Receptor kannabinoidowy - Cannabinoid receptor

Konstrukcje CB 1 i CB 2
receptor kanabinoidowy 1 (mózg)
WikiMedia CB1 File.png
Struktura roztworu NMR mimetyka peptydu czwartej pętli cytoplazmatycznej receptora kannabinoidowego CB 1 na podstawie współrzędnych PDB : 2b0y ​.
Identyfikatory
Symbol CNR1
Alt. symbolika CNR
Gen NCBI 1268
HGNC 2159
OMIM 114610
Ortologi 7273
RefSeq NM_033181
UniProt P21554
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 6 kwartał 14-k15
receptor kannabinoidowy 2 (makrofag)
Identyfikatory
Symbol CNR2
Gen NCBI 1269
HGNC 2160
OMIM 605051
Ortologi 1389
RefSeq NM_001841
UniProt P34972
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 1 godz

Receptory kannabinoidowe zlokalizowane w całym ciele są częścią układu endokannabinoidowego , który bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, w tym apetytu , odczuwaniu bólu , nastroju i pamięci .

Receptory kannabinoidowe należą do klasy receptorów błony komórkowej w nadrodzinie receptorów sprzężonych z białkiem G. Jak to jest typowe dla receptorów sprzężonych z białkiem G, receptory kannabinoidowe zawierają siedem domen transbłonowych. Receptory kannabinoidowe są aktywowane przez trzy główne grupy ligandów : endokannabinoidy wytwarzane przez organizm sutka ; kannabinoidy roślinne (takie jak Tetrahydrokannabinol , produkowany przez roślinę konopi ); oraz syntetyczne kannabinoidy (takie jak HU-210 ). Wszystkie endokannabinoidy i fitokannabinoidy (kannabinoidy pochodzenia roślinnego) są lipofilowe , takie jak związki rozpuszczalne w tłuszczach.

Obecnie istnieją dwa znane podtypy receptorów kannabinoidowych, zwane CB 1 i CB 2 . CB 1 receptor jest wyrażany głównie w mózgu ( ośrodkowego układu nerwowego lub „OUN”), ale również w płucach , wątrobie i nerkach . CB 2 receptor ulega ekspresji przede wszystkim w układzie odpornościowym , w komórkach hematopoetycznych , jednak dalsze badania wykazały istnienie tych receptorów w różnych częściach mózgu, jak również. Coraz liczniejsze dowody sugerują, że są nowe receptory kannabinoidowe Oznacza to, że nie-CB 1 i nie CB 2 , które są wyrażone w śródbłonkowych komórek w CNS. W 2007 roku opisano wiązanie kilku kannabinoidów z receptorem GPR55 sprzężonym z białkiem G w mózgu.

Sekwencje białkowe CB 1 i CB 2 receptory około 44% podobne. Gdy bierze się pod uwagę tylko regiony transbłonowe receptorów, podobieństwo aminokwasów między dwoma podtypami receptorów wynosi około 68%. Ponadto zidentyfikowano niewielkie zmiany w każdym receptorze. Kannabinoidy wiązać odwracalnie i stereo-selektywnie do receptorów kanabinoidowych. Opracowano kannabinoidy selektywne podtypu, które teoretycznie mogą mieć zalety w leczeniu niektórych chorób, takich jak otyłość.

Wydaje się, że receptory kannabinoidowe są unikalne dla gromady Chordata i jako takie mają raczej ograniczoną dystrybucję filogenetyczną w królestwie zwierząt. Jednak enzymy zaangażowane w biosyntezę/inaktywację endokannabinoidów i ogólnie sygnalizację endokannabinoidową (obejmującą cele inne niż receptory typu CB1/2) występują w całym królestwie zwierząt. Chociaż receptory kannabinoidowe są unikalne dla Chordates, inne organizmy nadal są w stanie przetwarzać endokannabinoidy za pomocą innych technik.

Odkrycie

Istnienie receptorów kannabinoidowych w mózgu odkryto w badaniach in vitro w latach 80., z receptorem oznaczonym jako receptor kannabinoidowy typu 1 lub CB1. Sekwencję DNA , która koduje białko G -coupled receptora kanabinoidowego w mózgu człowieka zidentyfikowano i sklonowano w 1990. Te odkrycia doprowadziły do określania 1993 drugiego receptora kannabinoidowego mózgu nazwie receptora kannabinoidowego typu 2 lub CB2.

W 1992 roku po raz pierwszy scharakteryzowano neuroprzekaźnik możliwego układu endokannabinoidowego w mózgu i obwodowym układzie nerwowym , anandamid (od „ananda”, w sanskryciebłogość ”), a następnie odkryto inne neuroprzekaźniki kwasów tłuszczowych, które zachowują się jak endogenne kannabinoidy niski do wysokiego zakres skuteczności stymulacji receptorów CB1 w mózgu i receptorów CB2 na obrzeżach.

CB 1

Kannabinoidowego typu 1 (CB 1 ), receptory są uważane za jeden z najczęściej wyrażane do G αi receptorami sprzężonymi z białkiem w mózgu. Jednym z mechanizmów, przez który działają, jest indukowana przez endokannabinoidy supresja hamowania , bardzo powszechna forma sygnalizacji wstecznej , w której depolaryzacja pojedynczego neuronu indukuje zmniejszenie neuroprzekaźnictwa , w którym pośredniczy GABA . Endokannabinoidy uwolnione z tej depolaryzacji neuronów postsynaptycznym wiążą CB 1 receptory neuronu presynaptycznego, i spowodować zmniejszenie uwalniania GABA w związku z wejściem LIMITED presynaptycznych WAPNIOWE jony.

Znajdują się również w innych częściach ciała. Na przykład, w wątrobie, aktywacja CB 1 receptora wiadomo, że zwiększa się de novo lipogenezy .

CB 2

CB 2 receptory ulegają ekspresji na komórkach T w układzie odpornościowym , w makrofagów i komórek B w komórki krwiotwórcze , w mózgu i ośrodkowego układu nerwowego (2019). Pełnią również funkcję w keratynocytach . Są również wyrażane na zakończeniach nerwów obwodowych . Receptory te odgrywają rolę w antynocycepcji lub łagodzeniu bólu . W mózgu są wyrażane głównie przez komórki mikrogleju , gdzie ich rola pozostaje niejasna. Chociaż najprawdopodobniej komórek docelowych i realizatorzy CB 2 receptorowych efektów endokannabinoidów lub syntetycznych agonistów to komórki odpornościowe i immunologiczne-pochodne (na przykład leukocyty różne populacje limfocytów, monocytów / makrofagów, komórek dendrytycznych, komórek tucznych, limfocytach T i B , mikrogleju w mózgu, komórkach Kupffera w wątrobie, astrocytach itp.), liczba innych potencjalnych celów komórkowych rośnie, obejmując teraz komórki śródbłonka i mięśni gładkich, fibroblasty różnego pochodzenia, kardiomiocyty i pewne elementy neuronalne układu czy ośrodkowego układu nerwowego (2011).

Inne receptory kannabinoidowe

Obecność dodatkowych receptorów kanabinoidowych dawna przypuszczano, ze względu na działania związków, takich jak nieprawidłowy kannabidiolu które wytwarzają kannabinoidowego, takich jak wpływ na ciśnienie krwi i zapalenie , ale nie aktywują albo CB 1 lub CB 2 . Ostatnie badania silnie wspierają hipotezę, że receptor N- arachidonoiloglicyny ( NAGly ) GPR18 jest molekularną tożsamością nieprawidłowego receptora kannabidiolowego i dodatkowo sugeruje, że NAGly, endogenny lipidowy metabolit anandamidu (znany również jako arachidonoiloetanoloamid lub AEA), inicjuje ukierunkowany mikroglej migracja w OUN poprzez aktywację GPR18 . Inne badania biologii molekularnej sugerowały, że sierocy receptor GPR55 powinien w rzeczywistości być scharakteryzowany jako receptor kannabinoidowy, na podstawie homologii sekwencji w miejscu wiązania. Kolejne badania wykazały, że GPR55 rzeczywiście reaguje na ligandy kannabinoidowe. Ten profil jako odrębny receptor niebędący receptorem CB 1 / CB 2 , który reaguje na różne zarówno endogenne, jak i egzogenne ligandy kannabinoidowe, skłonił niektóre grupy do zasugerowania, że ​​GPR55 należy sklasyfikować jako receptor CB 3 , a ta reklasyfikacja może nastąpić w czas. Jednakże komplikuje to fakt, że inny możliwy receptor kannabinoidowy został odkryty w hipokampie , chociaż jego gen nie został jeszcze sklonowany, co sugeruje, że mogą być odkryte co najmniej dwa dodatkowe receptory kannabinoidowe, oprócz dwóch, które są już znany. Zasugerowano, że GPR119 jest piątym możliwym receptorem kannabinoidowym, podczas gdy rodzina jądrowych receptorów hormonalnych PPAR może również reagować na niektóre rodzaje kannabinoidów.

Sygnalizacja

Receptory kannabinoidowe są aktywowane przez kannabinoidy, wytwarzane naturalnie w organizmie ( endokanabinoidy ) lub wprowadzane do organizmu jako konopie indyjskie lub pokrewny związek syntetyczny . Podobne reakcje powstają, gdy wprowadza się je metodami alternatywnymi, tylko w bardziej skoncentrowanej formie niż ta, która występuje naturalnie.

Po zaangażowaniu receptora aktywowane są liczne wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnału . Początkowo sądzono, że receptory kannabinoidowe hamują głównie enzym cyklazę adenylanową (a tym samym produkcję cyklicznego AMP , drugiej cząsteczki przekaźnikowej ) i pozytywnie wpływają na wewnętrznie rektyfikujące kanały potasowe (=Kir lub IRK). Jednakże, to znacznie bardziej skomplikowany obraz pojawił się w różnych typach komórek, implicating innych jonów w kanale potasowym , kanały wapniowe , kinazy białkowej A i C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun i wiele innych. Na przykład, w podstawowych ludzkich leukocytów CB 2 wyświetla złożonego profilu sygnalizacji, aktywację cyklazy adenylanowej przez stymulujące G aS obok klasycznego G αi sygnalizacji i indukuje ERK , p38 i pCREB nauki.

W przypadku agonistów wiążących się z receptorami kannabinoidowymi nie odnotowano jednak rozdzielenia pomiędzy terapeutycznie niepożądanymi efektami psychotropowymi a klinicznie pożądanymi . THC , jak również dwa główne endogennych związków zidentyfikowanych do tej pory, które wiążą się do receptorów kannabinoidowych - anandamidu i 2-arachidonylglycerol (2-AG), - produkty większość ich działanie przez wiązanie z obu CB 1 i CB 2 kannabinoidowe receptory. Chociaż działań zachodzących za pośrednictwem CB 1 , przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym, zostały dokładnie zbadane te, w których pośredniczy CB 2 nie są równie dobrze zdefiniowana.

Wykazano, że prenatalna ekspozycja na konopie indyjskie (PCE) zaburza endogenny system sygnalizacji kannabinoidowej płodu. Nie wykazano, aby ta perturbacja bezpośrednio wpływała na rozwój układu nerwowego ani nie powodowała trwających całe życie zaburzeń poznawczych, behawioralnych lub funkcjonalnych, ale może predysponować potomstwo do zaburzeń poznawczych i zmienionej emocjonalności z powodu czynników poporodowych. Ponadto PCE może zmieniać okablowanie obwodów mózgowych w rozwoju płodu i powodować znaczące modyfikacje molekularne programów neurorozwojowych, które mogą prowadzić do zaburzeń neurofizjologicznych i nieprawidłowości behawioralnych.

Zabiegi kannabinoidowe

Syntetyczny tetrahydrokannabinol (THC) jest przepisywany pod nazwą INN dronabinol lub marką Marinol , w leczeniu wymiotów i w celu zwiększenia apetytu , głównie u osób z AIDS, a także w przypadku nudności i wymiotów opornych na leczenie u osób poddawanych chemioterapii . Stosowanie syntetycznego THC staje się coraz bardziej powszechne, ponieważ znane korzyści stają się bardziej widoczne w branży medycznej. THC jest również składnikiem aktywnym w sativex , ekstrakt specyficzny z konopi , który został zatwierdzony jako botanicznego leku w Wielkiej Brytanii w 2010 roku jako spray ustnej dla osób z stwardnienia rozsianego do łagodzenia bólu neuropatycznego , spastyczność , nadczynność pęcherza i inne objawy.

Ligandy

Powinowactwo wiązania i selektywność ligandów kannabinoidowych

CB 1 powinowactwo (K I ) Skuteczność wobec CB 1 CB 2 powinowactwo (K I ) Skuteczność wobec CB 2 Rodzaj Bibliografia
anandamid 78nM Częściowy agonista 370nM ? Endogenny
N-Arachidonoilo dopamina ? Agonista ? ? Endogenny
2-arachidonoiloglicerol ? Pełen agonista ? ? Endogenny
Eter 2-arachidonylo-glicerylowy 21 nM Pełen agonista 480nM Pełen agonista Endogenny
Δ-9-tetrahydrokannabinol 10nM Częściowy agonista 24nM Częściowy agonista fitogeniczny
EGCG 33,6 μM Agonista >50μM ? fitogeniczny
Yangonin 0,72 μM ? > 10 μM ? fitogeniczny
AM-1221 52,3nM Agonista 0,28nM Agonista Syntetyczny
AM-1235 1,5nM Agonista 20,4nM Agonista Syntetyczny
AM-2232 0,28nM Agonista 1,48nM Agonista Syntetyczny
UR-144 150nM Pełen agonista 1,8nM Pełen agonista Syntetyczny
JWH-007 9,0nM Agonista 2,94nM Agonista Syntetyczny
JWH-015 383nM Agonista 13,8nM Agonista Syntetyczny
JWH-018 9,00 ± 5,00 nM Pełen agonista 2,94 ± 2,65 nM Pełen agonista Syntetyczny

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki