanie ciekłych tarcz litowych-7, w których materiał celu podwaja się jako chłodziwo. W przypadku berylu-9 można zastosować „cienkie” tarcze, w których protony zatrzymują się i odkładają znaczną część swojej energii w płynie chłodzącym. Degradacja celu spowodowana ekspozycją wiązki („pęcherzyki”) to kolejny problem do rozwiązania, albo przez użycie warstw materiałów odpornych na powstawanie pęcherzy, albo przez rozłożenie protonów na dużym obszarze docelowym. Ponieważ reakcje jądrowe wytwarzają neutrony o energiach w zakresie od <100 keV do 10 MeV, do moderowania, filtrowania, odbijania i kolimacji wiązki neutronów należy użyć zespołu kształtowania wiązki (Beam Shaping Assembly, BSA), aby osiągnąć pożądany zakres energii epitermicznej, wielkość wiązki neutronów i kierunek. BSA zazwyczaj składają się z szeregu materiałów o pożądanych właściwościach jądrowych dla każdej funkcji. Dobrze zaprojektowana BSA powinna maksymalizować wydajność neutronów na proton, jednocześnie minimalizując zanieczyszczenie neutronami prędkimi, neutronami termicznymi i gamma. Powinna również generować ostro odgraniczoną i ogólnie skierowaną do przodu wiązkę umożliwiającą elastyczne pozycjonowanie pacjenta względem otworu.  

Jednym z kluczowych wyzwań dla ABNS jest czas trwania leczenia: w zależności od intensywności wiązki neutronów, leczenie może trwać nawet godzinę lub dłużej. Dlatego pożądane jest skrócenie czasu leczenia zarówno ze względu na komfort pacjenta podczas unieruchomienia, jak i zwiększenie liczby pacjentów, którzy mogą być leczeni w okresie 24 godzin. Zwiększenie natężenia wiązki neutronów dla tego samego prądu protonowego poprzez regulację BSA jest często osiągane kosztem obniżonej jakości wiązki (wyższy poziom niepożądanych szybkich neutronów lub promieni gamma w wiązce lub słaba kolimacja wiązki). Dlatego zwiększenie prądu protonowego dostarczanego przez systemy ABNS BNCT pozostaje kluczowym celem programów rozwoju technologii.

Poniższa tabela podsumowuje istniejące lub planowane instalacje ABNS do użytku klinicznego (zaktualizowane w czerwcu 2021 r.).

Ponadto dwa inne systemy ABNS są w fazie planowania lub w budowie: [NeuBoron Medtech, https://en.neuboron.com/products; i TAE Life Sciences, https://taelifesciences.com/alphabeam-neutron-system/. Kilka firm ogłosiło plany opracowania ABNS dla BNCT, w tym Heron Neutron Medical (Tajwan), https://www.digitimes.com/news/a20201221PD206.html i Fukushima SiC Applied Engineering (Japonia), http://en .fukushima-sic.co.jp/ . Projekty badań akceleratorowych BNCT z zainstalowanym sprzętem istnieją również w kilku instytucjach badawczych w Argentynie, Rosji, Japonii, Wielkiej Brytanii i Korei.

Badania kliniczne z wykorzystaniem akceleratorowych źródeł neutronowych

Leczenie nawracających glejaków złośliwych

Największym osiągnięciem klinicznym postępu BNCT było wprowadzenie w Japonii źródeł neutronów opartych na cyklotronie (c-BNS). Shin-ichi Miyatake i Shinji Kawabata są liderami w leczeniu pacjentów z nawracającymi glejakami (GBM). W fazie II badania klinicznego zastosowali akcelerator Sumitomo Heavy Industries w Osaka Medical College w Kansai BNCT Medical Center, aby leczyć łącznie 24 pacjentów. Pacjenci ci byli w wieku od 20 do 75 lat i wszyscy wcześniej otrzymywali standardowe leczenie składające się z operacji, a następnie chemioterapii z użyciem temozolomidu (TMZ) i konwencjonalnej radioterapii. Byli kandydatami do leczenia za pomocą BNCT, ponieważ ich guzy nawracały i powiększały się. Otrzymali dożylną infuzję zastrzeżonego preparatu wzbogaconego w ¹⁰ B boronofenyloalaniny („Borofalan”, StellaPharma Corporation, Osaka, Japonia) przed napromieniowaniem neutronami. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był roczny wskaźnik przeżycia po BNCT, który wyniósł 79,2%, a mediana całkowitego przeżycia wyniosła 18,9 miesiąca. Na podstawie tych wyników stwierdzono, że c-BNS BNCT jest bezpieczne i skutkuje zwiększoną przeżywalnością pacjentów z nawrotowymi glejakami. Chociaż istniało zwiększone ryzyko obrzęku mózgu z powodu ponownego napromieniania, było to łatwe do opanowania. W wyniku tego badania akcelerator Sumitomo został zatwierdzony przez japoński organ regulacyjny sprawujący jurysdykcję nad wyrobami medycznymi, a dalsze badania są prowadzone na pacjentach z nawracającymi oponiakami o wysokim stopniu złośliwości (złośliwymi). Jednak dalsze badania dotyczące leczenia pacjentów z GBM zostały wstrzymane w oczekiwaniu na dodatkową analizę wyników.

Leczenie nawracających lub miejscowo zaawansowanych nowotworów głowy i szyi

Katsumi Hirose i jego współpracownicy z Southern Tohoku BNCT Research Center w Koriyama w Japonii przedstawili niedawno wyniki leczenia 21 pacjentów z nawracającymi guzami regionu głowy i szyi. Wszyscy ci pacjenci przeszli operację, chemioterapię i konwencjonalną radioterapię. Osiem z nich miało nawracające raki płaskonabłonkowe (R-SCC), a 13 miało nawracające (R) lub miejscowo zaawansowane (LA) niepłaskonabłonkowe raki (nSCC). Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 71%, a odsetek odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej wynosił odpowiednio 50% i 25% u pacjentów z R-SCC oraz odpowiednio 80% i 62% u pacjentów z R-SCC lub LA SCC. Całkowity wskaźnik 2-letniego przeżycia pacjentów z R-SCC lub R/LA nSCC wyniósł odpowiednio 58% i 100%. Leczenie było dobrze tolerowane, a zdarzenia niepożądane były zwykle związane z konwencjonalną radioterapią tych guzów. Pacjenci ci otrzymywali zastrzeżoną formułę wzbogaconą w ¹⁰ B boronofenyloalaniny (Borofalan), którą podawano dożylnie. Chociaż producent akceleratora nie został zidentyfikowany, przypuszczalnie był to ten wyprodukowany przez Sumitomo Heavy Industries, Ltd., co zostało wskazane w Podziękowaniach ich raportu. Opierając się na tym badaniu klinicznym fazy II, autorzy zasugerowali, że BNCT z użyciem Borofalanu i c-BENS jest obiecującym sposobem leczenia nawrotowych nowotworów głowy i szyi, chociaż konieczne byłyby dalsze badania, aby to mocno ustalić.

Przyszłość

Kliniczne BNCT najpierw zastosowano w leczeniu wysoce złośliwych guzów mózgu, a następnie czerniaków skóry, które były trudne do leczenia chirurgicznego. Później był stosowany jako rodzaj terapii „ratunkowej” dla pacjentów z nawracającymi guzami okolicy głowy i szyi. Wyniki kliniczne były wystarczająco obiecujące, aby doprowadzić do opracowania akceleratorowych źródeł neutronów, które będą wykorzystywane niemal wyłącznie w przyszłości. Wyzwania dla przyszłego sukcesu klinicznego BNCT, które muszę spełnić, obejmują:

1. Optymalizacja paradygmatów dawkowania i dostarczania oraz podawania BPA i BSH.
2. Opracowanie bardziej selektywnych względem nowotworu środków dostarczających bor do BNCT i ich ocena u dużych zwierząt i ostatecznie u ludzi.
3. Dokładna dozymetria w czasie rzeczywistym w celu lepszego oszacowania dawek promieniowania dostarczanych do guza i zdrowych tkanek u pacjentów z guzami mózgu oraz rakiem głowy i szyi.
4. Dalsza ocena kliniczna źródeł neutronów opartych na akceleratorach w leczeniu guzów mózgu, raka głowy i szyi oraz innych nowotworów złośliwych.

Zobacz też

• Terapia cząsteczkowa , neutrony, protony lub ciężkie jony (np. węgiel)
  • Szybka terapia neutronowa
  • Terapia protonowa

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Terapia wychwytywania neutronów boru i gadolinu w leczeniu raka