Kinaza białkowa związana z cyklem podziału komórki 7 - Cell division cycle 7-related protein kinase
Kinaza białkowa związana z cyklem podziału komórki 7 jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen CDC7 . Kinaza Cdc7 bierze udział w regulacji cyklu komórkowego w punkcie replikacji chromosomalnego DNA . Gen CDC7 wydaje się być zachowany podczas ewolucji eukariotycznej ; oznacza to, że większość komórek eukariotycznych posiada białko kinazy Cdc7.
Funkcjonować
Produkt kodowany przez ten gen jest zlokalizowany głównie w jądrze i jest białkiem cyklu podziału komórki o aktywności kinazy. Białko jest kinazą serynowo-treoninową, która jest aktywowana przez inne białko zwane Dbf4 w drożdżach Saccharomyces cerevisiae lub ASK u ssaków. Kompleks Cdc7/Dbf4 dodaje grupę fosforanową do kompleksu białka utrzymywania minichromosomów (MCM), umożliwiając inicjację replikacji DNA w mitozie (jak wyjaśniono w sekcji Cdc7 i replikacja poniżej). Chociaż poziomy ekspresji białka wydają się być stałe przez cały cykl komórkowy, aktywność kinazy białkowej wydaje się wzrastać podczas fazy S. Sugerowano, że białko jest niezbędne do inicjacji replikacji DNA i odgrywa rolę w regulacji progresji cyklu komórkowego. Nadekspresja tego produktu genu może być związana z transformacją nowotworową niektórych nowotworów. Wykryto dodatkowe rozmiary transkryptów, co sugeruje obecność alternatywnego splicingu.
Regulacja cyklu komórkowego
Gen CDC7 jest zaangażowany w regulację cyklu komórkowego dzięki produktowi genu kinazy Cdc7. Białko ulega ekspresji na stałym poziomie przez cały cykl komórkowy. Gen kodujący białko Dbf4 lub ASK jest regulowany podczas różnych faz cyklu komórkowego. Stężenie Dbf4 przy przejściu G1/S cyklu komórkowego jest wyższe niż stężenie przy przejściu M/G1. To mówi nam, że Dbf4 jest wyrażany w czasie replikacji; zaraz po zakończeniu replikacji poziom białka spada. Ponieważ dwa białka, Cdc7 i Dbf4, muszą tworzyć kompleks przed aktywacją kompleksu MCM, regulacja jednego białka jest wystarczająca dla obu.
Wykazano, że CDC7 jest ważne dla replikacji. Istnieje kilka sposobów, w jakie można zmienić jego ekspresję, co prowadzi do problemów. W mysich embrionalnych komórkach macierzystych (ESC) do proliferacji potrzebny jest Cdc7 . Bez genu CDC7 synteza DNA zostaje zatrzymana, a ESC nie rosną. Wraz z utratą funkcji Cdc7 w ESC faza S zostaje zatrzymana w punkcie kontrolnym G2/M. W tym momencie przeprowadzana jest naprawa rekombinacyjna (RR), aby spróbować naprawić gen CDC7, aby mogła zajść replikacja. Kopiując i zastępując zmieniony obszar bardzo podobnym obszarem na chromosomie siostrzanego homologu, gen może być replikowany tak, jakby na chromosomie nic nie było nie tak. Jednak, gdy komórka wejdzie w ten stan zatrzymania, poziomy p53 mogą wzrosnąć. Te podwyższone poziomy p53 mogą inicjować śmierć komórki.
Replikacja
Po tym, jak chromatyna ulegnie zmianom w telofazie mitozy, heksameryczny kompleks białkowy białek MCM 2-7 tworzy część kompleksu prereplikacyjnego (pre-RC), wiążąc się z chromatyną i innymi białkami pomocniczymi ( Cdc6 i Cdt1 ). Mitoza występuje podczas fazy M cyklu komórkowego i ma kilka etapów; telofaza jest końcowym etapem mitozy, kiedy replikacja chromosomów jest zakończona, ale nie nastąpiła separacja.
Kompleks kinazy Cdc7/Dbf4, wraz z inną kinazą serynowo-treoninową, kinazą zależną od cykliny (Cdk), fosforyluje pre-RC, który aktywuje go przy przejściu G1/S. Dbf4 przywiązuje się do części pre-RC, kompleksu rozpoznawania pochodzenia (ORC). Ponieważ Cdc7 jest przyłączony do białka Dbf4, cały kompleks jest utrzymywany na miejscu podczas replikacji. Ta aktywacja MCM 2 prowadzi do aktywności helikazy kompleksu MCM w miejscu początku replikacji. Jest to najprawdopodobniej spowodowane zmianą konformacji umożliwiającą ładowanie pozostałych białek maszynerii replikacji. Replikacja DNA może rozpocząć się po umieszczeniu wszystkich niezbędnych białek.
Interakcje
Wykazano, że CDC7 wchodzi w interakcje z:
Ligandy
- Inhibitory
Bibliografia
Dalsza lektura
- Sato N, Arai K, Masai H (1997). „Ludzkie i Xenopus cDNA kodujące pączkujące drożdżowe kinazy związane z Cdc7: fosforylacja in vitro podjednostek MCM przez przypuszczalny ludzki homolog Cdc7” . EMBO J . 16 (14): 4340–51. doi : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC 1170060 . PMID 9250678 .
- Jiang W, Łowca T (1997). „Identyfikacja i charakterystyka ludzkiej kinazy białkowej związanej z pączkowymi drożdżami Cdc7p” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 94 (26): 14320-5. Kod Bibcode : 1997PNAS...9414320J . doi : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC 24960 . PMID 9405610 .
- Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). „Ludzki homolog drożdżowego genu CDC7 ulega nadekspresji w niektórych nowotworach i transformowanych liniach komórkowych”. Gen . 211 (1): 133-40. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00094-8 . PMID 9573348 .
- Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). „Nowe białko regulujące wzrost i cykl komórkowy, ASK, aktywuje ludzką kinazę związaną z Cdc7 i jest niezbędne do przejścia G1/S w komórkach ssaków” . Mol. Komórka. Biol . 19 (7): 5083–95. doi : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC 84351 . PMID 10373557 .
- Jiang W, McDonald D, Nadzieja TJ, Hunter T (1999). „Kompleks kinazy białkowej Cdc7-Dbf4 ssaka jest niezbędny do inicjacji replikacji DNA” . EMBO J . 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .
- Masai H, Matsui E, Ty Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). „Ludzki kompleks kinazy Cdc7. Fosforylacja MCM in vitro przez skoordynowane działania Cdk i Cdc7 oraz krytycznej reszty treoninowej Cdc7 przez Y Cdks” . J. Biol. Chem . 275 (37): 29042-52. doi : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID 10846177 .
- Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). „Aktywność biochemiczna związana z mysim białkiem Mcm2” . J. Biol. Chem . 276 (46): 42744–52. doi : 10.1074/jbc.M106861200 . PMID 11568184 .
- Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). „Drf1, nowa podjednostka regulacyjna dla ludzkiej kinazy Cdc7” . EMBO J . 21 (12): 3171–81. doi : 10.1093/emboj/cdf290 . PMC 126049 . PMID 12065429 .
- Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). „Interakcja i montaż mysich prereplikacyjnych białek złożonych w komórkach drożdży i myszy”. J. Mol. Biol . 327 (1): 111–28. doi : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID 12614612 .
- Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). „Hamowanie Cdc7 ujawnia zależny od p53 punkt kontrolny replikacji, który jest uszkodzony w komórkach rakowych” . Cancer Res . 64 (19): 7110-6. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1547 . PMID 15466207 .
- Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). „Nadekspresja CR / peryfiliny obniża ekspresję Cdc7 i indukuje zatrzymanie fazy S”. Biochem. Biofizyka. Res. Komuna . 324 (2): 554–61. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.09.083 . PMID 15474462 .
- Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). „Drugie ludzkie białko związane z Dbf4/ASK, Drf1/ASKL1, jest wymagane do wydajnej progresji faz S i M” . J. Biol. Chem . 280 (13): 13062–70. doi : 10.1074/jbc.M411653200 . PMID 15668232 .
- Grishina I, Lattes B (2005). „Nowy interaktor Cdk2 jest fosforylowany przez Cdc7 i łączy się ze składnikami kompleksów replikacyjnych” . Cykl komórkowy . 4 (8): 1120–6. doi : 10.4161/cc.4.8.1918 . PMID 16082200 .
- Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). „Identyfikacja miejsc fosforylacji Mcm2 przez kinazy regulujące fazę S” . J. Biol. Chem . 281 (15): 10281–90. doi : 10.1074/jbc.M512921200 . PMID 16446360 .
- Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). „Kinaza replikacyjna Cdc7-Dbf4 promuje oddziaływanie podjednostki p150 czynnika składania chromatyny 1 z antygenem jądrowym komórek proliferujących” . Przedstawiciel EMBO . 7 (8): 817–23. doi : 10.1038/sj.embor.7400750 . PMC 1525143 . PMID 16826239 .
- Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). „Kinaza CDC7 fosforyluje reszty seryny sąsiadujące z aminokwasami kwasowymi w białku podtrzymującym minichromosom 2” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 103 (31): 11521-6. Kod Bibcode : 2006PNAS..10311521C . doi : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC 1544202 . PMID 16864800 .
