Bloker kanału wapniowego - Calcium channel blocker

Blokery kanału wapniowego
Klasa leków
Identyfikatory klas
Posługiwać się nadciśnienie , arytmia , klasterowy ból głowy
Kod ATC C08
Linki zewnętrzne
Siatka D002121
W Wikidanych

Blokery kanału wapniowego ( CCB ), antagoniści kanału wapniowego lub antagoniści wapnia to grupa leków, które zakłócają ruch wapnia ( Ca2+
) przez kanały wapniowe . Blokery kanału wapniowego są stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe , czyli jako leki obniżające ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem . CCB są szczególnie skuteczne w zwalczaniu sztywności dużych naczyń, jednej z najczęstszych przyczyn podwyższonego skurczowego ciśnienia krwi u pacjentów w podeszłym wieku . Blokery kanału wapniowego są również często stosowane w celu zmiany częstości akcji serca (zwłaszcza w przypadku migotania przedsionków), zapobiegania skurczowi naczyń obwodowych i mózgowych oraz zmniejszenia bólu w klatce piersiowej spowodowanego dusznicą bolesną .

Typu N , L-typu i T-typu kanały wapniowe zależne od napięcia występują w kłębuszkowej zona z ludzkiego nadnercza i CCB może bezpośrednio wpływać na biosyntezę z aldosteronu w komórkach kory nadnerczy , w konsekwencji wpływ na leczenie kliniczne nadciśnienie z tymi środkami .

Wykazano, że CCB są nieco bardziej skuteczne niż beta-adrenolityki w obniżaniu śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych , ale wiążą się z większą liczbą skutków ubocznych . Stwierdzono jednak, że potencjalne poważne zagrożenia są związane głównie z krótko działającymi CCB.

Klasy

Dihydropirydyna

Blokery kanału wapniowego dihydropirydyny (DHP) wywodzą się z cząsteczki dihydropirydyny i są często stosowane w celu zmniejszenia ogólnoustrojowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Czasami, gdy są stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej , rozszerzenie naczyń krwionośnych i niedociśnienie mogą prowadzić do odruchowej tachykardii , która może być szkodliwa dla pacjentów z objawami niedokrwienia ze względu na wynikające z tego zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego mogą nasilać białkomocz u pacjentów z nefropatią .

Ta klasa CCB jest łatwo identyfikowana przez przyrostek „-dipine”.

Non-dihydropirydyna

Fenyloalkiloamina

Blokery kanału wapniowego fenyloalkiloaminy są stosunkowo selektywne dla mięśnia sercowego, zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i odwracają skurcz naczyń wieńcowych i są często stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej. Mają one minimalne działanie rozszerzające naczynia w porównaniu z dihydropirydynami, a zatem powodują mniej odruchowej tachykardii, co czyni ją atrakcyjną w leczeniu dusznicy bolesnej, gdzie tachykardia może mieć największy wpływ na zapotrzebowanie serca na tlen. W związku z tym, że rozszerzenie naczyń krwionośnych w przypadku fenyloalkiloamin jest minimalne, głównym mechanizmem działania jest wywoływanie ujemnej inotropii. Uważa się, że fenyloalkiloaminy mają dostęp do kanałów wapniowych od strony wewnątrzkomórkowej, chociaż dowody są nieco mieszane.

benzotiazepina

Benzotiazepinowe blokery kanału wapniowego należą do klasy związków benzotiazepinowych i są pośrednią klasą między fenyloalkiloaminą a dihydropirydynami pod względem ich selektywności względem naczyń wapniowych. Wykazując zarówno działanie depresyjne na serce, jak i rozszerzające naczynia, benzotiazepiny są zdolne do obniżania ciśnienia tętniczego bez wywoływania tego samego stopnia odruchowej stymulacji serca, co dihydropirydyny.

  • Diltiazem (Cardizem) (stosowany również eksperymentalnie w celu zapobiegania migrenie)

Nieselektywny

Chociaż większość wymienionych powyżej środków jest stosunkowo selektywna, istnieją dodatkowe środki, które uważa się za nieselektywne. Należą mibefradilu , beprydyl , flunaryzynę ( BBB przejście), fluspirilene ( BBB przejście) i fendiliny .

Inni

Gabapentynoidy , takie jak gabapentyna i pregabalina , są selektywnymi blokerami kanałów wapniowych bramkowanych napięciem zawierających podjednostkę α2δ . Stosowane są przede wszystkim w leczeniu padaczki i bólu neuropatycznego .

Zykonotyd , związek peptydowy pochodzący z omega- konotoksyny , jest selektywnym blokerem kanału wapniowego typu N o silnych właściwościach przeciwbólowych równoważnych około 1000 razy większym niż morfina . Musi być podawany drogą dooponową (bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego) za pomocą pompy infuzyjnej dooponowej.

Skutki uboczne

Skutki uboczne tych leków mogą obejmować między innymi:

Toksyczność

Emulsja lipidowa stosowana w toksyczności CCB

Łagodna toksyczność CCB jest leczona podtrzymująco. Niedihydropirydynowe CCB mogą powodować głęboką toksyczność i wczesne odkażanie , szczególnie w przypadku środków o powolnym uwalnianiu, jest niezbędne. W przypadku ciężkiego przedawkowania leczenie zwykle obejmuje ścisłe monitorowanie parametrów życiowych oraz dodanie środków wazopresyjnych i płynów dożylnych w celu wspomagania ciśnienia krwi. Dożylne terapie glukonianu wapnia (lub chlorku wapnia, jeśli dostępna jest linia centralna) i atropiny to terapie pierwszego rzutu. Jeśli czas przedawkowania jest znany, a wystąpienie przypada na dwie godziny od połknięcia , do odkażenia jelit można zastosować węgiel aktywowany , płukanie żołądka i glikol polietylenowy . Wysiłki mające na celu odkażenie jelit można przedłużyć do 8 godzin po spożyciu preparatami o przedłużonym uwalnianiu.

Terapia hiperinsulinemią-euglikemią stała się realną formą leczenia. Chociaż mechanizm jest niejasny, zwiększony poziom insuliny może mobilizować glukozę z tkanek obwodowych, aby służyć jako alternatywne źródło paliwa dla serca (serce opiera się głównie na utlenianiu kwasów tłuszczowych). Teoretyczne leczenie emulsją lipidową rozważano w ciężkich przypadkach, ale nie jest to jeszcze standard.

Należy zachować ostrożność stosując werapamil z beta-adrenolitykiem ze względu na ryzyko ciężkiej bradykardii . W przypadku niepowodzenia należy zastosować stymulację komorową.

Niemedyczne inhibitory kanałów wapniowych

Etanol

Etanol blokuje kanał wapniowy bramkowany napięciem

Badania wskazują, że etanol bierze udział w hamowaniu kanałów wapniowych typu L. Jedno z badań wykazało, że charakter wiązania etanolu z kanałami wapniowymi typu L jest zgodny z kinetyką pierwszego rzędu ze współczynnikiem Hilla około 1. Wskazuje to, że etanol wiąże się niezależnie z kanałem, wyrażając wiązanie niewspółpracujące . Wczesne badania wykazały związek między wapniem a uwalnianiem wazopresyny przez system wtórnego przekaźnika . Poziomy wazopresyny zmniejszają się po spożyciu alkoholu. Niższe poziomy wazopresyny po spożyciu alkoholu powiązano z etanolem działającym jako antagonista kanałów wapniowych bramkowanych napięciem (VGCC). Badania przeprowadzone przez Treistmana i in. w aplizji potwierdzić hamowanie VGCC przez etanol. Zacisk napięcia Nagrania zostały wykonane na neuronu aplysia. VGCC wyizolowano i zarejestrowano prąd wapniowy za pomocą techniki patch clamp z zastosowaniem etanolu jako leczenia. Zapisy powtórzono w różnych stężeniach (0, 10, 25, 50 i 100 mM) przy napięciu zmiennym +30 mV. Wyniki wykazały, że prąd wapnia zmniejszał się wraz ze wzrostem stężenia etanolu. Podobne wyniki okazały się prawdziwe w jednokanałowych zapisach izolowanych końców nerwowych szczurów, że etanol faktycznie blokuje VGCC.

Badania przeprowadzone przez Katsurę i in. w 2006 r. na neuronach kory mózgowej myszy wykazują skutki przedłużonej ekspozycji na etanol. Neurony eksponowano na utrzymujące się stężenia etanolu 50 mM przez 3 dni in vitro . Przeprowadzono analizę Western blot i białka w celu określenia względnych ilości ekspresji podjednostki VGCC. Podjednostki α1C, α1D i α2/δ1 wykazywały wzrost ekspresji po długotrwałej ekspozycji na etanol. Jednak podjednostka β4 wykazała spadek. Ponadto podjednostki α1A, α1B i α1F nie zmieniły swojej względnej ekspresji. Tak więc długotrwała ekspozycja na etanol może uczestniczyć w rozwoju uzależnienia od etanolu w neuronach.

Inne eksperymenty przeprowadzone przez Małysza i in. przyjrzeli się wpływowi etanolu na kanały wapniowe bramkowane napięciem w komórkach mięśni gładkich wypieracza u świnek morskich. Zastosowano technikę perforowanego patch clamp z płynem wewnątrzkomórkowym wewnątrz pipety i płynem zewnątrzkomórkowym w kąpieli z dodatkiem 0,3% obj./obj. (około 50 mM) etanolu. Etanol zmniejszył Ca2+
prąd w komórkach DSM i wywołane rozluźnienie mięśni. Etanol hamuje VGCC i bierze udział w wywołanym alkoholem rozluźnieniu pęcherza moczowego.

Agatoksyna w pajęczym jadzie

Badania nad pająkiem trawiastym, Agelenopsis aperta , wykazały, że agatoksyny IVA i IVB znajdujące się w ich jadzie selektywnie blokują kanały wapniowe. Te agatoksyny znajdują się również u innych gatunków pająków. Ukąszenia owadów przez pająki z trawy pustynnej powodują szybki paraliż, ale ukąszenia ludzi nie są uważane za istotne z medycznego punktu widzenia.

Mechanizm akcji

Kanał wapniowy osadzony w błonie komórkowej.

W tkankach organizmu stężenie jonów wapnia ( Ca2+
) na zewnątrz komórek jest zwykle około 10 000 razy wyższe niż stężenie wewnątrz komórek. W błonie niektórych komórek osadzone są kanały wapniowe . Kiedy te komórki otrzymują określony sygnał, kanały otwierają się, pozwalając wapniowi na wniknięcie do komórki. Wynikający z tego wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia ma różne skutki w różnych typach komórek. Blokery kanałów wapniowych zapobiegają lub zmniejszają otwarcie tych kanałów, a tym samym zmniejszają te efekty.

Występuje kilka typów kanałów wapniowych, z wieloma klasami blokerów, ale prawie wszystkie z nich preferencyjnie lub wyłącznie blokują kanał wapniowy typu L bramkowany napięciem.

Kanały wapniowe zależne od napięcia są odpowiedzialne za excitation- skurczu sprzęgania szkieletowych , gładkich i mięśnia sercowego oraz do regulowania aldosteronu i kortyzolu wydzielanie w komórkach endokrynnych z kory nadnerczy . W sercu biorą również udział w przewodzeniu sygnałów stymulatora . CCB stosowane jako leki mają przede wszystkim cztery efekty:

  • Działając na mięśnie gładkie naczyń , zmniejszają skurcz tętnic i powodują wzrost średnicy tętnic , zjawisko zwane rozszerzeniem naczyń (CCB nie działają na żylne mięśnie gładkie).
  • Działając na mięśnie sercowe ( mięsień sercowy ) zmniejszają siłę skurczu serca.
  • Spowalniając przewodzenie aktywności elektrycznej w sercu, spowalniają bicie serca.
  • Blokując sygnał wapniowy na komórkach kory nadnerczy, bezpośrednio zmniejszają produkcję aldosteronu, który koreluje z obniżeniem ciśnienia krwi.

Ponieważ ciśnienie krwi jest w intymnym sprzężeniu zwrotnym z pojemnością minutową serca i oporem obwodowym, przy stosunkowo niskim ciśnieniu krwi, obciążenie następcze serca zmniejsza się; zmniejsza to, jak ciężko musi pracować serce, aby wyrzucić krew do aorty, więc ilość tlenu wymaganego przez serce odpowiednio się zmniejsza. Może to pomóc złagodzić objawy choroby niedokrwiennej serca, takiej jak dusznica bolesna .

Analiza immunohistochemiczna kanału wapniowego typu L Cav1.3 (CACNA1D) w korze nadnerczy człowieka : W strefie kłębuszkowej wykryto znaczną immunoreaktywność . Na rysunku: ZG = strefa kłębuszkowa, ZF = strefa fasciculata , AC = torebka nadnercza. Badania immunohistochemiczne przeprowadzono zgodnie z opublikowanymi metodami.

Zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego jest znane jako ujemny efekt inotropowy blokerów kanału wapniowego.

Spowolnienie przewodzenia aktywności elektrycznej w sercu, poprzez zablokowanie kanału wapniowego w fazie plateau potencjału czynnościowego serca (patrz: potencjał czynnościowy serca ), skutkuje ujemnym efektem chronotropowym , czyli obniżeniem częstości akcji serca . Może to zwiększyć ryzyko bloku serca . Negatywne efekty chronotropowe CCB sprawiają, że są one powszechnie stosowaną klasą środków u osób z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków, u których na ogół celem jest kontrola częstości akcji serca. Ujemna chronotropia może być korzystna w leczeniu różnych procesów chorobowych, ponieważ niższe tętno oznacza mniejsze zapotrzebowanie serca na tlen. Podwyższone tętno może skutkować znacznie wyższą „pracą serca”, co może skutkować objawami dusznicy bolesnej.

Klasa CCB znana jako dihydropirydyny wpływa głównie na mięśnie gładkie naczyń tętniczych i obniża ciśnienie krwi, powodując rozszerzenie naczyń. Klasa fenyloalkiloamin CCB wpływa głównie na komórki serca i ma ujemne działanie inotropowe i ujemne działanie chronotropowe. Klasa benzotiazepin CCB łączy efekty dwóch pozostałych klas.

Ze względu na negatywne działanie inotropowe, należy unikać (lub stosować ostrożnie) niedihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego u osób z kardiomiopatią .

W przeciwieństwie do beta-blokerów , blokery kanału wapniowego nie zmniejszają reaktywności serca na sygnały ze współczulnego układu nerwowego . Ponieważ regulacja ciśnienia krwi z chwili na chwilę jest wykonywana przez współczulny układ nerwowy (poprzez odruch baroreceptorowy ), blokery kanału wapniowego umożliwiają utrzymywanie ciśnienia krwi skuteczniej niż beta-blokery. Jednakże, ponieważ dihydropirydynowe CCB powodują spadek ciśnienia krwi, odruch baroreceptorowy często inicjuje odruchowy wzrost aktywności współczulnej, prowadzący do zwiększonej częstości akcji serca i kurczliwości.

Wapń jonowy jest antagonizowany przez jony magnezu w układzie nerwowym. Z tego powodu, biodostępne suplementy magnezu, ewentualnie łącznie z chlorku magnezu , mleczan magnezu , i asparaginianu magnezu , można zwiększać lub wzmagać działanie blokowania kanałów wapniowych.

Kanały wapniowe typu N znajdują się w neuronach i biorą udział w uwalnianiu neuroprzekaźnika w synapsach . Zykonotyd jest selektywnym blokerem tych kanałów wapniowych i działa przeciwbólowo .

Historia

Blokery kanału wapniowego zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w laboratorium niemieckiego farmakologa Albrechta Fleckensteina w 1964 roku. W 1025 Avicenna wprowadził medyczne zastosowanie Taxus baccata do fitoterapii w The Canon of Medicine . Nazwał ten ziołowy lek „Zarnab” i używał go jako środka nasercowego . Było to pierwsze znane zastosowanie leku blokującego kanał wapniowy, który nie był szeroko stosowany w świecie zachodnim aż do lat 60. XX wieku.

Bibliografia

Linki zewnętrzne