c-Fos - c-Fos
W dziedzinie biologii molekularnej i genetyki , c-Fos jest proto-onkogenu , który jest ludzkim homologiem retrowirusowych onkogen v-fos. Po raz pierwszy odkryto go w szczurzych fibroblastach jako gen transformujący FBJ MSV (wirus mysiego mięsaka kościopochodnego Finkela-Biskisa-Jinkinsa) (Curran i Tech, 1982). Jest częścią większej rodziny czynników transkrypcyjnych Fos, która obejmuje c-Fos, FosB , Fra-1 i Fra-2 . Został zmapowany do regionu chromosomu 14q21→q31. c-Fos koduje białko o masie 62 kDa, które tworzy heterodimer z c-jun (część rodziny czynników transkrypcyjnych Jun), w wyniku czego powstaje kompleks AP-1 (białko aktywujące-1), który wiąże DNA w miejscach specyficznych dla AP-1 w regionach promotora i wzmacniacza docelowych genów i przekształca sygnały zewnątrzkomórkowe w zmiany ekspresji genów. Odgrywa ważną rolę w wielu funkcjach komórkowych i stwierdzono nadmierną ekspresję w różnych nowotworach.
Struktura i funkcja
c-Fos jest 380-aminokwasowym białkiem z zasadowym regionem zamka leucynowego do dimeryzacji i wiązania DNA oraz domeną transaktywacyjną na C-końcu i, podobnie jak białka Jun, może tworzyć homodimery. Badania in vitro wykazały, że heterodimery Jun-Fos są bardziej stabilne i mają silniejszą aktywność wiązania DNA niż homodimery Jun-Jun.
Ich ekspresję indukują różne bodźce, w tym surowica , czynniki wzrostu , promotory nowotworów, cytokiny i promieniowanie UV. mRNA i białko c-fos są na ogół jednymi z pierwszych, które ulegają ekspresji i stąd określane są jako gen o natychmiastowym wczesnym stadium . Jest szybko i przejściowo wywoływane, w ciągu 15 minut od stymulacji. Jego aktywność regulowana jest również przez modyfikację potranslacyjną spowodowaną fosforylacją przez różne kinazy, takie jak MAPK , CDC2, PKA czy PKC, które wpływają na stabilność białka, aktywność wiązania DNA oraz transaktywacyjny potencjał czynników transkrypcyjnych. Może powodować represję genów, a także aktywację genów, chociaż uważa się, że różne domeny są zaangażowane w oba procesy.
Bierze udział w ważnych zdarzeniach komórkowych, w tym w proliferacji, różnicowaniu i przeżyciu komórek; geny związane z niedotlenieniem ; i angiogeneza ; co sprawia, że jego rozregulowanie jest ważnym czynnikiem rozwoju raka. Może również wywoływać utratę polaryzacji komórek i przejście nabłonkowo-mezenchymalne , co prowadzi do inwazyjnego i przerzutowego wzrostu komórek nabłonka sutka.
Znaczenie c-fos w kontekście biologicznym określono poprzez wyeliminowanie funkcji endogennej przy użyciu antysensownego mRNA, przeciwciał anty-c-fos, rybozymu, który rozszczepia mRNA c-fos lub dominującego negatywnego mutanta c-fos. Wytworzone w ten sposób myszy transgeniczne są żywotne, co pokazuje, że istnieją zależne i niezależne od c-fos szlaki proliferacji komórek, ale wykazują szereg defektów rozwojowych specyficznych dla tkanki, w tym osteoporozę , opóźnioną gametogenezę , limfopenię i nieprawidłowości behawioralne.
Znaczenie kliniczne
|
Kompleks AP-1 bierze udział w transformacji i progresji raka . W kostniakomięsaku i raku endometrium nadekspresja c-Fos była związana ze zmianami o dużym stopniu złośliwości i złym rokowaniem. Ponadto, w porównaniu między zmianą przedrakową szyjki macicy a inwazyjnym rakiem szyjki macicy, ekspresja c-Fos była istotnie niższa w zmianach przedrakowych. c-Fos został również zidentyfikowany jako niezależny predyktor zmniejszenia przeżycia w raku piersi .
Stwierdzono, że nadekspresja c-fos z promotora MHC klasy I u myszy transgenicznych prowadzi do powstania kostniakomięsaków w wyniku zwiększonej proliferacji osteoblastów, podczas gdy ektopowa ekspresja pozostałych białek Jun i Fos nie wywołuje żadnych nowotworów złośliwych. Aktywacja transgenu c-Fos u myszy powoduje nadekspresję cykliny D1, A i E w osteoblastach i chondrocytach, zarówno in vitro , jak i in vivo , co może przyczyniać się do niekontrolowanego wzrostu prowadzącego do nowotworu. Ludzkie kostniakomięsaki analizowane pod kątem ekspresji c-fos dały pozytywne wyniki w ponad połowie przypadków, a ekspresja c-fos była związana z większą częstością nawrotów i słabą odpowiedzią na chemioterapię.
Kilka badań podniosło pomysł, że c-Fos może również wykazywać aktywność supresorową nowotworów, że może być w stanie promować, a także tłumić nowotworzenie. Potwierdza to obserwacja, że w rakach jajnika utrata ekspresji c-Fos koreluje z postępem choroby. To podwójne działanie może być umożliwione przez zróżnicowany skład białkowy komórek nowotworowych i ich środowiska, na przykład partnerów dimeryzacji, koaktywatorów i architektury promotora. Możliwe, że działanie hamujące nowotwór wynika z funkcji proapoptotycznej. Dokładny mechanizm, przez który c-Fos przyczynia się do apoptozy, nie jest jasno poznany, ale obserwacje w ludzkich komórkach raka wątrobowokomórkowego wskazują, że c-Fos jest mediatorem śmierci komórkowej indukowanej c-myc i może indukować apoptozę poprzez szlak kinazy p38 MAP. Ligand Fas (FASLG lub FasL) i ligand indukujący apoptozę związany z czynnikiem martwicy nowotworu (TNFSF10 lub TRAIL) mogą odzwierciedlać dodatkowy mechanizm apoptotyczny indukowany przez c-Fos, jak obserwowany w ludzkiej linii komórkowej białaczki T-komórkowej. Innym możliwym mechanizmem udziału c-Fos w supresji guza może być bezpośrednia regulacja BRCA1, dobrze znanego czynnika w rodzinnym raku piersi i jajnika.
Ponadto, zbadano również rolę c-fos i innych białek z rodziny Fos w raku endometrium, raku szyjki macicy, międzybłoniakach, raku jelita grubego, raku płuc, czerniaku, raku tarczycy, raku przełyku, raku wątrobowokomórkowym itp.
Wykazano, że kokaina, metamfetamina, morfina i inne leki psychoaktywne zwiększają produkcję c-Fos w szlaku mezokorowym (kora przedczołowa), a także w mezolimbicznym szlaku nagrody (jądro półleżące), a także wykazują zmienność w zależności od wcześniejszego uczulenia. c-Fos represji ΔFosB jest AP-1 złożone wewnątrz D1 typów neuronów średnich kolczastych w jądrze półleżącym służy jako molekularny przełącznik, który umożliwia przewlekłe indukcję ΔFosB, co pozwala na jego szybsze gromadzić. Jako taki, promotor c-Fos znajduje ogólne zastosowanie w badaniach nad uzależnieniami od narkotyków, a także w kontekstowym nawrotach do poszukiwania narkotyków i innych zmianach behawioralnych związanych z przewlekłym zażywaniem narkotyków.
U szczurów po kojarzeniu zaobserwowano wzrost produkcji c-Fos w neuronach zawierających receptor androgenowy.
Aplikacje
Ekspresja c-fos jest pośrednim markerem aktywności neuronalnej, ponieważ c-fos jest często wyrażany, gdy neurony wyzwalają potencjały czynnościowe. Regulacja w górę mRNA c-fos w neuronie wskazuje na niedawną aktywność.
Promotor c-fos został również wykorzystany do badań nad nadużywaniem narkotyków. Naukowcy używają tego promotora do włączania transgenów u szczurów, umożliwiając im manipulowanie określonymi zespołami neuronów w celu oceny ich roli we wspomnieniach i zachowaniach związanych z narkotykami. Ta kontrola neuronalna może być replikowana za pomocą optogenetyki lub DREADD
Interakcje
Wykazano, że c-Fos wchodzi w interakcje z:
- BCL3 ,
- KOBRA1 ,
- CSNK2A1 ,
- CSNK2A2 ,
- DDIT3 ,
- CZERWIEC
- NCOA1 ;,
- NCOR2 ,
- RELA ,
- RUNX1 ,
- RUNX2 ,
- SMAD3 i
- TBP .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Murphy LC, Alkhalaf M, Dotzlaw H, Coutts A, Haddad-Alkhalaf B (czerwiec 1994). „Regulacja ekspresji genów w ludzkich komórkach raka piersi T-47D przez progestyny i antyprogestyny”. Szum. Odtwórz . 9 Suplement 1: 174–80. doi : 10.1093/humrep/9.suppl_1.174 . PMID 7962462 .
- Pompeiano M, Cirelli C, Arrighi P, Tononi G (1995). „Ekspresja c-Fos podczas czuwania i snu”. Klinika neurofizjologiczna . 25 (6): 329–41. doi : 10.1016/0987-7053(96)84906-9 . PMID 8904195 . S2CID 23760149 .
- Herrera DG, Robertson HA (październik 1996). „Aktywacja c-fos w mózgu”. Wałówka. Neurobiol . 50 (2–3): 83–107. doi : 10.1016/S0301-0082(96)00021-4 . PMID 8971979 . S2CID 31105978 .
- Velazquez Torres A, Gariglio Vidal P (2002). „[Możliwa rola czynnika transkrypcyjnego AP1 w tkankowo specyficznej regulacji wirusa brodawczaka ludzkiego]”. ks. Clin. (po hiszpańsku). 54 (3): 231-42. PMID 12183893 .
Zewnętrzne linki
- c-fos+Białka w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- c-fos+Geny w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- FactorBook c-Fos
- Kajak Drosophila - Interaktywna mucha
- Lokalizacja genomu ludzkiego FOS i strona szczegółów genu FOS w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P01100 (Ludzki Protoonkogen c-Fos) w PDBe-KB .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P01101 ( Protoonkogen myszy c-Fos) w PDBe-KB .