Chlorpromazyna - Chlorpromazine

Chlorpromazyna
Szkieletowa formuła chloropromazyny
Model kulkowo-kijowy cząsteczki chloropromazyny
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Largactil, Thorazine, Sonazine, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682040
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie (dostępne tabletki i syrop), doodbytniczo , domięśniowo (IM), infuzja dożylna (IV)
Klasa leków Typowy lek przeciwpsychotyczny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 10-80% (doustnie; duża zmienność międzyosobnicza)
Wiązanie białek 90-99%
Metabolizm Wątroba , głównie za pośrednictwem CYP2D6
Okres półtrwania eliminacji 30 godzin
Wydalanie Mocz (43-65% w ciągu 24 godzin)
Identyfikatory
  • 3- (2-chloro-10 H -phenothiazin-10-ylo) - N , N -dimetylo-propan-1-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.042 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 17 H 19 Cl N 2 S
Masa cząsteczkowa 318,86  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CN(C)CCCN1C2=CC=CC=C2SC3=C1C=C(C=C3)Cl
  • InChI=1S/C17H19ClN2S/c1-19(2)10-5-11-20-14-6-3-4-7-16(14)21-17-9-8-13(18)12-15( 17)20/h3-4,6-9,12H,5,10-11H2,1-2H3 sprawdzaćTak
  • Klucz: ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Chlorpromazyna ( CPZ ), sprzedawana m.in. pod markami Thorazine i Largactil , jest lekiem przeciwpsychotycznym . Stosowany jest przede wszystkim w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia . Inne zastosowania obejmują leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej , poważnych problemów behawioralnych u dzieci, w tym tych z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi , nudności i wymiotów , lęku przed zabiegiem chirurgicznym i czkawki , które nie ustępują po zastosowaniu innych środków. Można go podawać doustnie , we wstrzyknięciu do mięśnia lub do żyły .

Chlorpromazyna należy do typowej klasy leków przeciwpsychotycznych i pod względem chemicznym jest jedną z fenotiazyn . Jego mechanizm działania nie jest do końca jasny, ale uważa się, że jest związany z jego zdolnością jako antagonisty dopaminy . Posiada również właściwości antyserotonergiczne i antyhistaminergiczne .

Częste działania niepożądane obejmują problemy z poruszaniem się , senność , suchość w ustach, niskie ciśnienie krwi podczas stania i zwiększoną wagę. Poważne działania niepożądane mogą obejmować potencjalnie trwałe zaburzenia ruchowe , późną dyskinezę , złośliwy zespół neuroleptyczny , poważne obniżenie progu drgawkowego i niski poziom białych krwinek . U osób starszych z psychozą w wyniku otępienia może zwiększać ryzyko zgonu. Nie jest jasne, czy można go bezpiecznie stosować w ciąży .

Chlorpromazyna została opracowana w 1950 roku i była pierwszym środkiem przeciwpsychotycznym. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jej wprowadzenie zostało określone jako jeden z wielkich postępów w historii psychiatrii . Jest dostępny jako lek generyczny .

Zastosowania medyczne

Chlorpromazyna stosowana jest w leczeniu zarówno ostrych, jak i przewlekłych psychoz , w tym schizofrenii i fazy maniakalnej choroby afektywnej dwubiegunowej , a także psychozy wywołanej amfetaminą.

W porównaniu z 2013 r. 15 leków przeciwpsychotycznych w schizofrenii, chlorpromazyna wykazała skuteczność o łagodnym standardzie. Jest to 13% bardziej skuteczna niż lurazidon i iloperidon , w przybliżeniu tak skuteczne, jako zyprazydon i asenapiny i 12-16% mniej skuteczne niż haloperidol , kwetiapiny i aripiprazolu .

Przegląd systematyczny z 2014 roku przeprowadzony przez Cochrane obejmował 55 badań, w których porównano skuteczność chloropromazyny w porównaniu z placebo w leczeniu schizofrenii. W porównaniu z grupą placebo, pacjenci poddawani chlorpromazynie doświadczyli mniej nawrotów w okresie obserwacji od 6 miesięcy do 2 lat. Nie stwierdzono różnicy między tymi dwiema grupami po dwóch latach obserwacji. Pacjenci otrzymujący chlorpromazynę wykazali ogólną poprawę objawów i funkcjonowania. W przeglądzie systematycznym podkreślono również fakt, że skutki uboczne leku były „poważne i wyniszczające”, w tym uspokojenie polekowe, znaczny przyrost masy ciała, obniżenie ciśnienia krwi i zwiększone ryzyko wystąpienia ostrych zaburzeń ruchowych . Zauważyli również, że jakość danych z 55 włączonych badań była bardzo niska, a 315 badań nie mogło zostać włączonych do przeglądu systematycznego ze względu na ich niską jakość. Wezwali do dalszych badań na ten temat, ponieważ chlorpromazyna jest tanim lekiem wzorcowym i jedną z najczęściej stosowanych metod leczenia schizofrenii na świecie.

Chlorpromazyna była również stosowana w porfirii oraz jako element leczenia tężca . Nadal jest zalecany do krótkotrwałego leczenia silnego lęku i agresji psychotycznej. Inne zastosowania to oporna i ciężka czkawka , silne nudności / wymioty i kondycjonowanie przed znieczuleniem . Objawy majaczenia u hospitalizowanych pacjentów z AIDS skutecznie leczono niskimi dawkami chloropromazyny.

Inne

Chlorpromazyna jest czasami stosowana poza wskazaniami do leczenia ciężkiej migreny . Jest często, zwłaszcza jako środek łagodzący , stosowany w małych dawkach w celu zmniejszenia nudności odczuwanych przez pacjentów z nowotworami leczonych opioidami oraz w celu zintensyfikowania i przedłużenia działania przeciwbólowego opioidów.

W Niemczech chlorpromazyna nadal ma wskazania na bezsenność , silny świąd i stan przed znieczuleniem.

Wykazano, że chloropromazyna i inne fenotiazyny mają właściwości przeciwdrobnoustrojowe, ale nie są obecnie stosowane w tym celu, z wyjątkiem bardzo niewielkiej liczby przypadków.

Porównanie chlorpromazyny z placebo
Zmierzony wynik Podsumowanie wyników Zakres wyników Jakość dowodów
Efekty globalne
Brak poprawy (9 tygodni – 6 miesięcy) 30% mniejsze ryzyko braku poprawy stanu psychicznego, zachowania i funkcjonowania RR 0,7 CI 0,6 do 0,9 Bardzo niska (oszacowanie efektu niepewne)
Nawrót (6 miesięcy – 2 lata) 35% mniejsze ryzyko nawrotu RR 0,7 CI 0,5 do 0,9

Niekorzystne skutki

Wydaje się, że podczas leczenia chlorpromazyną istnieje zależne od dawki ryzyko napadów. Późne dyskinezy (mimowolne, powtarzające się ruchy ciała) i akatyzja (uczucie wewnętrznego niepokoju i niezdolności do pozostania w bezruchu) są rzadziej obserwowane w przypadku chlorpromazyny niż w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych o dużej sile działania, takich jak haloperidol lub trifluoperazyna , a niektóre dowody sugerują, że z Zachowawcze dawkowanie, częstość występowania takich efektów dla chloropromazyny może być porównywalna z nowszymi lekami, takimi jak risperidon czy olanzapina .

Chlorpromazyna może odkładać się w tkankach oka, gdy jest przyjmowana w dużych dawkach przez długi czas.

Porównanie chlorpromazyny z placebo
Zmierzony wynik Podsumowanie wyników Zakres wyników Jakość dowodów
Niekorzystne skutki
Przybranie na wadze 5 razy większe prawdopodobieństwo znacznego przyrostu masy ciała, około 40%, gdy chlorpromazyna przybiera na wadze RR 4,9 CI 2,3 do 10,4 Bardzo niska (oszacowanie efektu niepewne)
Opanowanie 3 razy większe prawdopodobieństwo wywołania sedacji, około 30% w przypadku chlorpromazyny RR 2,8 CI 2,3 do 3,5
Ostre zaburzenia ruchowe 3,5 razy bardziej prawdopodobne, że spowoduje łatwo odwracalne, ale nieprzyjemne silne usztywnienie mięśni, około 6% w przypadku chlorpromazyny RR 3,5 CI 1,5 do 8,0
Parkinsonizm 2 razy większe prawdopodobieństwo wywołania parkinsonizmu (objawy takie jak drżenie, niezdecydowanie ruchowe, zmniejszony wyraz twarzy), około 17% w przypadku chlorpromazyny RR 2,1 CI 1,6 do 2,8
Obniżone ciśnienie krwi z zawrotami głowy 3 razy bardziej prawdopodobne, że spowoduje obniżenie ciśnienia krwi i zawroty głowy, około 15% w przypadku chlorpromazyny RR 2,4 CI 1,7 do 3,3

Przeciwwskazania

Bezwzględne przeciwwskazania obejmują:

  • Wcześniejsza nadwrażliwość (w tym żółtaczka, agranulocytoza, itp.) na fenotiazyny, zwłaszcza chlorpromazynę lub którąkolwiek z substancji pomocniczych w stosowanym preparacie.

Względne przeciwwskazania obejmują:

Bardzo rzadko może wystąpić wydłużenie odstępu QT, zwiększając ryzyko potencjalnie śmiertelnych arytmii.

Interakcje

Spożywanie pokarmu przed zażyciem chloropromazyny doustnie ogranicza jej wchłanianie, podobnie jak leczenie z benztropiną może również zmniejszyć wchłanianie chloropromazyny. Alkohol może również zmniejszać wchłanianie chloropromazyny. Leki zobojętniające sok żołądkowy spowalniają wchłanianie chlorpromazyny. Lit i przewlekłe leczenie barbituranami może znacznie zwiększyć klirens chloropromazyny. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) mogą zmniejszać klirens chloropromazyny, a tym samym zwiększać ekspozycję na chlorpromazynę. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 , takimi jak cyprofloksacyna , fluwoksamina lub wemurafenib, może zmniejszyć klirens chloropromazyny, a tym samym zwiększyć ekspozycję i potencjalnie również działania niepożądane. Chlorpromazyna może również nasilać działanie depresyjne na OUN leków takich jak barbiturany , benzodiazepiny , opioidy , lit i środki znieczulające, a tym samym zwiększać możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak depresja oddechowa i sedacja .

Jest również umiarkowanym inhibitorem CYP2D6, a także substratem CYP2D6, a zatem może hamować swój własny metabolizm. Może również hamować klirens substratów CYP2D6, takich jak dekstrometorfan, a tym samym nasilać ich działanie. Inne leki, takie jak kodeina i tamoksyfen, które wymagają aktywacji za pośrednictwem CYP2D6 do swoich odpowiednich aktywnych metabolitów, mogą mieć osłabione działanie terapeutyczne. Podobnie inhibitory CYP2D6 , takie jak paroksetyna lub fluoksetyna, mogą zmniejszać klirens chlorpromazyny, a tym samym zwiększać poziom chlorpromazyny w surowicy, a zatem potencjalnie również jej działania niepożądane. Chlorpromazyna również obniża poziom fenytoiny i zwiększa poziom kwasu walproinowego . Zmniejsza to również propranolol klirens i antagonizują efektów terapeutycznych przeciwcukrzycowymi, środkami, lewodopa (A Parkinsona leków. Jest to prawdopodobnie spowodowane faktem, że chlorpromazyna antagonizują D 2 receptora, który jest jednym z receptorów dopaminy, metabolit lewodopy aktywuje) amfetaminy i antykoagulanty . Może również wchodzić w interakcje z lekami antycholinergicznymi, takimi jak orfenadryna, powodując hipoglikemię (niski poziom cukru we krwi).

Chlorpromazyna może również wchodzić w interakcje z epinefryną (adrenaliną), powodując paradoksalny spadek ciśnienia krwi. Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) i diuretyki tiazydowe mogą również nasilać niedociśnienie ortostatyczne występujące u osób leczonych chlorpromazyną. Chinidyna może wchodzić w interakcje z chlorpromazyną, zwiększając depresję mięśnia sercowego . Podobnie może również antagonizować działanie klonidyny i guanetydyny . Może również obniżyć próg drgawkowy, dlatego należy rozważyć odpowiednie dostosowanie leczenia przeciwdrgawkowego. Prochlorperazyna i desferrioksamina mogą również wchodzić w interakcje z chlorpromazyną, powodując przejściową encefalopatię metaboliczną .

Inne leki wydłużające odstęp QT, takie jak chinidyna , werapamil , amiodaron , sotalol i metadon, mogą również wchodzić w interakcje z chlorpromazyną, powodując dodatkowe wydłużenie odstępu QT.

Zaprzestanie

British National Formulary zaleca stopniowe wycofywanie po odstawieniu leków przeciwpsychotycznych, aby uniknąć ostrego zespołu odstawienia leku lub gwałtowny nawrót choroby. Objawy odstawienia często obejmują nudności, wymioty i utratę apetytu. Inne objawy mogą obejmować niepokój, zwiększone pocenie się i problemy ze snem. Rzadziej może pojawić się uczucie wirowania świata, drętwienie lub bóle mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po krótkim czasie.

Istnieją wstępne dowody na to, że odstawienie leków przeciwpsychotycznych może skutkować psychozą. Może to również spowodować nawrót leczonego stanu. Rzadko po odstawieniu leku mogą wystąpić dyskinezy późne.

Farmakologia

Chlorpromazyna jest klasyfikowana jako typowy lek przeciwpsychotyczny o niskiej sile działania . Leki przeciwpsychotyczne o niskiej sile działania mają więcej antycholinergicznych skutków ubocznych, takich jak suchość w ustach, uspokojenie polekowe i zaparcia, oraz rzadziej występują pozapiramidowe skutki uboczne, podczas gdy leki przeciwpsychotyczne o wysokiej sile działania (takie jak haloperidol ) mają odwrotny profil.

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne chloropromazyny
Biodostępność t max C SS Białko związane V d t 1/2 Szczegóły metabolizmu Wydalanie Uwagi
10–80% 1–4 godziny (ustnie); 6-24 godziny (IM) 100–300 ng/ml 90-99% 10–35 l/kg (średnio: 22 l/kg) 30±7 godzin CYP2D6 , CYP1A2 — pośredniczą w ponad 10 głównych metabolitach. Główne drogi metabolizmu obejmują hydroksylację, N-oksydację, sulfoksydację, demetylację, deaminację i koniugację. Niewiele jest dowodów potwierdzających rozwój tolerancji metabolicznej lub wzrost metabolizmu chloropromazyny z powodu mikrosomalnych enzymów wątrobowych po wielokrotnych dawkach leku. Mocz (43-65% po 24 godzinach) Jego wysoki stopień lipofilności (rozpuszczalność w tłuszczach) pozwala na wykrycie go w moczu do 18 miesięcy. Mniej niż 1% niezmienionego leku jest wydalane przez nerki z moczem, z czego 20–70% jest wydalane w postaci sprzężonych lub nieskoniugowanych metabolitów, podczas gdy 5–6% jest wydalane z kałem.
Trzy popularne metabolity chloropromazyny

Farmakodynamika

Chlorpromazyna
Strona Ki Gatunek Ref
5-HT 1A 3115 Człowiek
5-HT 1B 1489 Człowiek
5-HT 1D 452 Człowiek
5-HT 1E 344 Człowiek
5-HT 2A 2,75 Człowiek
5-HT 2C 25 Człowiek
5-HT 3 776 Człowiek
5-HT 5A 118 Człowiek
5-HT 6 19,5 Człowiek
5-HT 7 21 Człowiek
α 1A 0,28 Człowiek
α 1B 0,81 Człowiek
α 2A 184 Człowiek
α 2B 28 Człowiek
α 2C 46 Człowiek
β 1 >10 000 Człowiek
β 2 >10 000 Człowiek
M 1 47 Człowiek
M 2 433 Człowiek
M 3 47 Człowiek
M 4 151 Człowiek
D 1 114,8 Człowiek
D 2 7,244 Człowiek
D 3 6,9 Człowiek
D 4 32,36 Człowiek
H 1 4.25 Człowiek
H 2 174 Człowiek
H 3 1000 Człowiek
H 4 5048 Człowiek
INTERNET 2443 Człowiek
DAT >10 000 Człowiek

Chlorpromazyna jest bardzo skutecznym antagonistą receptorów dopaminy D2 i podobnych receptorów, takich jak D3 i D5 . W przeciwieństwie do większości innych leków z tego gatunku, ma również wysokie powinowactwo do receptorów D1 . Zablokowanie tych receptorów powoduje zmniejszone wiązanie neuroprzekaźników w przodomózgowiu, co skutkuje wieloma różnymi efektami. Dopamina , niezdolna do wiązania się z receptorem, powoduje pętlę sprzężenia zwrotnego, która powoduje, że neurony dopaminergiczne uwalniają więcej dopaminy. Dlatego po pierwszym przyjęciu leku pacjenci odczują wzrost aktywności neuronów dopaminergicznych. W końcu produkcja dopaminy w neuronach znacznie spadnie, a dopamina zostanie usunięta ze szczeliny synaptycznej . W tym momencie aktywność nerwowa znacznie spada; ciągła blokada receptorów tylko potęguje ten efekt.

Chlorpromazyna działa jako antagonista (środek blokujący) na różne receptory postsynaptyczne i presynaptyczne:

  • Receptory dopaminy (podtypy D 1 , D 2 , D 3 i D 4 ), które odpowiadają za różne właściwości przeciwpsychotyczne na objawy produktywne i nieproduktywne, w mezolimbicznym układzie dopaminowym odpowiadają za działanie przeciwpsychotyczne, podczas gdy blokada w układzie nigrostriatalnym wywołuje efekt pozapiramidowy. efekty
  • Receptory serotoninowe (5-HT 2 , 5-HT 6 i 5-HT 7 ), o właściwościach przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych i antyagresywnych oraz łagodzących pozapiramidowe skutki uboczne , ale także prowadzące do przybierania na wadze i trudności z wytryskiem.
  • Receptory histaminowe ( H 1 receptory , co stanowi środki uspokajające, działanie przeciwwymiotne, zawroty głowy i przyrost masy ciała)
  • α 1 - i α 2 -adrenergicznych receptorów (stanowią właściwości sympatykolityczne, obniżenie ciśnienia krwi, zawroty głowy, częstoskurcz odruchów, uspokojenia, ślinienie i nietrzymanie moczu, jak również dysfunkcję seksualną, ale może również ATTENUATE Pseudoparkinsonizm -. kontrowersyjne również związane z przyrost masy w wyniku zablokowania receptora adrenergicznego alfa 1)
  • M 1 i M 2 muskarynowe receptory dla acetylocholiny (powodując antycholinergiczne objawy, takie jak suchość w ustach, niewyraźne widzenie, zaparcia, trudności lub niemożność oddawania moczu, częstoskurcz zatokowy , elektrokardiograficznych zmian i utrata pamięci, ale antycholinergiczne działania może złagodzić objawy pozapiramidowe skutki uboczne).

Przypuszczalna skuteczność leków przeciwpsychotycznych opierała się na ich zdolności do blokowania receptorów dopaminowych. Założenie to wynikało z hipotezy dopaminy, że zarówno schizofrenia, jak i choroba afektywna dwubiegunowa są wynikiem nadmiernej aktywności dopaminy. Ponadto stymulanty psychomotoryczne, takie jak kokaina, które zwiększają poziom dopaminy, mogą powodować objawy psychotyczne, jeśli są przyjmowane w nadmiarze.

Chlorpromazyna i inne typowe leki przeciwpsychotyczne są przede wszystkim blokerami receptorów D2 . W rzeczywistości istnieje prawie doskonała korelacja między terapeutyczną dawką typowego środka przeciwpsychotycznego a powinowactwem leku do receptora D2. Dlatego większa dawka jest wymagana, jeśli powinowactwo leku do receptora D2 jest stosunkowo słabe. Istnieje korelacja między średnią siłą kliniczną a powinowactwem leków przeciwpsychotycznych do receptorów dopaminowych . Chlorpromazyna ma tendencję do wywierania większego wpływu na receptory serotoninowe niż na receptory D2 , co jest wyraźnie odwrotnym działaniem innych typowych leków przeciwpsychotycznych. Dlatego chlorpromazyna pod względem wpływu na receptory dopaminy i serotoniny jest bardziej zbliżona do atypowych leków przeciwpsychotycznych niż do typowych leków przeciwpsychotycznych.

Chlorpromazyna i inne leki przeciwpsychotyczne o właściwościach uspokajających , takie jak promazyna i tiorydazyna, należą do najsilniej działających na receptory α-adrenergiczne . Ponadto są one również jednymi z najsilniejszych leków przeciwpsychotycznych na receptory histaminowe H1 . To odkrycie jest zgodne z farmaceutycznym rozwojem chloropromazyny i innych leków przeciwpsychotycznych jako środków przeciwhistaminowych. Co więcej, mózg ma większą gęstość receptorów histaminowych H1 niż jakikolwiek badany narząd ciała, co może tłumaczyć, dlaczego chloropromazyna i inne fenotiazynowe leki przeciwpsychotyczne są w tych miejscach tak samo silne jak najsilniejsze klasyczne leki przeciwhistaminowe .

Oprócz wpływania na neuroprzekaźniki dopaminę, serotoninę, epinefrynę , norepinefrynę i acetylocholinę doniesiono, że leki przeciwpsychotyczne mogą osiągać działanie glutaminianergiczne. Mechanizm ten obejmuje bezpośredni wpływ leków przeciwpsychotycznych na receptory glutaminianu . Stosując technikę funkcjonalnego testu neurochemicznego wykazano, że pochodne chloropromazyny i fenotiazyny mają hamujący wpływ na receptory NMDA , który wydaje się być pośredniczony przez działanie w miejscu Zn. Stwierdzono wzrost aktywności NMDA przy niskich stężeniach i zahamowanie przy wysokich stężeniach leku. Nie zgłoszono żadnej istotnej różnicy w aktywności glutaminianu i glicyny w porównaniu z działaniem chloropromazyny. Konieczne będą dalsze prace w celu ustalenia, czy wpływ leków przeciwpsychotycznych na receptory NMDA przyczynia się do ich skuteczności.

Chlorpromazyna działa również jako FIASMA (funkcjonalny inhibitor kwaśnej sfingomielinazy ).

Efekty peryferyjne

Chlorpromazyna jest antagonistą H 1 receptory (prowokujące działanie przeciwalergiczne) H 2 receptory (zmniejszenie tworzenia soku żołądkowego), M 1 i M 2 receptorów (suchość w ustach, zmniejszenie tworzenia soku żołądkowego), a pewne receptory 5-HT ( różne działania przeciwalergiczne / żołądkowo-jelitowe).

Ponieważ działa na tak wiele receptorów, chloropromazyna jest często określana jako „ brudny lek ”.

Historia

Reklama torazyny (chlorpromazyny) z początku lat 60.

W 1933 roku francuska firma farmaceutyczna Laboratoires Rhône-Poulenc rozpoczęła poszukiwania nowych leków przeciwhistaminowych. W 1947 zsyntetyzował prometazynę , pochodną fenotiazyny , która, jak stwierdzono, ma silniejsze działanie uspokajające i przeciwhistaminowe niż wcześniejsze leki. Rok później francuski chirurg Pierre Huguenard użył prometazyny razem z petydyną w ramach koktajlu, aby wywołać relaksację i obojętność u pacjentów chirurgicznych. Inny chirurg, Henri Laborit , uważał, że związek stabilizuje ośrodkowy układ nerwowy, powodując „sztuczną hibernację” i opisał ten stan jako „sedację bez narkozy ”. Zasugerował Rhône-Poulenc, aby opracowali związek o lepszych właściwościach stabilizujących. W grudniu 1950 chemik Paul Charpentier wyprodukował szereg związków, które zawierały RP4560 lub chlorpromazynę. Simone Courvoisier przeprowadziła testy behawioralne i stwierdziła, że ​​chloropromazyna wywołuje u szczurów obojętność na bodźce awersyjne .

Chlorpromazynę przekazano do testów lekarzom między kwietniem a sierpniem 1951 r. Laborit przetestował lek w szpitalu wojskowym Val-de-Grâce w Paryżu, stosując go jako środek znieczulający w dawkach dożylnych od 50 do 100 mg u pacjentów chirurgicznych i potwierdzając to jako najlepszy do tej pory lek uspokajający i redukujący wstrząs, a pacjenci zgłaszali później poprawę samopoczucia. Zauważył również jego działanie hipotermiczne i zasugerował, że może wywoływać sztuczną hibernację. Laborit uważał, że pozwoli to organizmowi lepiej tolerować poważne operacje dzięki zmniejszeniu wstrząsu, co było wówczas nowatorskim pomysłem. Znana potocznie jako „lek laboritowy”, chlorpromazyna została wypuszczona na rynek w 1953 roku przez firmę Rhône-Poulenc i otrzymała nazwę handlową Largactil , wywodzącą się z dużej „szerokiej” i aktywnej aktywności .

Następnie Laborit zastanawiał się, czy chlorpromazyna może odgrywać rolę w leczeniu pacjentów z ciężkimi oparzeniami, objawem Raynauda lub zaburzeniami psychicznymi. W szpitalu psychiatrycznym Villejuif w listopadzie 1951 roku on i Montassut podali dawkę dożylną psychiatrze Cornelii Quarti, która działała jako wolontariuszka. Quarti zauważył obojętność, ale zemdlał po wstaniu do toalety, więc dalsze badania zostały przerwane ( niedociśnienie ortostatyczne jest znanym efektem ubocznym chloropromazyny). Mimo to Laborit na początku 1952 r. nadal naciskał na testy u pacjentów psychiatrycznych. Psychiatrzy początkowo byli niechętni, ale 19 stycznia 1952 r. podano go (wraz z petydyną , pentotalem i EW) Jacquesowi Lh. 24-letni pacjent maniakalny, który zareagował dramatycznie i został wypisany po trzech tygodniach po otrzymaniu łącznie 855 mg leku.

Pierre Deniker dowiedział się o pracy Laborita od swojego szwagra, który był chirurgiem, i zamówił chlorpromazynę na próbę kliniczną w Centrum Szpitalnym Sainte-Anne w Paryżu, gdzie był szefem męskiej służby. Wraz z dyrektorem szpitala, profesorem Jeanem Delayem , opublikowali swoje pierwsze badanie kliniczne w 1952 roku, w którym leczyli 38 pacjentów psychotycznych codziennymi zastrzykami chloropromazyny bez stosowania innych środków uspokajających. Odpowiedź była dramatyczna; leczenie chlorpromazyną wykraczało poza zwykłą sedację, a pacjenci wykazywali poprawę myślenia i zachowania emocjonalnego. Odkryli również, że wymagane są dawki wyższe niż stosowane przez Laborit, dając pacjentom 75-100 mg na dobę.

Deniker odwiedził następnie Amerykę, gdzie publikacja ich pracy zaalarmowała amerykańską społeczność psychiatrów, że nowe leczenie może stanowić prawdziwy przełom. Heinz Lehmann z Verdun Protestant Hospital w Montrealu przetestował go na 70 pacjentach i również odnotował jego uderzające efekty, przy czym objawy pacjentów ustępowały po wielu latach niesłabnącej psychozy. W 1954 r. chloropromazynę stosowano w Stanach Zjednoczonych w leczeniu schizofrenii , manii , podniecenia psychoruchowego i innych zaburzeń psychotycznych . Firma Rhône-Poulenc wydała licencję na chlorpromazynę Smith Kline & French (dzisiejsza GlaxoSmithKline ) w 1953 roku. W 1955 roku została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych do leczenia wymiotów. Wpływ tego leku na opróżnianie szpitali psychiatrycznych został porównany z działaniem penicyliny i chorób zakaźnych. Ale popularność leku spadła pod koniec lat 60., gdy na scenie pojawiły się nowsze leki. Z chloropromazyny opracowano szereg innych podobnych leków przeciwpsychotycznych. Doprowadziło to również do odkrycia antydepresantów .

Chlorpromazyna w dużej mierze zastąpiła terapię elektrowstrząsową , hydroterapię , psychochirurgię i terapię wstrząsem insulinowym . Do 1964 r. przyjęło go około 50 milionów ludzi na całym świecie. Chlorpromazyna, szeroko stosowana od 50 lat, pozostaje lekiem „wzorcowym” w leczeniu schizofrenii, lekiem skutecznym, choć nie idealnym. Względne moce lub moce innych leków przeciwpsychotycznych są często klasyfikowane lub mierzone w stosunku do chloropromazyny w porcjach po 100 mg, określanych jako ekwiwalenty chloropromazyny lub CPZE.

Nazwy marek

Nazwy marek to Thorazine, Largactil, Hibernal i Megaphen (sprzedawane przez firmę Bayer w zachodnich Niemczech od lipca 1953 r.).

Zastosowanie weterynaryjne

Weterynaryjne stosowanie chlorpromazyny zostało generalnie wyparte przez stosowanie acepromazyny .

Chlorpromazynę można stosować jako środek przeciwwymiotny u psów i kotów lub rzadziej jako środek uspokajający przed znieczuleniem. U koni często powoduje ataksję i letarg, dlatego jest rzadko stosowany.

Jest powszechnie stosowany w celu zmniejszenia nudności u zwierząt, które są zbyt młode na inne powszechnie stosowane środki przeciwwymiotne. Jest również czasami stosowany jako środek przed znieczuleniem i zwiotczający mięśnie u bydła, świń, owiec i kóz.

Stosowanie chloropromazyny u zwierząt służących do produkcji żywności jest niedozwolone w UE, ponieważ maksymalny limit pozostałości nie mógł zostać określony po ocenie przeprowadzonej przez Europejską Agencję Leków .

Badania

Chlorpromazyna wykazuje wstępnie korzystne działanie u zwierząt zakażonych Naegleria fowleri . i wykazuje działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne in vitro

Bibliografia

Zewnętrzne linki