Receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę 1 - Corticotropin-releasing hormone receptor 1
Receptor 1 hormonu uwalniającego kortykotropinę ( CRHR1 ) jest białkiem , znanym również jako CRF 1 , przy czym to drugie (CRF 1 ) jest obecnie nazwą zalecaną przez IUPHAR. U ludzi CRF 1 jest kodowany przez CRHR1 genu .
Struktura
Ludzki gen CRHR1 zawiera 14 eksonów powyżej 20 kb DNA , a jego pełny produkt genowy to peptyd składający się z 444 aminokwasów . Wycięcie eksonu 6 daje w mRNA pierwszorzędowy funkcjonalny CRF 1 , który jest peptydem złożonym z 415 aminokwasów, ułożonych w siedem hydrofobowych alfa-helis .
Gen CRHR1 alternatywnie łączone w szeregu wariantów. Warianty te są wytwarzane w wyniku delecji jednego z 14 egzonów, które w niektórych przypadkach powoduje, że rama przesunięciem w otwartej ramce odczytu , a kodowanie odpowiada izoformy CRF 1 . Mimo tych izoform nie zostały zidentyfikowane z natywnych tkanek, że mutacje tego splotu warianty mRNA wskazują na istnienie alternatywnych receptorów CRF , z różnicami w wewnątrzkomórkowych pętli lub delecje w N-końcu lub domen transbłonowych . Takie zmiany strukturalne sugerują, że alternatywne receptory CRF 1 mają różne stopnie zdolności i wydajności w wiązaniu CRF i jego agonistów. Chociaż funkcje tych receptorów CRF 1 są jeszcze nieznane, podejrzewa się, że mają one znaczenie biologiczne.
CRF 1 w 70% homologiczny z drugiej rodziny ludzki receptor CRF CRF 2 ; największa rozbieżność między nimi leży na N-końcu białka.
Mechanizm aktywacji
CRF 1 jest aktywowany przez wiązanie CRF lub agonisty CRF . Wiązanie liganda , a następnie receptora konformacyjna zmiana zależy od trzech różnych miejscach, w drugim i trzecim zewnątrzkomórkowych domen CRF 1 .
W większości tkanek CRF 1 jest sprzężony ze stymulującym białkiem G, które aktywuje szlak sygnałowy cyklazy adenylylowej , a wiązanie ligandu wyzwala wzrost poziomów cAMP . Jednak sygnał może być przesyłany w wielu kaskadach transdukcji sygnału , zgodnie ze strukturą receptora i regionem jego ekspresji. Alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych aktywowanych przez CRF 1 obejmują PKC i MAPK . Ta szeroka gama kaskad sugeruje , że CRF 1 pośredniczy w tkankowo specyficznych odpowiedziach na CRF i agonistów CRF .
Dystrybucja tkanek
CRF 1 jest szeroko wyrażany zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym . W ośrodkowym układzie nerwowym CRF 1 znajduje się szczególnie w korze mózgowej , móżdżku , ciele migdałowatym , hipokampie , opuszce węchowej , obszarze brzusznym nakrywki , obszarach pnia mózgu , podwzgórzu przykomorowym i przysadce mózgowej . W przysadce stymulacja CRF 1 wyzwala aktywację genu POMC , co z kolei powoduje uwalnianie ACTH i β-endorfin z przedniego płata przysadki . W obwodowym układzie nerwowym CRF 1 ulega ekspresji na niskim poziomie w wielu różnych tkankach, w tym skóry , śledziony , sercu , wątrobie , tkance tłuszczowej , łożysko , jajnik , jądra i nadnercza .
U myszy z nokautem CRF 1 i myszy leczonych antagonistą CRF 1 obserwuje się zmniejszenie zachowań lękowych i osłabioną reakcję na stres , co sugeruje , że mechanizmy CRF 1 są niespokojne . Jednak efekt CRF 1 wydaje się być specyficzna i regionalnie komórkowo specyficzny, prawdopodobnie ze względu na różnorodność w kaskady i sygnalizacyjnych szlaków aktywowanych przez wiązanie CRF lub CRF agonistów . U myszy potomstwo urodzone przez matki z nokautem CRF 1 -/- zwykle umiera w ciągu kilku dni od urodzenia z powodu dysplazji płuc, prawdopodobnie z powodu niskiego poziomu glikokortykoidów. W ośrodkowym układzie nerwowym , aktywacja CRF 1 pośredniczy w uczeniu się strachu i konsolidacji w rozszerzonym ciele migdałowatym , związanej ze stresem modulacji tworzenia pamięci w hipokampie oraz regulacji pobudzenia w pniu mózgu .
Funkcjonować
Receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę wiąże hormon uwalniający kortykotropinę , silny mediator odpowiedzi endokrynnej, autonomicznej, behawioralnej i immunologicznej na stres.
Receptory CRF1 u myszy pośredniczą w etanolowym wzmocnieniu transmisji synaptycznej GABAergicznej.
Funkcja poporodowa
Poporodowe myszy z nokautem CRF 1 spędzają mniej czasu na opiece i mniej czasu na lizaniu i pielęgnacji swojego potomstwa niż ich odpowiedniki typu dzikiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie. W rezultacie te szczenięta ważyły mniej. Ten wzorzec zachowania matczynego wskazuje, że CRF 1 może być potrzebny matkom we wczesnym okresie poporodowym do wykazywania typowych zachowań macierzyńskich. Agresja matki jest osłabiana przez wzrost CRF i urokortyny 2, które wiążą się z CRF 1 .
Ewolucja
Hormon uwalniający kortykotropinę (CRH) wyewoluował około 500 milionów lat temu w organizmie, który następnie dał początek zarówno strunowatom, jak i stawonogom . Miejscem wiązania do tego był pojedynczy receptor podobny do CRH. U kręgowców ten gen został zduplikowany, prowadząc do istniejących form CRH1 i CRH2. Dodatkowo opracowano cztery paralogiczne ligandy, w tym CRH, urotensynę-1 / urokortynę , urokortynę II i urokortynę III .
Znaczenie kliniczne
Zmiany w genie CRHR1 są związane ze zwiększoną odpowiedzią na wziewną terapię kortykosteroidami w astmie .
CRF1 pobudza komórki do uwalniania hormonów, które są powiązane ze stresem i lękiem [brak oryginalnego odniesienia]. Stąd antagoniści receptora CRF1 są aktywnie badani jako możliwe sposoby leczenia depresji i lęku.
Różnice w CRHR1 są związane z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka.
Interakcje
Wykazano, że receptor 1 hormonu uwalniającego kortykotropinę oddziałuje z hormonem uwalniającym kortykotropinę i urokortyną .
Zobacz też
- Hormon uwalniający kortykotropinę
- Receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę
- Antagonista hormonu uwalniającego kortykotropinę
- Antalarmina
- Pexacerfont
- Verucerfont
Bibliografia
Dalsza lektura
- Tache Y, Martinez V, Wang L, Million M (kwiecień 2004). „Szlaki sygnałowe receptora CRF1 biorą udział w związanych ze stresem zmianach funkcji okrężnicy i wrażliwości trzewnej: implikacje dla zespołu jelita drażliwego” . Brytyjski Czasopismo Farmakologii . 141 (8): 1321–30. doi : 10.1038/sj.bjp.0705760 . PMC 1574904 . PMID 15100165 .
- McLean M, Bisits A, Davies J, Woods R, Lowry P, Smith R (maj 1995). „Zegar łożyskowy kontrolujący długość ludzkiej ciąży”. Medycyna przyrodnicza . 1 (5): 460-3. doi : 10.1038/nm0595-460 . PMID 7585095 . S2CID 27897688 .
- Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (lipiec 1995). „Ludzki receptor czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRHR) mapuje gen do chromosomu 17q12-q22”. Genomika . 28 (1): 123-4. doi : 10.1006/geno.1995.1118 . PMID 7590738 .
- Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (październik 1993). „Klonowanie ekspresyjne ludzkiego receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 90 (19): 8967-71. Kod Bib : 1993PNAS...90.8967C . doi : 10.1073/pnas.90.19.8967 . PMC 47482 . PMID 7692441 .
- Ross PC, Kostas CM, Ramabhadran TV (grudzień 1994). „Wariant ludzkiego receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF): klonowanie, ekspresja i farmakologia”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 205 (3): 1836-42. doi : 10.1006/bbrc.1994.2884 . PMID 7811272 .
- Opdenakker G, Fiten P, Nys G, Froyen G, Van Roy N, Speleman F, Laureys G, Van Damme J (maj 1994). „Ludzki gen MCP-3 (SCYA7): klonowanie, analiza sekwencji i przypisanie do klastra genu chemokiny CC na chromosomie 17q11.2-q12”. Genomika . 21 (2): 403-8. doi : 10.1006/geno.1994.1283 . PMID 7916328 .
- Vita N, Laurent P, Lefort S, Chalon P, Lelias JM, Kaghad M, Le Fur G, Caput D, Ferrara P (listopad 1993). „Pierwotna struktura i ekspresja funkcjonalna mysich przysadek mózgowych i receptorów czynnika uwalniającego kortykotropinę w ludzkim mózgu”. Listy FEBS . 335 (1): 1–5. doi : 10.1016/0014-5793(93)80427-V . PMID 8243652 . S2CID 24927925 .
- Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (maj 1996). „Klonowanie i charakterystyka ludzkiej urokortyny” . Endokrynologia . 137 (5): 2167–70. doi : 10.1210/en.137.5.2167 . PMID 8612563 .
- Liaw CW, Grigoriadis DE, Lovenberg TW, De Souza EB, Maki RA (czerwiec 1997). „Lokalizacja domen wiążących ligand ludzkiego receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę: podejście receptora chimerycznego” . Endokrynologia molekularna . 11 (7): 980-5. doi : 10.1210/me.11.7.980 . PMID 9178757 .
- Asakura H, Zwain IH, Yen SS (sierpień 1997). „Ekspresja genów kodujących czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), receptor CRF typu 1 i białko wiążące CRF i lokalizacja produktów genów w ludzkim jajniku”. Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 82 (8): 2720-5. doi : 10.1210/jc.82.8.2720 . PMID 9253360 .
- Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (październik 1997). „Oznakowanie receptorów CRF1 i CRF2 przy użyciu nowego radioligandu, [3H]-urokortyny”. Neurofarmakologia . 36 (10): 1439–46. doi : 10.1016/S0028-3908(97)00098-1 . PMID 9423932 . S2CID 6235036 .
- Grammatopoulos D, Dai Y, Chen J, Karteris E, Papadopoulou N, Easton AJ, Hillhouse EW (lipiec 1998). „Ludzki receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę: różnice w ekspresji podtypów między myometrią ciężarną i nieciężarną”. Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 83 (7): 2539–44. doi : 10.1210/jc.83.7.2539 . PMID 9661640 .
- Sakai K, Yamada M, Horiba N, Wakui M, Demura H, Suda T (wrzesień 1998). „Genomowa organizacja ludzkiego receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę typu 1”. Gen . 219 (1–2): 125–30. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00322-9 . PMID 9757017 .
- Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (grudzień 1999). „Nowa splicingowa odmiana receptora hormonu uwalniającego kortykotropinę typu 1 z delecją w siódmej domenie transbłonowej obecnej w błonie mięśniówki macicy i płodu u kobiet ciężarnych w ciąży” . Endokrynologia molekularna . 13 (12): 2189–202. doi : 10.1210/mend.13.12.0391 . PMID 10598591 .
- Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW (czerwiec 2001). „Identyfikacja urokortyny III, dodatkowego członka rodziny czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) o wysokim powinowactwie do receptora CRF2” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 98 (13): 7570-5. Kod Bib : 2001PNAS...98,7570L . doi : 10.1073/pnas.121165198 . PMC 34709 . PMID 11416224 .
- Perrin MH, Fischer WH, Kunitake KS, Craig AG, Koerber SC, Cervini LA, Rivier JE, Groppe JC, Greenwald J, Møller Nielsen S, Vale WW (sierpień 2001). „Ekspresja, oczyszczanie i charakterystyka rozpuszczalnej postaci pierwszej domeny zewnątrzkomórkowej ludzkiego receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę typu 1” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 276 (34): 31528-34. doi : 10.1074/jbc.M101838200 . PMID 11425856 .
- Pisarchik A, Słomiński AT (grudzień 2001). „Alternatywne składanie receptorów CRH-R1 w skórze człowieka i myszy: identyfikacja nowych wariantów i ich zróżnicowana ekspresja”. Dziennik FASEB . 15 (14): 2754–6. doi : 10.1096/fj.01-0487fje . PMID 11606483 . S2CID 16126419 .
- Graziani G, Tentori L, Portarena I, Barbarino M, Tringali G, Pozzoli G, Navarra P (marzec 2002). „CRH hamuje wzrost komórek ludzkich komórek gruczolakoraka endometrium poprzez aktywację szlaku cAMP-PKA za pośrednictwem receptora CRH 1” . Endokrynologia . 143 (3): 807–13. doi : 10.1210/en.143.3.807 . PMID 11861501 .
- Król JS, biskup GA (grudzień 2002). „Rozmieszczenie i lokalizacja komórkowa CRF-R1 w robaku poporodowego móżdżku myszy”. Neurologia Eksperymentalna . 178 (2): 175-85. doi : 10.1006/exnr.2002.8052 . PMID 12504877 . S2CID 23795070 .
Zewnętrzne linki
- „Receptory czynnika uwalniającego kortykotropinę: CRF 1 ” . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- Receptory uwalniające kortykotropinę + hormony + w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- CRF+receptor+typ+1 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P34998 (receptor czynnika uwalniającego kortykotropinę 1) w PDBe-KB .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .