Punkt kontrolny cyklu komórkowego - Cell cycle checkpoint

Etapy cyklu komórkowego. Punkt ograniczenie występuje pomiędzy G 1 i S faz interfazy. Punkt kontrolny G 2 -M występuje pomiędzy fazami G 2 i M. Punkt kontrolny wrzeciona występuje podczas fazy M. Pokazano kluczowe cykliny związane z każdą fazą.

Punkty kontrolne cyklu komórkowego to mechanizmy kontrolne w eukariotycznym cyklu komórkowym, które zapewniają jego prawidłowy przebieg. Każdy punkt kontrolny służy jako potencjalny punkt końcowy w cyklu komórkowym , podczas którego oceniane są warunki komórki, przy czym przechodzenie przez różne fazy cyklu komórkowego następuje tylko wtedy, gdy spełnione są sprzyjające warunki. W cyklu komórkowym jest wiele punktów kontrolnych, ale trzy główne to: punkt kontrolny G1, znany również jako punkt kontrolny początku lub ograniczenia lub główny punkt kontrolny; G2 / M kontrolnego ; oraz przejście metafaza-anafaza, znane również jako punkt kontrolny wrzeciona . Przejście przez te punkty kontrolne jest w dużej mierze zdeterminowane przez aktywację zależnych od cyklin kinaz przez regulatorowe podjednostki białkowe zwane cyklinami , których różne formy są wytwarzane na każdym etapie cyklu komórkowego w celu kontrolowania określonych zdarzeń w nich zachodzących.

Tło

Wszystkie żywe organizmy są produktem powtarzających się rund wzrostu i podziału komórek. Podczas tego procesu, zwanego cyklem komórkowym , komórka powiela swoją zawartość, a następnie dzieli się na dwie części. Celem cyklu komórkowego jest dokładne zduplikowanie DNA każdego organizmu, a następnie równomierny podział komórki i jej zawartości między dwie powstałe komórki. U eukariontów cykl komórkowy składa się z czterech głównych etapów: G 1 , podczas których komórka jest aktywna metabolicznie i stale rośnie; Faza S , podczas której zachodzi replikacja DNA; G 2 , w których wzrost komórek jest kontynuowane i komórka syntetyzuje różnych białek w przygotowaniu do podziału; oraz faza M ( mitoza ), podczas której zduplikowane chromosomy (znane jako chromatydy siostrzane ) rozdzielają się na dwa jądra potomne, a komórka dzieli się na dwie komórki potomne, każda z pełną kopią DNA. W porównaniu z cyklem komórkowym eukariotycznym, cykl komórkowy prokariotyczny (znany jako rozszczepienie binarne ) jest stosunkowo prosty i szybki: chromosom replikuje się od początku replikacji, składa się nowa błona, a ściana komórkowa tworzy przegrodę, która dzieli komórkę na dwa.

Ponieważ eukariotyczny cykl komórkowy jest złożonym procesem, eukarionty wykształciły sieć białek regulatorowych, znanych jako system kontroli cyklu komórkowego , który monitoruje i dyktuje progresję komórki przez cykl komórkowy. System ten działa jak timer, czyli zegar, który ustala stałą ilość czasu, jaką komórka ma spędzić w każdej fazie cyklu komórkowego, jednocześnie reagując również na informacje otrzymane z procesów, którymi steruje. Punkty kontrolne cyklu komórkowego odgrywają ważną rolę w systemie kontroli poprzez wykrywanie defektów, które występują podczas podstawowych procesów, takich jak replikacja DNA lub segregacja chromosomów , i indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego w odpowiedzi do czasu naprawy defektów. Główny mechanizm działania punktów kontrolnych cyklu komórkowego polega na regulacji aktywności rodziny kinaz białkowych znanych jako kinazy zależne od cyklin (CDK), które wiążą się z różnymi klasami białek regulatorowych, znanych jako cykliny , ze specyficznymi cyklinami. Tworzą się i aktywują kompleksy CDK w różnych fazach cyklu komórkowego. Te kompleksy z kolei aktywują różne dalsze cele, aby promować lub zapobiegać progresji cyklu komórkowego.

G 1 (ograniczenie) punkt kontrolny

Punkt kontrolny G1, znany również jako punkt restrykcyjny w komórkach ssaków i punkt początkowy w drożdżach, jest punktem, w którym komórka staje się zaangażowana w wejście w cykl komórkowy. Gdy komórka przechodzi przez G1, w zależności od warunków wewnętrznych i zewnętrznych, może albo opóźnić G1, wejść w stan spoczynku znany jako G0 , albo przejść poza punkt ograniczenia. Uszkodzenie DNA jest głównym wskazaniem dla komórki, aby „ograniczyła się” i nie wchodziła w cykl komórkowy. Decyzja o zaangażowaniu się w nową rundę podziału komórki następuje, gdy komórka aktywuje transkrypcję zależną od cykliny-CDK, która promuje wejście w fazę S. Ten punkt kontrolny zapewnia dalszy proces.

Na początku G1 istnieją trzy represory transkrypcji, znane jako białka kieszonkowe, które wiążą się z czynnikami transkrypcyjnymi E2F . Rodzina genów E2F to grupa czynników transkrypcyjnych, których celem jest wiele genów, które są ważne dla kontroli cyklu komórkowego, w tym cykliny , CDK, regulatory punktów kontrolnych i białka naprawy DNA. Nieprawidłowa regulacja rodziny E2F często występuje w przypadkach raka, co stanowi dowód na to, że rodzina E2F jest niezbędna do ścisłej regulacji replikacji i podziału DNA. Trzy białka kieszonkowe to Retinoblastoma (Rb), p107 i p130, które wiążą się z czynnikami transkrypcyjnymi E2F, aby zapobiec progresji poza punkt kontrolny G1.

Rodzina genów E2F zawiera niektóre białka z mechanizmami aktywatorowymi i niektóre białka z mechanizmami tłumiącymi. P107 i p130 działają jako ko-represory E2F4 i E2F5, które działają na rzecz tłumienia transkrypcji czynników promujących G1-do-S. Trzecie białko kieszonkowe, Rb, wiąże się z białkami E2F o zdolnościach aktywujących i tłumi je z białkami E2F1, E2F2 i E2F3.

Dodatnie sprzężenie zwrotne odgrywa zasadniczą rolę w regulacji progresji od fazy G1 do fazy S, w szczególności obejmuje fosforylację Rb przez kompleks białkowy cyklina/CDK. Rb bez fosforanu lub niefosforylowany Rb reguluje wyjście z cyklu komórkowego G0 i różnicowanie. Na początku fazy G1, czynniki wzrostu i uszkodzenie DNA sygnalizują wzrost poziomu cykliny D, która następnie wiąże się z Cdk4 i Cdk6, tworząc kompleks CyklinaD:Cdk4/6. Wiadomo, że kompleks ten inaktywuje Rb przez fosforylację. Jednak szczegóły fosforylacji Rb są dość złożone i specyficzne w porównaniu z wcześniejszą wiedzą na temat punktu kontrolnego G1. CyklinaD:Cdk4/6 umieszcza tylko jeden fosforan lub monofosforylany Rb w jednym z czternastu dostępnych i unikalnych miejsc fosforylacji. Każda z czternastu specyficznych monofosforylowanych izoform ma zróżnicowane preferencje wiązania z członkami rodziny E2F, co prawdopodobnie zwiększa różnorodność procesów komórkowych w organizmie ssaka.

E2F 4 i E2F 5 są zależne od p107 i p130 w celu utrzymania ich lokalizacji jądrowej. Jednak cyklina D:Cdk 4/6 fosforyluje również p107 i p130, proces, który uwalnia ich wiązanie z E2F 4 i 5 (które następnie uciekają do cytoplazmy) i umożliwia E2F 1-3 związanie się z DNA i zainicjowanie transkrypcji białek cykliny E. Rb zachowują swój stan monofosforylacji podczas wczesnej fazy G1, podczas gdy cyklina E gromadzi się i wiąże z Cdk2.

CyklinaE:Cdk2 odgrywa dodatkową ważną rolę w fosforylacji w przejściu G1-do-S. W szczególności CyclinE:Cdk2 promuje pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego, która tworzy przełącznik „wszystko albo nic”. W wielu sieciach kontroli genetycznej dodatnie sprzężenie zwrotne zapewnia, że ​​komórki nie przesuwają się tam iz powrotem między fazami cyklu komórkowego Cyklina E:Cdk2 fosforyluje Rb we wszystkich swoich miejscach fosforylacji, co jest również określane jako „hiperfosforylan”, co zapewnia całkowitą inaktywację Rb . Nadmierna fosforylacja Rb jest uważana za późny punkt restrykcji G1, po którym komórka nie może się cofnąć w cyklu komórkowym. W tym momencie białka E2F 1-3 wiążą się z DNA i transkrybują cyklinę A i Cdc 6.

Inhibitor kinazy zależnej od cykliny 1B (CDKN1B), znany również jako p27, wiąże się i zapobiega aktywacji Cyklina E:Cdk2 przez hamowanie. Jednakże, gdy cyklina A gromadzi się i wiąże z Cdk2, tworzą kompleks i hamują p27. Kinaza zależna od cykliny fazy G1 działa razem z kinazą zależną od cykliny fazy S ukierunkowaną na p27 w celu degradacji. To z kolei pozwala na pełną aktywację kompleksu Cyklina A:Cdk2, który fosforyluje E2F 1-3 inicjując ich oddzielenie od miejsc promotora DNA. Pozwala to E2F 6-8 na wiązanie się z DNA i hamowanie transkrypcji. Pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego wykorzystywana do skutecznego hamowania inhibitora, p27, jest kolejnym niezbędnym procesem wykorzystywanym przez komórki w celu zapewnienia jednokierunkowego ruchu i braku cofania się w cyklu komórkowym.

Kiedy nastąpi uszkodzenie DNA lub gdy komórka wykryje jakiekolwiek defekty, które wymuszają opóźnienie lub zatrzymanie cyklu komórkowego w G1, zatrzymanie następuje poprzez kilka mechanizmów. Szybka reakcja obejmuje zdarzenia fosforylacji, które inicjują albo kinaza ATM ( Ataksja teleangiektasia zmutowana ) albo ATR ( Ataksja teleangiektasia i Rad3 ), które działają jak czujniki, w zależności od rodzaju uszkodzenia. Kinazy te fosforylują i aktywują odpowiednio kinazy efektorowe Chk2 i Chk1, które z kolei fosforylują fosfatazę Cdc25A, co oznacza ją do ubikwitynacji i degradacji. Ponieważ Cdc25A aktywuje wspomniany wcześniej kompleks cykliny E-CDK2 poprzez usunięcie hamujących fosforanów z CDK2, pod nieobecność Cdc25A cyklina E-CDK2 pozostaje nieaktywna, a komórka pozostaje w G1.

Aby utrzymać zatrzymanie, inicjowana jest inna odpowiedź, przez którą Chk2 lub Chk1 fosforylują p53, supresor nowotworu, a to stabilizuje p53, zapobiegając wiązaniu go z Mdm2, ligazą ubikwityny, która hamuje p53 poprzez kierowanie go do degradacji. Stabilny p53 działa następnie jako aktywator transkrypcji kilku genów docelowych, w tym p21, inhibitora promującego kompleks cykliny E-CDK2 z G1-do-S. Ponadto innym mechanizmem aktywacji p21 jest akumulacja p16 w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. p16 rozbija kompleksy cykliny D-CDK4, powodując w ten sposób uwalnianie p21 z kompleksów, co prowadzi do defosforylacji i aktywacji Rb, co umożliwia Rb wiązanie i hamowanie E2F 1-3, zapobiegając w ten sposób przejściu komórki do fazy S. Ostatnio niektóre aspekty tego modelu zostały zakwestionowane.

Punkt kontrolny G 2

Stężenie cykliny mitotycznej wykazuje histerezę i bistabilność w stosunku do aktywacji Cdk1

Po replikacji DNA w fazie S, komórka przechodzi fazę wzrostu znaną jako G2. W tym czasie wytwarzane są niezbędne białka mitotyczne, a komórka jest ponownie poddawana mechanizmom regulacyjnym, aby zapewnić właściwy stan do wejścia w proliferacyjną fazę mitotyczną (M). W tym przejściu od G2 do M zaangażowanych jest wiele mechanistycznych punktów kontrolnych, ze wspólnym czynnikiem jednoczącym aktywność cyklina-Cdk.

Chociaż różnice w wymaganych kompleksach cyklina-Cdk istnieją w różnych organizmach, konieczność aktywności kinazy jest zachowana i zazwyczaj skupia się na pojedynczej parze. W drożdżach rozszczepialnych istnieją trzy różne formy cykliny mitotycznej i sześć w drożdżach pączkujących, jednak podstawową stosowaną cykliną jest cyklina B. Cyklina B będzie służyć jako odniesienie do dyskusji na temat przejścia w punkcie kontrolnym G2/M.

Podobnie jak w fazie S, G2 doświadcza punktu kontrolnego uszkodzenia DNA. Komórkę ponownie bada się pod kątem miejsc uszkodzenia DNA lub niepełnej replikacji, a kinazy ATR i ATM są rekrutowane do uszkodzeń miejsc. Aktywacja Chk1 i Chk2 również zachodzi, podobnie jak aktywacja p53, aby wywołać zatrzymanie cyklu komórkowego i zatrzymać progresję mitozy. Dodatkowy składnik fazy S, kompleks przedreplikacyjny, musi zostać dezaktywowany poprzez fosforylację cykliny B-Cdk1.

Jak ocenia się te poprzednie punkty kontrolne, akumulacja białka G2 służy do aktywacji aktywności cykliny B-Cdk1 poprzez wiele mechanizmów. CyklinaA-Cdk2 aktywuje Cdc25, aktywator cyklinyB-Cdk1, który następnie dezaktywuje inhibitor cyklinyB-Cdk1, Wee1. Powoduje to dodatnią pętlę sprzężenia zwrotnego, znacznie zwiększając ekspresję cykliny B i aktywację Cdk1. Gdy komórka przechodzi przez G2 i osiąga przejście G2/M, kinaza Plk1 fosforyluje Wee1, która kieruje Wee1 do degradacji przez kompleks ligazy ubikwityny SCF. Dodatkową funkcją Plk1 jest aktywacja Cdc25 poprzez fosforylację. Złożonym efektem degradacji Wee1 i aktywacji Cdc25 jest netto usunięcie hamującej fosforylacji z cdc2, która aktywuje cdc2. Plk1 jest aktywowany przy przejściu G2/M przez Aurora A i Bora, które gromadzą się podczas G2 i tworzą kompleks aktywacyjny. Kompleks Plk1-Cdc2-cdc25 inicjuje następnie pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, która służy do dalszej aktywacji Cdc2, aw połączeniu ze wzrostem poziomów cykliny B podczas G2, powstałe kompleksy cdc2-cyklina B następnie aktywują dalsze cele, które promują wejście w mitozę. Uzyskana aktywność Cdk1 aktywuje również ekspresję Mem1-Fkh, genu przejściowego G2/M. Gwałtowny wzrost aktywności cykliny B-Cdk1 jest konieczny, ponieważ inicjacja fazy M jest zdarzeniem typu wszystko albo nic angażującym histerezę. Histereza aktywności Cdk1 poprzez cyklinę B napędza wejście do fazy M poprzez ustalenie minimalnego progu stężenia cykliny B. Występuje na poziomie wyższym niż minimum potrzebne do kontynuacji fazy M po wejściu, działając w celu zabezpieczenia zdarzenia „wszystko albo nic”. To stężenie wejściowe jest dalej zwiększane w przypadku niepełnej replikacji DNA, dodając kolejny mechanizm regulacyjny w punkcie przejścia G2/M. Obecność histerezy pozwala na wysoką regulację wejścia fazy M w funkcji aktywności cykliny B-Cdk1.

Mechanizmy uniemożliwiające wejście mitotyczne w odpowiedzi na uszkodzenie DNA są podobne do tych w punkcie kontrolnym G1/S. Uszkodzenie DNA powoduje aktywację wspomnianego wcześniej szlaku ATM/ATR, w którym ATM/ATR fosforyluje i aktywuje kinazy punktów kontrolnych Chk1/Chk2. Fosforylowany cdc25 Chk1/2, który oprócz tego, że jest hamowany, jest również sekwestrowany w cytoplazmie przez białka 14-3-3. 14-3-3 są regulowane w górę przez p53, który, jak wspomniano wcześniej, jest aktywowany przez Chk1 i ATM/ATR. p53 transaktywuje również p21, a zarówno p21, jak i 14-3-3 z kolei hamują kompleksy cyklina B-cdc2 poprzez fosforylację i sekwestrację cytoplazmatyczną cdc2. Ponadto inaktywacja cdc25 powoduje jego niezdolność do defosforylacji i aktywacji cdc2. Wreszcie, innym mechanizmem odpowiedzi na uszkodzenie jest ujemna regulacja Plk1 przez ATM/ATR, co z kolei skutkuje stabilizacją Wee1 i Myt1, które mogą następnie fosforylować i hamować cdc2, w ten sposób utrzymując komórkę zatrzymaną w G2 do czasu, gdy uszkodzenie zostanie zlikwidowane. naprawiony.

Przejście G2-M w oocytach Xenopus

Pod koniec G2 komórka przechodzi w mitozę, gdzie dzieli się jądro. Przejście z G2 do M jest dramatyczne; występuje efekt „wszystko albo nic”, a przejście jest nieodwracalne. Jest to korzystne dla komórki, ponieważ przejście do mitozy jest krytycznym etapem cyklu życiowego komórki. Jeśli nie zaangażuje się w pełni, komórka napotkałaby wiele problemów z częściowym podziałem, co ostatecznie prawdopodobnie doprowadziłoby do śmierci komórki.

W oocytach żab kaskada sygnałów jest indukowana, gdy progesteron wiąże się z receptorem związanym z błoną. W dole Mos jest aktywowany. Mos następnie fosforyluje MEK1, który fosforyluje MAPK. MAPK pełni dwie role: aktywuje kompleks CyclinB-Cdk1 w celu zainicjowania wejścia w mitozę i aktywuje Mos. Aktywacja Mos prowadzi do pozytywnego sprzężenia zwrotnego i dlatego działa jak „przełącznik”, aby stworzyć wejście typu „wszystko albo nic” do mitozy.

Schemat kaskady sygnalizacyjnej MAPK.

Tę pętlę sprzężenia zwrotnego odkryto po raz pierwszy, pokazując, że stężenia MAPK-P (fosforylowanej MAPK) wzrosły w odpowiedzi na rosnące poziomy progesteronu. Na poziomie pojedynczej komórki każda komórka miała albo całkowicie ufosforylowaną MAPK, albo nie miała ufosforylowanej MAPK, co potwierdza, że ​​działa ona jako mechanizm podobny do przełącznika w każdej komórce. Wykazano dodatkowo, że blokowanie syntezy białka Mos powoduje, że odpowiedzi MAPK-P są bardziej stopniowane, co pokazuje, że synteza białka Mos jest niezbędna dla charakteru „wszystko albo nic” aktywacji MAPK.

Bistabilność

Proces ten można zrozumieć za pomocą bistabilności. Korzystając z wykresu pokazanego po prawej stronie, szybkość syntezy Mos zmienia się wraz z dodawaniem większej ilości progesteronu. Z każdą krzywą istnieją stabilne punkty stałe i niestabilne punkty stałe. W niestabilnych punktach stałych system przesunie się w kierunku jednego ze stabilnych punktów stałych. Tak więc system może być w stanie „włączony” lub „wyłączony”, a nie pomiędzy. Gdy poziom progesteronu jest wystarczająco wysoki, krzywa Mos jest przesunięta wyżej i ostatecznie przecina linię degradacji tylko w jednym punkcie, więc istnieje tylko jeden stabilny stan „włączony”, wskazujący na wejście w mitozę.

Nieodwracalność, którą widzimy w punkcie przejścia mitozy, wynika z posiadania wystarczająco wysokiego poziomu progesteronu w komórce. Przy wystarczająco wysokich poziomach progesteronu system jest monostabilny w wyniku dodatniego sprzężenia zwrotnego między Mapk i Mos. Punkt, w którym system przełącza się z bistabilnego na monostabilny, nazywany jest bifurkacją węzła siodłowego.

Tak więc możemy zrozumieć nieodwracalną odpowiedź przejścia mitotycznego typu „wszystko albo nic” za pomocą matematycznego modelu regulatorów molekularnych jako układu bistabilnego, który zależy od istnienia dodatniego sprzężenia zwrotnego. „Stan wyłączenia” jest unicestwiany przez wystarczająco wysoki poziom progesteronu, a gdy komórka zostanie wypchnięta ze stanu wyłączenia, utknie w stanie włączenia.

Histereza i model Novaka Tysona

Wychodząc z tego bistabilnego modelu, możemy rozumieć przejście mitotyczne jako opieranie się na histerezie, aby je napędzać. Histereza jest definiowana jako zależność stanu systemu od jego historii. Model Novaka Tysona to matematyczny model progresji cyklu komórkowego, który przewiduje, że nieodwracalne przejścia wchodzące i wychodzące z mitozy są napędzane przez histerezę. Model posiada trzy podstawowe przewidywania, które powinny być prawdziwe w przypadku cyklicznych ekstraktów oocytów, których progresja cyklu komórkowego jest zależna od histerezy:

(1) Stężenie cykliny B niezbędne do wejścia w mitozę jest wyższe niż stężenie potrzebne do utrzymania mitotycznego ekstraktu w mitozie.

(2) Niereplikowany DNA podnosi poziom cykliny niezbędnej do aktywacji Cdc2, a tym samym wejścia w mitozę.

(3) Występuje spadek szybkości aktywacji Cdc2 przy stężeniach cykliny B tuż powyżej progu aktywacji.

Sha i wsp. przeprowadzili eksperymenty na ekstraktach z jaj Xenopus laevis w 2003 roku, aby wykazać tę histeretyczną naturę. Korzystając z cyklicznych ekstraktów, zaobserwowali, że próg aktywacji Δcykliny B wynosi od 32 do 42 nM, podczas gdy próg dezaktywacji wynosi od 16 do 24 nM Δcykliny B. Dlatego też eksperymenty te potwierdziły bistabilność tego układu i znaczenie histerezy w tej komórce przejście cyklu. Przy pośrednich stężeniach cykliny B możliwy jest stan interfazy lub mitotyczny komórki.

Reakcja na stres replikacji

Ponieważ wejście w mitozę jest dużym i kosztownym zobowiązaniem dla komórki, logiczne jest, że istniałyby systemy zapobiegające przedwczesnemu wejściu w ten etap. Wykazano, że błędy w poprzednich krokach, takie jak posiadanie niereplikowanych odcinków DNA, blokują progresję w cyklu komórkowym. Model Novaka Tysona przewiduje, że dzieje się to poprzez podniesienie poziomu cykliny B niezbędnej do wejścia w mitozę.

Sha i in. zbadali, czy jest to prawdą w przypadku ekstraktów jaj Xenopus . Użyli afidykoliny (APH) do hamowania polimerazy DNA i zapobiegania replikacji DNA. Przy traktowaniu cykliną B w interfazie próg aktywacji wzrósł do między 80 a 100 nM, jak przewidywał model Novaka Tysona. Tak więc te eksperymenty potwierdzają, że stres niereplikowanego DNA w komórce wpływa na pętlę histerezy i skutkuje znacznie wyższym progiem cykliny B, aby wejść w mitozę.

Punkt kontrolny metafazy

Punkt kontrolny wrzeciona mitotycznego występuje w punkcie metafazy, w którym wszystkie chromosomy powinny/były wyrównane na płytce mitotycznej i znajdować się pod napięciem dwubiegunowym. Napięcie wytworzone przez to dwubiegunowe przywiązanie jest wyczuwane, co inicjuje wejście w anafazę. W tym celu mechanizm wykrywania zapewnia, że kompleks promujący anafazę (APC/C) nie jest już hamowany, który może teraz swobodnie degradować cyklinę B , która zawiera D-box (skrzynka niszczenia) i rozkładać sekurynę . To ostatnie jest białkiem, którego funkcją jest hamowanie separazy , która z kolei przecina kohezyny , kompozyt białkowy odpowiedzialny za kohezję chromatyd siostrzanych. Gdy to hamujące białko zostanie zdegradowane przez ubikwitynację, a następnie proteolizę, separaza powoduje następnie rozdział chromatyd siostrzanych. Po podzieleniu się komórki na dwie komórki potomne, komórka wchodzi w G 1 .

Nowotwór

Procesy naprawy DNA i punkty kontrolne cyklu komórkowego są ściśle powiązane z rakiem ze względu na ich funkcje regulujące odpowiednio stabilność genomu i progresję komórek. Dokładne mechanizmy molekularne, które łączą dysfunkcje tych szlaków z wystąpieniem poszczególnych nowotworów w większości przypadków nie są dobrze poznane. Wykazano, że utrata ATM poprzedza rozwój chłoniaka, przypuszczalnie z powodu nadmiernej rekombinacji homologicznej, co prowadzi do dużej niestabilności genomowej. Zakłócenie Chk1 u myszy doprowadziło do znacznej nieprawidłowej regulacji punktów kontrolnych cyklu komórkowego, akumulacji uszkodzeń DNA i zwiększonej częstości nowotworzenia. Być może najbardziej znane jest to, że pojedyncze zmutowane dziedziczenie BRCA1 lub BRCA2 predysponuje kobiety do zachorowania na raka piersi i jajnika. Wiadomo, że BRCA1 jest wymagany do przejścia S i G2/M i bierze udział w odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA. Uważa się, że BRCA2 bierze udział w rekombinacji homologicznej i regulacji punktu kontrolnego fazy S, a mutacje niedoborów w BRCA2 są silnie powiązane z nowotworzeniem.

Zobacz też

Bibliografia