CREB - CREB

Nie mylić z obligacjami czystej energii odnawialnej .

CREB (góra) to czynnik transkrypcyjny zdolny do wiązania DNA (na dole) i regulowania ekspresji genów .

CREB-TF (CREB, białko wiążące element odpowiedzi cAMP ) jest komórkowym czynnikiem transkrypcyjnym . To wiąże się z pewnymi DNA sekwencji zwanych elementami odpowiedzi na cAMP (CRE), a tym samym zwiększania lub zmniejszania transkrypcji tych genów . CREB został po raz pierwszy opisany w 1987 roku jako czynnik transkrypcyjny odpowiadający na cAMP regulujący gen somatostatyny .

Geny, których transkrypcja jest regulowana przez CREB to: c-fos , BDNF , hydroksylaza tyrozynowa , liczne neuropeptydy (m.in. somatostatyna , enkefalina , VGF , hormon uwalniający kortykotropinę ) oraz geny biorące udział w ssaczym zegarze dobowym ( PER1 , PER2 ).

CREB jest ściśle związany pod względem budowy i funkcji z białkami CREM ( modulator elementu odpowiedzi cAMP ) i ATF-1 ( aktywujący czynnik transkrypcyjny-1 ). Białka CREB ulegają ekspresji u wielu zwierząt, w tym u ludzi.

CREB ma dobrze udokumentowaną rolę w plastyczności neuronalnej i tworzeniu pamięci długotrwałej w mózgu i wykazano, że jest integralną częścią tworzenia pamięci przestrzennej . Regulacja w dół CREB jest powiązana z patologią choroby Alzheimera, a zwiększenie ekspresji CREB uważa się za możliwy cel terapeutyczny w chorobie Alzheimera. CREB odgrywa również rolę w fotopożywce u ssaków.

Podtypy

Następujące geny kodują białka typu CREB lub CREB:

Struktura

Ogólna struktura białka CREB.

Białka CREB są aktywowane przez fosforylację z różnych kinaz, w tym PKA i kinaz białkowych zależnych od Ca2 + /kalmoduliny na reszcie Seryny 133. Po aktywacji białko CREB rekrutuje inne koaktywatory transkrypcji do wiązania się z regionem powyżej 5' promotora CRE. Hydrofobowe aminokwasy leucyny znajdują się wzdłuż wewnętrznej krawędzi alfa helisy. Te reszty leucyny ściśle wiążą się z resztami leucyny innego białka CREB tworząc dimer. Ten łańcuch reszt leucynowych tworzy motyw suwaka leucynowego . Białko zawiera również jon magnezu, który ułatwia wiązanie z DNA.

Element odpowiedzi cAMP

Element odpowiedzi cAMP (CRE) jest elementem odpowiedzi dla CREB, który zawiera wysoce konserwatywną sekwencję nukleotydową 5'-TGACGTCA-3'. Miejsca CRE zazwyczaj znajdują się powyżej genów, w regionach promotora lub wzmacniacza . W ludzkim genomie znajduje się około 750 000 palindromicznych i półmiejscowych CRE. Jednak większość tych miejsc pozostaje niezwiązana z powodu metylacji cytozyny , która fizycznie utrudnia wiązanie białek.

Mechanizm akcji

Typowa (choć nieco uproszczona) sekwencja zdarzeń jest następująca: sygnał dociera do powierzchni komórki, aktywuje odpowiedni receptor, co prowadzi do wytworzenia drugiego przekaźnika, takiego jak cAMP lub Ca 2+ , który z kolei aktywuje białko kinaza . Ta kinaza białkowa przemieszcza się do jądra komórkowego , gdzie aktywuje białko CREB. Aktywowane białko CREB wiąże się następnie z regionem CRE, a następnie jest wiązane przez CBP (białko wiążące CREB), które koaktywuje je, umożliwiając włączenie lub wyłączenie niektórych genów. W wiązaniu DNA CREB pośredniczy jego podstawowa domena zamka leucynowego ( domena bZIP ), jak pokazano na obrazku.

Funkcja w mózgu

CREB pełni wiele funkcji w wielu różnych narządach, a niektóre z jego funkcji badano w odniesieniu do mózgu. Uważa się, że białka CREB w neuronach biorą udział w tworzeniu pamięci długotrwałych; zostało to wykazane u ślimaka morskiego Aplysia , muszki owocowej Drosophila melanogaster , u szczurów i myszy (patrz CREB w Molecular and Cellular Cognition ). CREB jest niezbędny w późnym stadium długotrwałego wzmocnienia . CREB odgrywa również ważną rolę w rozwoju narkomanii, a tym bardziej w uzależnieniu psychologicznym . Istnieją formy aktywujące i represorowe CREB. Muchy genetycznie zmodyfikowane w celu nadekspresji nieaktywnej formy CREB tracą zdolność do zachowywania pamięci długotrwałej. CREB jest również ważny dla przetrwania neuronów, jak wykazano u genetycznie zmodyfikowanych myszy, u których w mózgu usunięto CREB i CREM. Jeśli CREB zostanie utracony w całym rozwijającym się zarodku myszy, myszy umierają natychmiast po urodzeniu, ponownie podkreślając kluczową rolę CREB w promowaniu przeżycia neuronów.

Powiązanie choroby

Zaburzenie funkcji CREB w mózgu może przyczynić się do rozwoju i progresji choroby Huntingtona .

Nieprawidłowości białka, które oddziałuje z domeną KID CREB, białka wiążącego CREB (CBP) są związane z zespołem Rubinsteina-Taybiego .

Istnieją dowody sugerujące, że niedoczynność CREB jest związana z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi . Szczury z depresją z nadekspresją CREB w zakręcie zębatym zachowywały się podobnie do szczurów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi. W badaniach pośmiertnych wykazano również, że kora mózgowa pacjentów z nieleczoną ciężką depresją zawiera obniżone stężenia CREB w porównaniu zarówno ze zdrowymi kontrolami, jak i pacjentami leczonymi lekami przeciwdepresyjnymi. Funkcja CREB może być modulowana poprzez szlak sygnałowy wynikający z wiązania serotoniny i noradrenaliny z postsynaptycznymi receptorami sprzężonymi z białkiem G. Dysfunkcja tych neuroprzekaźników jest również powiązana z poważnym zaburzeniem depresyjnym.

Uważa się również, że CREB bierze udział we wzroście niektórych rodzajów raka.

Zaangażowanie w rytmy dobowe

Wciąganie ssaczego zegara dobowego ustala się poprzez indukcję światła PER . Światło wzbudza światłoczułe komórki zwojowe siatkówki zawierające melanopsynę , które przekazują sygnał do jądra nadskrzyżowaniowego (SCN) za pośrednictwem układu siatkówkowo-podwzgórzowego (RHT). Pobudzenie RHT sygnalizuje uwalnianie glutaminianu, który jest odbierany przez receptory NMDA na SCN, powodując napływ wapnia do SCN. Wapń indukuje aktywność kinaz białkowych zależnych od Ca2 + / kalmoduliny , powodując aktywację PKA , PKC i CK2 . Kinazy te następnie fosforylują CREB w sposób okołodobowy, co dalej reguluje ekspresję genów w dół. Ufosforylowany CREB rozpoznaje element odpowiedzi cAMP i służy jako czynnik transkrypcyjny dla Per1 i Per2 , dwóch genów regulujących ssaczy zegar okołodobowy. Ta indukcja białka PER może wprowadzić zegar dobowy do cykli światło/ciemność, hamując własną transkrypcję poprzez pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcja-translacja, która może przyspieszyć lub opóźnić zegar dobowy. Jednak reaktywność indukcji białka PER1 i PER2 jest istotna tylko podczas subiektywnej nocy.

Odkrycie zaangażowania CREB w rytmy okołodobowe

Michael Greenberg po raz pierwszy zademonstrował rolę CREB w ssaczym zegarze dobowym w 1993 roku poprzez serię eksperymentów, które korelowały specyficzne dla fazy impulsy światła z fosforylacją CREB. In vitro światło podczas subiektywnej nocy zwiększało fosforylację CREB, a nie poziomów białka CREB. In vivo impulsy światła wywołujące przesunięcie fazowe podczas subiektywnej nocy korelowały z fosforylacją CREB w SCN. Eksperymenty Gunthera Schutza w 2002 roku wykazały, że zmutowane myszy pozbawione miejsca fosforylacji Ser142 nie indukowały genu regulatorowego zegara mPer1 w odpowiedzi na impuls świetlny. Co więcej, te zmutowane myszy miały trudności z wejściem w cykle światło-ciemność.

Zobacz też

Bibliografia

Bibliografia
  1. Lauren Slater (2005). Otwieranie pudełka Skinnera: Wielkie eksperymenty psychologiczne XX wieku . Nowy Jork: WW Norton & Company. Numer ISBN 978-0-393-32655-0.
  2. Barco A, Bailey C, Kandel E (2006). „Wspólne mechanizmy molekularne w pamięci jawnej i niejawnej” . J. Neurochem . 97 (6): 1520–33. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID  16805766 .
  3. Conkright M, Montminy M (2005). „CREB: nieoskarżony współkonspirator raka”. Trendy Biol komórki . 15 (9): 457–9. doi : 10.1016/j.tcb.2005.07.007 . PMID  16084096 .
  4. Mantamadiotis T, Lemberger T, Bleckmann S, Kern H, Kretz O, Martin Villalba A, Tronche F, Kellendonk C, Gau D, Kapfhammer J, Otto C, Schmid W, Schütz G (2002). „Zakłócenie funkcji CREB w mózgu prowadzi do neurodegeneracji”. Nat. Genet . 31 (1): 47–54. doi : 10.1038/ng882 . PMID  11967539 . S2CID  22014116 .
  5. Mayr B, Montminy M (2001). „Regulacja transkrypcyjna przez czynnik zależny od fosforylacji CREB”. Nat. Ks. Mol. Biol komórki . 2 (8): 599–609. doi : 10.1038/35085068 . PMID  11483993 . S2CID  1056720 .
  6. Yin J, Del Vecchio M, Zhou H, Tully T (1995). „CREB jako modulator pamięci: indukowana ekspresja izoformy aktywatora dCREB2 poprawia pamięć długotrwałą u Drosophila” . Komórka . 81 (1): 107-15. doi : 10.1016/0092-8674(95)90375-5 . PMID  7720066 . S2CID  15863948 .
  7. Yin J, Wallach J, Del Vecchio M, Wilder E, Zhou H, Quinn W, Tully T (1994). „Indukcja dominującego negatywnego transgenu CREB w szczególności blokuje pamięć długotrwałą u Drosophila”. Komórka . 79 (1): 49–58. doi : 10.1016/0092-8674(94)90399-9 . PMID  7923376 . S2CID  33623585 .

Zewnętrzne linki