Kabotagrawir - Cabotegravir

Kabotagrawir
Kabotagrawir (GSK744).svg
Model kuli i kija kabotagrawiru.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Wokabria
Inne nazwy S/GSK1265744, GSK744
AHFS / Drugs.com Micromedex Szczegółowe informacje dla konsumentów
MedlinePlus a621010
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , domięśniowo
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Wiązanie białek >99%
Metabolizm UGT1A1
Metabolity glukuronid
Okres półtrwania eliminacji tabletki: 41 godzin
wstrzyknięcie: 5,6–11,5 tygodnia
Wydalanie 47% z kałem, 27% z moczem
Identyfikatory
  • N -((2,4-Difluorofenylo)metylo)-6-hydroksy-3-metylo-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahydro(1,3)oksazolo(3,2 -a)pirydo(1,2-d)pirazyno-8-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 19 H 17 F 2 N 3 O 5
Masa cząsteczkowa 405,358  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • C[C@H]1CO[C@H]2N1C(=O)c3c(c(=O)c(cn3C2)C(=O)NCc4ccc(cc4F)F)O

  • w postaci soli: [Na+].C[C@H]1CO[C@H]2CN3C=C(C(=O)NCC4=CC=C(F)C=C4F)C(=O)C([O -])=C3C(=O)N12
  • InChI=1S/C19H17F2N3O5/c1-9-8-29-14-7-23-6-12(16(25)17(26)15(23)19(28)24(9)14)18(27) 22-5-10-2-3-11(20)4-13(10)21/h2-4,6,9,14,26H,5,7-8H2,1H3,(H,22,27)/ t9-,14+/m0/s1
  • Klucz:WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N

  • w postaci soli: InChI=1S/C19H17F2N3O5.Na/c1-9-8-29-14-7-23-6-12(16(25)17(26)15(23)19(28)24(9)14 )18(27)22-5-10-2-3-11(20)4-13(10)21;/h2-4,6,9,14,26H,5,7-8H2,1H3,(H ,22,27);/q;+1/p-1/t9-,14+;/m0./s1
  • Klucz:AEZBWGMXBKPGFP-KIUAEZIZSA-M

Cabotegravir , sprzedawany pod marką Vocabria , jest lekiem przeciwretrowirusowym stosowanym w leczeniu HIV/AIDS . Jest dostępny w postaci tabletek oraz jako iniekcji domięśniowej , a także w kombinacji do wstrzykiwania z rilpiwiryną pod marką Cabenuva .

Jest to inhibitor integrazy z karbamoilu pirydynowego struktury podobnej do dolutegravir .

Zastosowania medyczne

Kabotegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną jest wskazany w leczeniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych. Wstrzyknięcie skojarzone jest przeznaczone do leczenia podtrzymującego osób dorosłych z niewykrywalnym poziomem wirusa HIV we krwi ( miano wirusa poniżej 50 kopii/ml) przy aktualnie stosowanym leczeniu przeciwretrowirusowym oraz w przypadku, gdy wirus nie rozwinął oporności na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NNRTI) i inhibitory transferu nici integrazy . Tabletki służą do sprawdzenia, czy dana osoba toleruje leczenie przed rozpoczęciem terapii iniekcyjnej.

Te dwa leki są pierwszymi lekami przeciwretrowirusowymi, które występują w postaci preparatu do wstrzykiwania o długotrwałym działaniu. Oznacza to, że zamiast tabletek dziennych ludzie otrzymują zastrzyki domięśniowe co miesiąc lub co dwa miesiące.

Przeciwwskazania i interakcje

Kabotagrawiru nie wolno łączyć z lekami ryfampicyną , ryfapentyną , karbamazepiną , okskarbazepiną , fenytoiną lub fenobarbitalem , które indukują enzym UGT1A1 . Leki te znacznie zmniejszają stężenie kabotagrawiru w organizmie, a tym samym mogą zmniejszać jego skuteczność. Dodatkowo indukują enzym CYP3A4 , co prowadzi do zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w organizmie.

Niekorzystne skutki

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wstrzyknięcia skojarzonego leczenia rylpiwiryną są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 84% pacjentów), takie jak ból i obrzęk , a także ból głowy (do 12%) i gorączka lub uczucie gorąca (u 10%). W przypadku tabletek nieco rzadziej występowały bóle głowy i uczucie gorąca. Mniej powszechnymi działaniami niepożądanymi (poniżej 10%) dla obu preparatów są zaburzenia depresyjne , bezsenność i wysypki .

Farmakologia

Mechanizm akcji

Kabotagrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy . Oznacza to , że blokuje integrazę enzymu HIV , zapobiegając w ten sposób integracji jego genomu z DNA komórek ludzkich . Ponieważ jest to niezbędny krok dla replikacji wirusa , jego dalsze rozprzestrzenianie się jest utrudnione.

Farmakokinetyka

Glukuronid kabotegrawiru , główny metabolit w ludzkiej żółci i moczu

Przy przyjmowaniu doustnym kabotagrawir osiąga najwyższy poziom w osoczu krwi po trzech godzinach. Przyjmowanie leku razem z pokarmem nieznacznie zwiększa jego stężenie we krwi, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Po wstrzyknięciu do mięśnia kabotegrawir jest powoli wchłaniany do krwiobiegu, osiągając najwyższy poziom w osoczu krwi po około siedmiu dniach.

Ponad 99% substancji wiąże się z białkami osocza . Lek jest inaktywowany w organizmie poprzez glukuronidację , głównie przez enzym UGT1A1 oraz w znacznie mniejszym stopniu przez UGT1A9 . Jednak ponad 90% krążącej substancji to niezmieniony kabotagrawir. Biologiczny okres półtrwania wynosi 41 godzin dla tabletek i 5,6 do 11,5 tygodni do wstrzyknięcia.

Eliminacja była badana tylko przy podawaniu doustnym : Większość leku jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej (47%). Nie wiadomo, ile tej ilości pochodzi z żółci , a ile nie zostało wchłonięte w pierwszej kolejności. (Żółć faktycznie zawiera glukuronid, ale może on zostać ponownie rozbity w świetle jelita, dając substancję macierzystą obserwowaną w kale.) W mniejszym stopniu jest wydalana z moczem (27%), prawie wyłącznie jako glukuronid.

Farmakogenomika

Osoby słabo metabolizujące UGT1A1 mają 1,3- do 1,5-krotnie zwiększone stężenie kabotegrawiru w organizmie. Nie jest to uważane za istotne klinicznie.

Chemia

Cabotegravir to biały lub prawie biały, krystaliczny proszek, który jest praktycznie nierozpuszczalny w roztworach wodnych na podstawie wartości pH 9 i słabo rozpuszczalny przy pH powyżej 10. Jest słabo kwaśnym z P K a 7,7 dla kwasu enolowego i 1,1 (obliczony) dla karboksyamid . Cząsteczka ma dwa asymetryczne atomy węgla; tylko jedna z czterech możliwych konfiguracji jest obecna w leku.

Sformułowanie

W badaniach środek był pakowany w nanocząstki (GSK744LAP), które zapewniają biologiczny okres półtrwania od 21 do 50 dni po podaniu pojedynczej dawki. Dostępny na rynku zastrzyk osiąga swój długi okres półtrwania nie za pośrednictwem nanocząstek, ale dzięki zawiesinie wolnego kwasu kabotagrawirowego. Tabletki zawierają sól sodową kabotagrawiru .

Historia

Kabotagrawir był badany w badaniach klinicznych HPTN 083 i HPTN 084. W 2020 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną opinię, zalecającą wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produkt Vocabria przeznaczony do leczenia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) w połączeniu z iniekcją rylpiwiryny. EMA zaleciła również przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rylpiwiryny i kabotegrawiru do wstrzykiwań stosowanych razem w leczeniu osób zakażonych wirusem HIV-1.

Społeczeństwo i kultura

Nazwy

Kabotegrawir to nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN) i międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN).

Badania

Profilaktyka przedekspozycyjna

W 2020 r. opublikowano wyniki niektórych badań wskazujące na sukces w stosowaniu wstrzykiwanego kabotegrawiru w profilaktyce przedekspozycyjnej o długim czasie działania (PrEP) z większą skutecznością niż połączenie emtrycytabiny/tenofowiru szeroko stosowanego wówczas w PrEP.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Kabotegrawir” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.