Klomipramina - Clomipramine

Klomipramina

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Anafranil, Clomicalm, inne
Inne nazwy	klomimipramina; 3-Chloroimipramina; G-34586
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a697002
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
Drogi administracji	Doustnie , dożylnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	~50%
Wiązanie białek	96-98%
Metabolizm	Wątroby ( CYP2D6 )
Metabolity	Desmetyloklomipramina
Okres półtrwania eliminacji	CMI : 19–37 godzin DCMI : 54–77 godzin
Wydalanie	Nerki (51–60%) Kał (24–32%)
Identyfikatory
Nazwa IUPAC 3-(3-Chloro-10,11-dihydro- 5H- dibenzo[ b , f ]azepin-5-ylo) -N , N -dimetylopropan-1-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.005.587
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 19 H 23 Cl N 2
Masa cząsteczkowa	314,86  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH ClC1=CC(N(CCCN(C)C)C2=C(CC3)C=CC=C2)=C3C=C1
InChI InChI=1S/C19H23ClN2/c1-21(2)12-5-13-22-18-7-4-3-6-15(18)8-9-16-10-11-17(20)14- 19(16)22/h3-4,6-7,10-11,14H,5,8-9,12-13H2,1-2H3 Tak Klucz:GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Tak
(zweryfikować)

Klomipramina , sprzedawana między innymi pod marką Anafranil , jest trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym (TCA). Jest stosowany w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych , lęku napadowego , dużej depresji i przewlekłego bólu . Może zwiększać ryzyko samobójstwa u osób poniżej 25 roku życia. Jest przyjmowany doustnie. Był również stosowany w leczeniu przedwczesnego wytrysku .

Częste działania niepożądane to suchość w ustach, zaparcia, utrata apetytu, senność, przyrost masy ciała, zaburzenia seksualne i problemy z oddawaniem moczu. Poważne działania niepożądane obejmują zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób poniżej 25 roku życia, drgawki , manię i problemy z wątrobą. W przypadku nagłego zatrzymania może wystąpić zespół odstawienia z bólami głowy, poceniem się i zawrotami głowy . Nie jest jasne, czy można go bezpiecznie stosować w ciąży. Jego mechanizm działania nie jest do końca jasny, ale uważa się, że wiąże się z podwyższonym poziomem serotoniny .

Klomipramina została odkryta w 1964 roku przez szwajcarskiego producenta leków Ciba-Geigy . Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny .

Zastosowania medyczne

Klomipramina ma wiele zastosowań w medycynie, w tym w leczeniu:

• Zaburzenie obsesyjno-kompulsywne (OCD), które jest jego jedynym wskazaniem oznaczonym przez US FDA . Inne agencje regulacyjne (takie jak TGA w Australii i MHRA w Wielkiej Brytanii) również zatwierdziły klomipraminę dla tego wskazania.
• Główne zaburzenie depresyjne (MDD) jest popularnym stosowaniem pozarejestracyjnym w USA. Został zatwierdzony przez australijską TGA i brytyjską MHRA dla tego wskazania. Niektórzy sugerowali możliwą wyższą skuteczność klomipraminy w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi w leczeniu MDD, chociaż w chwili obecnej dowody nie są wystarczające, aby odpowiednio uzasadnić to twierdzenie.
• Lęk napadowy z agorafobią lub bez agorafobii .
• Zaburzenie dysmorfii ciała
• Katapleksja związana z narkolepsją . Co jest oznakowaniem TGA i MHRA dla klomipraminy.
• Przedwczesny wytrysk
• Zaburzenie depersonalizacji
• Przewlekły ból z lub bez choroby organicznej, szczególnie napięciowy ból głowy.
• Paraliż senny z narkolepsją lub bez
• Moczenie (mimowolne oddawanie moczu we śnie) u dzieci. Efekt może nie utrzymywać się po leczeniu, a terapia alarmowa może być skuteczniejsza zarówno w perspektywie krótko-, jak i długoterminowej. Połączenie tricyklicznego (takiego jak klomipramina) z lekami antycholinergicznymi może być bardziej skuteczne w leczeniu moczenia niż sam tricykliczny.
• Trichotillomania

W metaanalizie różnych badań obejmujących fluoksetynę (Prozac), fluwoksaminę (Luvox) i sertralinę (Zoloft) w celu zbadania ich względnej skuteczności w leczeniu OCD, klomipramina okazała się najskuteczniejsza.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania obejmują:

• Rozpoznana nadwrażliwość na klomipraminę lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub nadwrażliwość krzyżowa na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne z grupy dibenzazepin
• Najnowsze zawał serca
• Dowolny stopień bloku serca lub innych zaburzeń rytmu serca
• Mania
• Ciężka choroba wątroby
• Jaskra z wąskim kątem
• Zatrzymanie moczu
• Nie wolno go podawać w skojarzeniu ani w ciągu 3 tygodni przed lub po leczeniu inhibitorem monoaminooksydazy . (W tym moklobemid , jednak klomipraminę można rozpocząć wcześniej po 48 godzinach od odstawienia moklobemidu.)

Ciąża i laktacja

Stosowanie klomipraminy w czasie ciąży wiąże się z wrodzonymi wadami serca u noworodka. Wiąże się to również z odwracalnymi efektami odstawienia u noworodka. Klomipramina jest również rozprowadzana w mleku matki, dlatego odradza się karmienie piersią podczas przyjmowania klomipraminy.

Skutki uboczne

Clomipramina jest związana z następującymi działaniami niepożądanymi :

Bardzo często (częstość >10%):

Często (częstotliwość 1–10%):

Niezbyt często (częstość 0,1–1%):

• Drgawki
• Ataksja
• arytmie
• Podwyższone ciśnienie krwi
• Aktywacja objawów psychotycznych

Bardzo rzadko (częstość < 0,01%):

• Zaburzenia przewodzenia (np. poszerzenie zespołu QRS , wydłużenie odstępu QT , zmiany odstępu PR/PQ , blok odnogi pęczka Hisa , torsade de pointes , szczególnie u pacjentów z hipokaliemią )

Wycofanie

Objawy odstawienia mogą wystąpić podczas stopniowego lub szczególnie nagłego odstawiania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Możliwe objawy to: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, bezsenność, ból głowy, nerwowość, niepokój, zawroty głowy i pogorszenie stanu psychicznego. Ważne jest rozróżnienie między powrotem pierwotnego zaburzenia psychicznego a objawami odstawienia klomipraminy. Odstawienie klomipraminy może być ciężkie. Objawy odstawienia mogą również wystąpić u noworodków, gdy klomipramina jest stosowana w czasie ciąży. Uważa się, że główny mechanizm odstawienia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych wynika z efektu odbicia nadmiernej aktywności cholinergicznej w wyniku neuroadaptacji w wyniku przewlekłego hamowania receptorów cholinergicznych przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Ponowne rozpoczęcie leczenia przeciwdepresyjnego i powolne zmniejszanie dawki jest leczeniem z wyboru w przypadku odstawienia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Niektóre objawy odstawienia mogą reagować na leki antycholinergiczne , takie jak atropina lub mesylan benztropiny .

Przedawkować

Przedawkowanie klomipraminy zwykle objawia się następującymi objawami:

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie, a wszelkie leczenie ma charakter wyłącznie podtrzymujący i objawowy. Leczenie węglem aktywowanym może być stosowane w celu ograniczenia wchłaniania w przypadku przedawkowania doustnego. Każdy podejrzany o przedawkowanie lofepraminy powinien być hospitalizowany i pozostawać pod ścisłą obserwacją przez co najmniej 72 godziny. W jednej metaanalizie stwierdzono, że klomipramina jest mniej toksyczna w przypadku przedawkowania niż większość innych TCA, ale może to wynikać z okoliczności towarzyszących większości przedawkowania, ponieważ klomipramina jest częściej stosowana w leczeniu schorzeń, w których wskaźnik samobójstw nie jest szczególnie wysoki takich jak OCD. Jednak w innej metaanalizie klomipramina była związana ze znacznym stopniem toksyczności po przedawkowaniu.

Interakcje

Klomipramina może wchodzić w interakcje z wieloma różnymi lekami, w tym z inhibitorami monoaminooksydazy, do których należą izokarboksazyd , moklobemid , fenelzyna , selegilina i tranylcypromina , środki przeciwarytmiczne (ze względu na wpływ TCA, takich jak klomipramina, na przewodzenie w sercu. Istnieje również potencjalna interakcja farmakokinetyczna z chinidyna ze względu na fakt, że klomipramina jest metabolizowana przez CYP2D6 in vivo ), leki moczopędne (ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii (niskiego stężenia potasu we krwi), co zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes ), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny ( SSRI; ze względu na potencjalne addytywne działanie serotoninergiczne prowadzące do zespołu serotoninowego oraz możliwość interakcji farmakokinetycznych z SSRI, które hamują CYP2D6 [np. fluoksetyna i paroksetyna]) i środkami serotoninergicznymi, takimi jak tryptany, inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, tramadol itp. na możliwość wystąpienia zespołu serotoninowego). Odradza się również jego stosowanie u osób jednocześnie przyjmujących inhibitory CYP2D6 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia klomipraminy w osoczu i wynikający z tego potencjał dla OUN i kardiotoksyczności.

Farmakologia

Farmakodynamika

Klomipramina jest inhibitorem wychwytu zwrotnego od serotoniny i noradrenaliny , lub inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI); oznacza to, że blokuje wychwyt zwrotny tych neuroprzekaźników z powrotem do neuronów , zapobiegając ich interakcji z ich transporterami , zwiększając w ten sposób ich stężenie pozakomórkowe w szczelinie synaptycznej i powodując zwiększenie neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i noradrenergicznego . Dodatkowo klomipramina ma również adrenolityczne , leki przeciwhistaminowe , antiserotonergic , antydopaminergicznymi i antycholinergiczne działania. Jest konkretnie antagonisty z α ₁ receptorem The histaminowych H ₁ receptora The serotoninowego 5-HT _2A , 5-HT _2C , 5-HT ₃ , 5-HT ₆ i 5-HT ₇ Receptory The dopaminy Receptory D ₁ , D ₂ i D ₃ oraz muskarynowe receptory acetylocholiny ( M ₁ – M ₅ ). Podobnie jak inne TCA, klomipramina również słabo blokuje zależne od napięcia kanały sodowe .

Chociaż klomipramina wykazuje około 100- do 200-krotną preferencję w powinowactwie do transportera serotoniny (SERT) w stosunku do transportera norepinefryny (NET), jej główny aktywny metabolit , desmetyloklomipramina (norklomipramina), wiąże się z NET z bardzo wysokim powinowactwem (K _i = 0,32 nM) i ze zmniejszonym powinowactwem do SERT (K _i = 31,6 nM). Co więcej, desmetyloklomipramina krąży w stężeniach około dwukrotnie wyższych niż klomipramina. W związku z tym wykazano zajęcie zarówno SERT, jak i NET po podaniu klomipraminy w badaniach pozytonowej tomografii emisyjnej u ludzi i naczelnych innych niż ludzie. Jako taka, klomipramina jest w rzeczywistości dość zrównoważonym SNRI, a nie tylko inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI).

Uważa się, że działanie przeciwdepresyjne klomipraminy jest spowodowane hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, podczas gdy uważa się, że tylko hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny jest odpowiedzialne za skuteczność klomipraminy w leczeniu OCD. Odwrotnie, antagonizm H ₁ , a ₁ -adrenergicznych , a muskarynowe receptory acetylocholiny są uważane za przyczyniające się do ich skutków ubocznych . Blokada H ₁ receptora jest przede wszystkim odpowiedzialny za przeciwhistaminowe efektów klomipraminy i skutków ubocznych, takich jak uspokojenie polekowe i senność (senność). Antagonizm α ₁ receptorem jest uważany powodować niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy . Hamowanie muskarynowych receptorów acetylocholiny jest odpowiedzialne za antycholinergiczne skutki uboczne klomipraminy, takie jak suchość w ustach , zaparcia , zatrzymanie moczu , niewyraźne widzenie i zaburzenia poznawcze / pamięć . W przedawkowania , blokowanie kanałów sodowych w mózgu uważa się, aby spowodować śpiączkę i drgawki związanego z TCA podczas blokowanie kanałów sodowych w sercu że powoduje zaburzenia rytmu serca , zatrzymanie akcji serca i śmierci. Z drugiej strony uważa się, że blokada kanału sodowego również przyczynia się do przeciwbólowego działania TLPD, na przykład w leczeniu bólu neuropatycznego .

Wyjątkowo silne hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez klomipraminę prawdopodobnie wyklucza możliwość jej antagonizmu wobec receptorów serotoninowych (z którymi wiąże się z ponad 100-krotnie mniejszym powinowactwem niż SERT), co skutkuje zmniejszeniem sygnalizacji przez te receptory. Zgodnie z tym, podczas gdy antagoniści receptora serotoninowego, tacy jak cyproheptadyna i chlorpromazyna, są skuteczni jako antidotum na zespół serotoninowy , klomipramina jest jednak zdolna do wywoływania tego zespołu. W rzeczywistości, podczas gdy wszystkie TCA są w różnym stopniu SRI i antagonistami receptora serotoninowego, jedynymi TCA związanymi z zespołem serotoninowym są klomipramina i w mniejszym stopniu jej odchlorowany analog imipramina , które są dwoma najsilniejszymi SRI spośród TCA (i w w związku z tym mają najwyższe stosunki hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny do antagonizmu receptora serotoninowego). W związku z tym, podczas gdy inne TCA można łączyć z inhibitorami monoaminooksydazy (z ostrożnością ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego spowodowanego zahamowaniem NET; czasami w przypadku depresji opornych na leczenie ), klomipramina nie może powodować zespołu serotoninowego i zgonu. Inaczej niż w przypadku jego antagonizmu receptora serotoniny, niedociśnienie ortostatyczne jest częstym efektem ubocznym klomipramina, co sugeruje, że jego blokada α ₁ receptorem jest wystarczająco silna, aby pokonać działanie stymulujące na α ₁ adrenergiczny receptor jego netto inhibicji.

Aktywność serotoninergiczna

Klomipramina jest bardzo silnym SRI. Jego powinowactwo do SERT zostało zgłoszone w jednym badaniu z użyciem tkanek ludzkich na 0,14 nM, co jest znacznie wyższe niż w przypadku innych TCA. Na przykład, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne o kolejnym najwyższym powinowactwie do SERT w tym badaniu były imipramina , amitryptylina i dosulepina (dotiepina), K _i wartości 1,4 nM, 4,3 nM i 8,3 nM, odpowiednio. Ponadto klomipramina ma końcowy okres półtrwania około dwa razy dłuższy niż amitryptylina i imipramina. Pomimo tych różnic, klomipramina jest stosowana klinicznie w tych samych zwykłych dawkach, co inne serotoninergiczne TCA (100–200 mg/dobę). Osiąga typowe stężenia w krążeniu, które są podobne w zakresie do innych TCA, ale z górną granicą około dwukrotnie wyższą niż amitryptylina i imipramina. Z tych powodów klomipramina jest najsilniejszym SRI wśród TCA i jest znacznie silniejsza jako SRI niż inne TCA w typowych dawkach klinicznych. Ponadto klomipramina jest silniejsza jako SRI niż jakiekolwiek selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jest silniejsza niż paroksetyna, która jest najsilniejszym SSRI.

Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej wykazało, że pojedyncza niska dawka 10 mg klomipraminy zdrowym ochotnikom spowodowała obłożenie SERT w 81,1%, co było porównywalne z obłożeniem SERT w 84,9% przez 50 mg fluwoksaminy . W badaniu pojedyncze dawki od 5 do 50 mg klomipraminy powodowały wysycenie SERT od 67,2 do 94,0%, podczas gdy pojedyncze dawki od 12,5 do 50 mg fluwoksaminy powodowały wysycenie SERT od 28,4 do 84,9%. Przewlekłe leczenie wyższymi dawkami pozwoliło osiągnąć wysycenie SERT do 100,0% za pomocą klomipraminy i do 93,6% wysycenia SERT za pomocą fluwoksaminy. Inne badania wykazały, że zajęcie SERT wynosiło 83% przy dawce 20 mg/dobę paroksetyny, a 77% przy stosowaniu citalopramu w dawce 20 mg/dobę . Wyniki te wskazują, że bardzo niskie dawki klomipraminy mogą zasadniczo zajmować SERT i że klomipramina osiąga wyższe zajęcie SERT niż SSRI w porównywalnych dawkach. Co więcej, klomipramina może być w stanie osiągnąć pełniejsze obłożenie SERT przy wysokich dawkach, przynajmniej w stosunku do fluwoksaminy.

Obliczając i porównując proporcje dawki obłożenia 80% SERT i zatwierdzonego klinicznego zakresu dawek dla SSRI, SNRI i klomipraminy, można wywnioskować, że klomipramina jest zdecydowanie najsilniejszym SRI stosowanym w medycynie. Najniższą zatwierdzoną dawkę klomipraminy można oszacować jako z grubsza porównywalną w obłożeniu SERT z maksymalnymi zatwierdzonymi dawkami najsilniejszych leków z grupy SSRI i SNRI. Ponieważ mechanizm ich działania nie był pierwotnie znany i nigdy nie przeprowadzono badań nad ustalaniem dawek , leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji zostały dramatycznie przedawkowane u pacjentów. Sugerowano, że to samo mogło dotyczyć lofepraminy i innych TCA.

Nerwica natręctw

Klomipramina była pierwszym lekiem, który został zbadany i okazał się skuteczny w leczeniu OCD. Ponadto był to pierwszy lek zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych do leczenia OCD. Skuteczność klomipraminy w leczeniu OCD jest znacznie większa niż innych TCA, które są stosunkowo słabymi SRI; metaanalizy stwierdzono wstępnie versus po leczeniu efekt rozmiarach od 1,55 do klomipramina stosunku do zakresu 0,67 do 0,11 dla imipraminy i dezypraminy . W przeciwieństwie do innych TCA, badania wykazały, że klomipramina i SSRI, które są silniejszymi SRI, mają podobną skuteczność w leczeniu OCD. Jednak liczne metaanalizy wykazały, że mimo to klomipramina zachowuje znaczną przewagę skuteczności w porównaniu z SSRI; w tej samej metaanalizie, o której wspomniano wcześniej, wielkości efektu SSRI w leczeniu OCD wahały się od 0,81 dla fluoksetyny do 1,36 dla sertraliny (w stosunku do 1,55 dla klomipraminy). Jednak przewaga skuteczności klomipraminy nie była widoczna w bezpośrednich porównaniach klomipraminy z SSRI w przypadku OCD. Różnice w ustaleniach dotyczących skuteczności mogą wynikać z różnic w metodologiach w badaniach innych niż bezpośrednie.

Skuteczność leczenia OCD wymaga stosunkowo wysokich dawek SSRI. Badania wykazały, że wysokie dawki SSRI, przekraczające normalnie zalecane wartości maksymalne, są znacznie bardziej skuteczne w leczeniu OCD niż dawki niższe (np. 250 do 400 mg/dobę sertraliny w porównaniu z 200 mg/dobę sertraliny). Ponadto stwierdzono, że połączenie klomipraminy i leków z grupy SSRI jest również znacznie bardziej skuteczne w łagodzeniu objawów OCD i z tego powodu klomipramina jest powszechnie stosowana do wzmacniania leków z grupy SSRI. Badania wykazały, że dożylna klomipramina, która wiąże się z bardzo wysokim stężeniem leku we krwi i znacznie wyższym stosunkiem klomipraminy do jej metabolitu, desmetyloklomipraminy, jest skuteczniejsza niż doustna klomipramina w leczeniu OCD. Istnieje opis przypadku całkowitej remisji OCD przez około jeden miesiąc po ogromnym przedawkowaniu fluoksetyny, SSRI o wyjątkowo długim czasie działania . Podsumowując, silniejsze hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny jest konsekwentnie związane z większym złagodzeniem objawów OCD, a ponieważ klomipramina w dawkach klinicznych, w których jest stosowana, jest skutecznie najsilniejszym SRI stosowanym w medycynie (patrz tabela powyżej), może to świadczyć o jej wyjątkowości skuteczność w leczeniu OCD.

Oprócz hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, klomipramina jest łagodny, ale znaczący klinicznie antagonistą dopaminy D ₁ , D ₂ i D _3- receptory w wysokich stężeniach. Stwierdzono, że dodanie do SSRI leków przeciwpsychotycznych , które są silnymi antagonistami receptora dopaminowego, znacząco zwiększa ich skuteczność w leczeniu OCD. Jako taka, oprócz silnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, klomipramina w dużych dawkach może również blokować receptory dopaminy w celu leczenia objawów OCD, co może dodatkowo lub alternatywnie być zaangażowane w jej możliwą przewagę skuteczności nad SSRI.

Chociaż klomipramina jest prawdopodobnie bardziej skuteczna w leczeniu OCD w porównaniu z SSRI, jest znacznie gorsza od nich pod względem tolerancji i bezpieczeństwa ze względu na brak selektywności wobec SERT i promiskuityczną aktywność farmakologiczną . Ponadto klomipramina ma wysoką toksyczność w przypadku przedawkowania i może potencjalnie prowadzić do śmierci, podczas gdy śmierć rzadko, jeśli w ogóle, występuje po przedawkowaniu leków z grupy SSRI. Z tych właśnie powodów klomipramina, pomimo potencjalnie lepszej skuteczności od SSRI, jest obecnie rzadko stosowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu OCD, przy czym leki z grupy SSRI są zamiast tego stosowane jako leki pierwszego rzutu, a klomipramina jest zwykle zarezerwowana dla większej liczby osób. ciężkich przypadkach i jako agent drugiej linii.

Farmakokinetyka

Doustna biodostępność klomipraminy wynosi około 50%. Maksymalne stężenia w osoczu występują około 2–6 godzin (średnio 4,7 godziny) po doustnym przyjęciu klomipraminy i mieszczą się w zakresie 56–154 ng/ml (178–489 nmol/l). Stężenia klomipraminy w stanie stacjonarnym wynoszą około 134-532 ng/ml (426-1690 nmol/l), średnio 218 ng/ml (692 nmol/l) i są osiągane po 7-14 dniach powtarzanego dawkowania. Stężenia w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu , desmetyloklomipraminy , wynoszą około 230-550 ng/ml (730-1750 nmol/l). Objętość dystrybucji (V _d ) klomipraminy około 17 l / kg. Wiąże się w około 97–98% z białkami osocza , głównie z albuminami . Klomipramina jest metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP2D6 . Jego końcowy okres półtrwania wynosi 32 godziny, a jego N-demetylowy metabolit , desmetyloklomipramina, ma końcowy okres półtrwania około 69 godzin. Klomipramina jest wydalana głównie z moczem (60%) i kałem (32%).

Chemia

Klomipramina jest związkiem trójpierścieniowym , w szczególności dibenzazepiną , i posiada trzy skondensowane pierścienie z łańcuchem bocznym dołączonym do jego struktury chemicznej . Inne TCA dibenzazepiny obejmują imipraminę , dezypraminę i trimipraminę . Klomipramina jest pochodną imipraminy z atomem chloru dodanym do jednego z jej pierścieni i jest również znana jako 3-chloroimipramina. To jest trzeciorzędowa amina Krebsa z łańcuchem bocznym - demetylowany metabolit desmetyloklomipraminę że jest amina drugorzędowa . Inne TCA z trzeciorzędowymi aminami obejmują amitryptylinę , imipraminę , dosulepinę (dotiepinę), doksepinę i trimipraminę . Nazwa chemiczna klomipraminy to 3-(3-chloro-10,11-dihydro- 5H- dibenzo[ b,f ]azepin-5-ylo) -N,N -dimetylopropan-1-amina, a jej wolna zasada ma wzór chemiczny o C ₁₉ H ₂₃ Cln ₂ o ciężarze cząsteczkowym od 314.857 g / mol. Lek jest stosowany w handlu prawie wyłącznie jako sól chlorowodorkowa ; wolna podstawa była rzadko używana. CAS Registry Number wolnej zasady jest 303-49-1 i chlorowodorku jest 17321-77-6.

Historia

Klomipramina została opracowana przez firmę Geigy jako chlorowana pochodna imipraminy . Po raz pierwszy wspomniano o nim w literaturze w 1961 r., a opatentowano w 1963 r. Lek został po raz pierwszy dopuszczony do użytku medycznego w Europie w leczeniu depresji w 1970 r. i był ostatnim z głównych środków TCA wprowadzonych do obrotu. W rzeczywistości klomipramina była początkowo uważana przez FDA za „ lek „ ja też ” i w związku z tym odmówiono jej wydania licencji na depresję w Stanach Zjednoczonych . W związku z tym do dziś klomipramina pozostaje jedynym TCA dostępnym w Stanach Zjednoczonych, który nie jest zatwierdzony do leczenia depresji, mimo że jest wysoce skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym. Klomipramina została ostatecznie zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych do leczenia OCD w 1989 roku i stała się dostępna w 1990 roku. Był to pierwszy lek, który został zbadany i okazał się skuteczny w leczeniu OCD. Pierwsze doniesienia o korzyściach z OCD pojawiły się w 1967 r., a pierwsze podwójnie ślepe , kontrolowane placebo badanie kliniczne klomipraminy w OCD przeprowadzono w 1976 r., Z bardziej rygorystycznymi badaniami klinicznymi, które utrwaliły jej skuteczność, przeprowadzonymi w latach 80. XX wieku. Pozostał „złotym standardem” w leczeniu OCD przez wiele lat, aż do wprowadzenia SSRI, które od tego czasu w dużej mierze go zastąpiły ze względu na znacznie lepszą tolerancję i bezpieczeństwo (chociaż nie skuteczność). Klomipramina jest jedynym środkiem TCA, który okazał się skuteczny w leczeniu OCD i który został zatwierdzony przez FDA do leczenia OCD; inne TCA zakończyły się niepowodzeniem w badaniach klinicznych dla tego wskazania, prawdopodobnie z powodu niewystarczającej aktywności serotoninergicznej.

Społeczeństwo i kultura

Nazwy ogólne

Clomipramina to angielska i francuska nazwa generyczna leku i jego INN , BAN i DCF , podczas gdy chlorowodorek klomipraminy to jego USAN , USP , BANM i JAN . Klomipramina jest jego nazwa rodzajowa w hiszpańskim , portugalskim i włoskim oraz jej DCIT , natomiast klomipramina jest jego nazwa rodzajowa w języku niemieckim i clomipraminum jest jego nazwa rodzajowa w języku łacińskim .

Nazwy marek

Clomipramina jest sprzedawana na całym świecie głównie pod markami Anafranil i Clomicalm do stosowania odpowiednio u ludzi i zwierząt.

Zastosowania weterynaryjne

W Stanach Zjednoczonych klomipramina jest licencjonowana tylko w leczeniu lęku separacyjnego u psów, dla których jest sprzedawana pod marką Clomicalm. Okazał się skuteczny w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych u kotów i psów. U psów wykazał również podobną skuteczność do fluoksetyny w leczeniu gonienia ogonów . U psów niektóre dowody sugerują jego skuteczność w leczeniu fobii związanej z hałasem.

Klomipramina wykazała również skuteczność w leczeniu opryskiwania moczem u kotów. Przeprowadzono różne badania nad wpływem klomipraminy na koty w celu zmniejszenia zachowania opryskiwania / znakowania moczu . Wykazano, że jest w stanie zredukować to zachowanie nawet o 75% w okresie próbnym trwającym cztery tygodnie.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• "Klomipramina" . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.