Współreceptor - Co-receptor

Ko-receptor jest receptor na powierzchni komórki , który wiąże cząsteczki sygnałowej, w dodatku do podstawowej receptora w celu ułatwienia ligand uznanie i inicjowania procesów biologicznych, takich jak wprowadzanie patogenu do komórek gospodarza.

Nieruchomości

Termin „koreceptor” jest dominujący w literaturze dotyczącej transdukcji sygnału , procesu, za pomocą którego bodźce zewnętrzne regulują wewnętrzne funkcjonowanie komórki. Klucz do optymalnego funkcjonowania komórek jest utrzymywany dzięki posiadaniu specyficznej maszynerii, która może skutecznie i skutecznie wykonywać zadania. W szczególności proces, w którym reakcje międzycząsteczkowe przekazują i wzmacniają sygnały zewnątrzkomórkowe na powierzchni komórki, rozwinął się w dwóch mechanizmach. Po pierwsze, receptory na powierzchni komórki mogą bezpośrednio przekazywać sygnały poprzez posiadanie zarówno seryny, jak i treoniny lub po prostu seryny w domenie cytoplazmatycznej. Mogą również przekazywać sygnały przez cząsteczki adaptorowe przez ich domenę cytoplazmatyczną, która wiąże się z motywami sygnałowymi. Po drugie, niektóre receptory powierzchniowe pozbawione domeny cytoplazmatycznej mogą przekazywać sygnały poprzez wiązanie ligandów. Gdy receptor powierzchniowy zwiąże się z ligandem, tworzy kompleks z odpowiednim receptorem powierzchniowym regulującym sygnalizację. Te kategorie receptorów powierzchniowych komórek są powszechnie określane jako koreceptory. Koreceptory są również określane jako receptory pomocnicze, zwłaszcza w dziedzinie badań biomedycznych i immunologii.

Koreceptory to białka, które zachowują trójwymiarową strukturę. Duże domeny zewnątrzkomórkowe stanowią około 76–100% receptora. Motywy tworzące duże domeny zewnątrzkomórkowe uczestniczą w wiązaniu ligandów i tworzeniu kompleksów. Motywy mogą obejmować glikozoaminoglikany, powtórzenia EGF, reszty cysteiny lub domeny ZP-1. Różnorodność motywów prowadzi do tego, że koreceptory są w stanie oddziaływać z dwoma do dziewięciu różnymi ligandami, które same mogą również oddziaływać z wieloma różnymi koreceptorami. Większość koreceptorów nie ma domeny cytoplazmatycznej i ma tendencję do bycia zakotwiczonych w GPI, chociaż zidentyfikowano kilka receptorów, które zawierają krótkie domeny cytoplazmatyczne, które nie mają wewnętrznej aktywności kinazy .

Lokalizacja i funkcja

W zależności od rodzaju ligandu, z którym wiąże się koreceptor, jego lokalizacja i funkcja mogą się różnić. Różne ligandy obejmują interleukiny , czynniki neurotroficzne , fibroblastów, czynniki wzrostu , transformujące czynniki wzrostu , śródbłonkowe czynniki wzrostu naczyń i naskórka czynniki wzrostu . Koreceptory widoczne w tkance embrionalnej odgrywają zasadniczą rolę w tworzeniu gradientu morfogenów lub różnicowaniu tkanek. Koreceptory zlokalizowane w komórkach śródbłonka działają w celu zwiększenia proliferacji i migracji komórek . Przy takiej różnorodności pod względem lokalizacji koreceptory mogą uczestniczyć w wielu różnych aktywnościach komórkowych. Koreceptory zidentyfikowano jako uczestniczące w kaskadach sygnalizacji komórkowej, rozwoju embrionalnym, regulacji adhezji komórek, tworzeniu gradientu, proliferacji i migracji tkanek.

Kilka klasycznych przykładów

Rodzina płyt CD

Rodzina koreceptorów CD to dobrze zbadana grupa receptorów zewnątrzkomórkowych znajdujących się w komórkach immunologicznych. Rodzina receptorów CD zazwyczaj działa jako koreceptory, zilustrowane klasycznym przykładem CD4 działającego jako koreceptor z receptorem limfocytów T (TCR) w celu wiązania głównego układu zgodności tkankowej II (MHC-II). Wiązanie to jest szczególnie dobrze zbadane w komórkach T, gdzie służy do aktywacji komórek T znajdujących się w fazie spoczynku (lub uśpienia) i spowodowania, że ​​aktywne cykliczne komórki T przechodzą zaprogramowaną śmierć komórkową . Boehme i in. zademonstrowali ten interesujący podwójny wynik, blokując wiązanie CD4 z MHC-II, co zapobiegało reakcji zaprogramowanej śmierci komórki, którą zwykle wykazują aktywne komórki T. Receptor CD4 składa się z czterech skonkatameryzowanych domen Ig-podobnych i jest zakotwiczony do błony komórkowej przez pojedynczą domenę transbłonową . Receptory rodziny CD są zazwyczaj monomerami lub dimerami , chociaż wszystkie są głównie białkami zewnątrzkomórkowymi. Receptor CD4 oddziałuje w szczególności z mysim MHC-II zgodnie z modelem „kula na patyku”, w którym kulka Phe-43 pasuje do konserwatywnych hydrofobowych reszt domen α2 i β2. Podczas wiązania z MHC-II CD4 zachowuje niezależną strukturę i nie tworzy żadnych wiązań z receptorem TCR.

Członkowie rodziny koreceptorów CD mają szeroki zakres funkcji. Oprócz udziału w tworzeniu kompleksu z MHC-II z TCR ​​w celu kontrolowania losu komórek T, receptor CD4 jest niesławnie głównym receptorem, z którym wiąże się glikoproteina GP120 otoczki HIV . Dla porównania, CD28 działa jako „ko-koreceptor” (receptor kostymulatorowy) dla wiązania MHC-II z TCR ​​i CD4. CD28 zwiększa wydzielanie IL-2 z komórek T, jeśli bierze udział w początkowej aktywacji; jednak blokada CD28 nie ma wpływu na zaprogramowaną śmierć komórki po aktywacji komórki T.

Rodzina receptorów CCR

Rodzina receptorów CCR to grupa receptorów sprzężonych z białkiem g (GPCR), które normalnie działają jako receptory chemokin . Przede wszystkim są one znaleźć na komórkach odpornościowych, szczególnie limfocytów T . Receptory CCR są również wyrażane na komórkach neuronalnych, takich jak dendryty i mikroglej. Być może najbardziej znaną i dobrze zbadaną rodziną CCR jest CCR5 (i jego prawie homologiczny CXCR4 ), który działa jako główny koreceptor dla infekcji wirusowej HIV. Glikoproteina otoczki HIV GP120 wiąże się z CD4 jako jej główny receptor, CCR5, następnie tworzy kompleks z CD4 i HIV, umożliwiając wirusowi wejście do komórki. CCR5 nie jest jedynym członkiem rodziny CCR, który pozwala na zakażenie wirusem HIV. Ze względu na powszechność struktur występujących w całej rodzinie, CCR2b , CCR3 i CCR8 mogą być wykorzystywane przez niektóre szczepy HIV jako koreceptory ułatwiające infekcję. CXCR4 jest bardzo podobny do CCR5 w strukturze. Chociaż tylko niektóre szczepy HIV mogą wykorzystywać CCR2b, CCR3 i CCR8, wszystkie szczepy HIV mogą infekować poprzez CCR5 i CXCR4.

Wiadomo, że CCR5 ma powinowactwo do białka zapalnego makrofagów (MIP) i uważa się, że odgrywa rolę w zapalnych odpowiedziach immunologicznych. Podstawowa rola tego receptora jest mniej poznana niż jego rola w zakażeniu HIV, ponieważ reakcje zapalne pozostają słabo poznanym aspektem układu odpornościowego. Powinowactwo CCR5 do MIP sprawia, że ​​jest ono bardzo interesujące w zastosowaniach praktycznych, takich jak inżynieria tkankowa , gdzie podejmowane są próby kontrolowania odpowiedzi zapalnych i immunologicznych gospodarza na poziomie sygnalizacji komórkowej. Powinowactwo do MIP zostało wykorzystane in vitro do zapobiegania zakażeniu HIV poprzez współzawodnictwo ligandów; jednak te inhibitory wejścia zawiodły in vivo ze względu na wysoce adaptacyjny charakter HIV i obawy związane z toksycznością.

Znaczenie kliniczne

Ze względu na ich znaczenie w sygnalizacji i regulacji komórkowej, koreceptory biorą udział w wielu chorobach i zaburzeniach. Myszy z nokautem koreceptorów często nie są w stanie się rozwinąć i takie nokauty na ogół prowadzą do śmiertelności embrionalnej lub okołoporodowej. W szczególności w immunologii termin „koreceptor” często opisuje drugorzędowy receptor używany przez patogen w celu uzyskania dostępu do komórki lub receptor, który działa obok receptorów komórek T, takich jak CD4, CD8 lub CD28, aby wiązać antygeny lub regulować W pewien sposób aktywność komórek T.

Odziedziczone zaburzenia koreceptorów autosomalnych

Wiele zaburzeń związanych z koreceptorami występuje z powodu mutacji w genie kodującym receptor. LRP5 (białko związane z receptorem lipoprotein o małej gęstości 5) działa jako koreceptor dla rodziny glikoprotein Wnt, które regulują masę kostną. Nieprawidłowe działanie tego współreceptora prowadzi do zmniejszenia gęstości i siły kości, co przyczynia się do osteoporozy .

Mutacje utraty funkcji w LRP5 powiązano z zespołem osteoporozy i pseudoglioma, rodzinną witreoretynopatią wysiękową, a specyficzna mutacja zmiany sensu w pierwszym regionie β-śmigła LRP5 może prowadzić do nienormalnie wysokiej gęstości kości lub osteopetrozy . Mutacje w LRP1 wykryto również w przypadku rodzinnej choroby Alzheimera

Utrata funkcji mutacji w koreceptorze Cryptic może prowadzić do przypadkowego umiejscowienia narządów z powodu rozwojowych defektów orientacji lewo-prawo.

Uważa się, że gigantyzm jest spowodowany, w niektórych przypadkach, utratą funkcji koreceptora Glypican 3 .

Rak

Carcinoembryonic antygen adhezyjna cząsteczka antygenowa-1 (Caecam1) to koreceptor podobny do immunoglobuliny, który pomaga w adhezji komórek w komórkach nabłonka, śródbłonka i krwiotwórczych i odgrywa istotną rolę podczas unaczynienia i angiogenezy poprzez wiązanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

Angiogeneza jest ważna w rozwoju embrionalnym, ale jest również podstawowym procesem wzrostu guza. Delecja genu u myszy Caecam1-/- skutkuje zmniejszeniem nieprawidłowego unaczynienia obserwowanego w raku i obniżoną produkcją tlenku azotu, co sugeruje możliwość terapeutyczną poprzez celowanie w ten gen. W neuropilin pośredniczy rodzina ko-receptor VEGF w połączeniu z VEGFR1 / VEGFR2 i pleksyny receptorów sygnałowych i dlatego odgrywa także rolę w rozwoju naczyń krwionośnych nowotworu.

CD109 działa jako negatywny regulator receptora czynnika wzrostu guza β ( TGF-β ). Po związaniu TGF-β receptor jest internalizowany przez endocytozę poprzez działanie CD109, które obniża transmisję sygnału do komórki. W tym przypadku koreceptor działa w krytyczny sposób regulacyjny, redukując sygnały instruujące komórkę do wzrostu i migracji – cechy charakterystyczne raka. W połączeniu, rodzina koreceptorów LRP również pośredniczy w wiązaniu TGF-β z różnymi receptorami błonowymi.

Interleukiny 1, 2 i 5 opierają się na koreceptorach interleukin, aby wiązać się z głównymi receptorami interleukin.

Syndekany 1 i 4 są związane z różnymi typami raka, w tym rakiem szyjki macicy, sutka, płuca i okrężnicy, a nieprawidłowe poziomy ekspresji są związane z gorszym rokowaniem.

HIV

W celu zainfekowania komórek, z gp120 glikoproteiny otoczki z HIV współdziała wirusa z CD4 (działając jako główny receptor) i koreceptora: albo CCR5 lub CXCR4 . Wiązanie to powoduje fuzję błon i późniejszą sygnalizację wewnątrzkomórkową, która ułatwia inwazję wirusa. W około połowie wszystkich przypadków HIV, wirusy wykorzystujące koreceptor CCR5 wydają się sprzyjać natychmiastowemu zakażeniu i przenoszeniu, podczas gdy te wykorzystujące receptor CXCR4 pojawiają się dopiero później, w immunologicznie stłumionym stadium choroby. W trakcie infekcji wirus często przechodzi z CCR5 na CXCR4, co służy jako wskaźnik progresji choroby. Ostatnie dowody sugerują, że niektóre formy HIV wykorzystują również duży receptor integryny a4b7 w celu ułatwienia zwiększonej wydajności wiązania w tkankach śluzówki.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Zapalenia wątroby typu C, wirus wymaga CD81 koreceptora zakażenia. Badania sugerują, że białko ścisłego połączenia Claudin-1 (CLDN1) może również odgrywać rolę we wchodzeniu HCV. Nieprawidłowości rodziny klaudyn są również powszechne w raku wątrobowokomórkowym, który może być wynikiem zakażenia HPV .

Blokada jako leczenie autoimmunizacji

Możliwe jest wykonanie blokady koreceptorów CD4 przy użyciu przeciwciał w celu obniżenia aktywacji limfocytów T i przeciwdziałania zaburzeniom autoimmunologicznym . Ta blokada wydaje się wywoływać efekt „dominujący”, to znaczy, że po zablokowaniu komórki T nie odzyskują zdolności do uaktywnienia się. Efekt ten następnie rozprzestrzenia się na natywne limfocyty T, które następnie przełączają się na fenotyp regulatorowy T CD4+CD25+GITR+FoxP3+.

Aktualne obszary badań

Obecnie dwa najważniejsze obszary badań nad koreceptorami to badania nad HIV i rakiem. Badania nad HIV są bardzo skoncentrowane na adaptacji szczepów HIV do różnych współreceptorów gospodarza. Badania nad rakiem koncentrują się głównie na wzmocnieniu odpowiedzi immunologicznej na komórki nowotworowe, podczas gdy niektóre badania obejmują również badanie receptorów wyrażanych przez same komórki rakowe.

HIV

Większość badań nad koreceptorami opartymi na HIV koncentruje się na koreceptorze CCR5. Większość szczepów HIV wykorzystuje receptor CCR5. Szczepy HIV-2 mogą również wykorzystywać receptor CXCR4, chociaż receptor CCR5 jest z tych dwóch w większym stopniu ukierunkowany. Zarówno CCR5 i ko-receptorów CXCR4 siedmiu przezprzeponowe (7TM) receptorów sprzężonych z białkiem G . Różne szczepy HIV działają na różne koreceptory, chociaż wirus może przestawić się na wykorzystanie innych koreceptorów. Na przykład receptory R5X4 mogą stać się dominującym celem koreceptorów HIV w głównych szczepach. Zarówno HIV-1, jak i HIV-2 mogą wykorzystywać koreceptor CCR8 . Krzyżowanie się docelowych koreceptorów dla różnych szczepów i zdolność szczepów do zmiany ich dominującego koreceptora może utrudniać kliniczne leczenie HIV. Leczenie takie jak mAb WR321 może hamować niektóre szczepy wirusa CCR5 HIV-1, zapobiegając infekcji komórkowej. mAb powoduje uwalnianie chemokin beta hamujących HIV-1, zapobiegając zakażeniu innych komórek.

Rak

Oparte na nowotworach badania nad koreceptorami obejmują badanie koreceptorów aktywowanych przez czynnik wzrostu , takich jak koreceptory transformującego czynnika wzrostu ( TGF-β ). Ekspresja endogliny koreceptora , która jest eksprymowana na powierzchni komórek nowotworowych, jest skorelowana z plastycznością komórek i rozwojem nowotworów. Innym koreceptorem TGF-β jest CD8. Chociaż dokładny mechanizm jest nadal nieznany, wykazano, że koreceptory CD8 zwiększają aktywację komórek T i supresję immunologiczną, w której pośredniczy TGF-β. Wykazano, że TGF-β wpływa na plastyczność komórek poprzez integrynę i kinazę ogniskowej adhezji. Koreceptory komórek nowotworowych i ich interakcja z komórkami T dostarczają ważnych rozważań w immunoterapii nowotworów . Ostatnie badania nad koreceptorami dla p75 , takimi jak koreceptor sortiliny, wskazują na związek sortyliny z neurotrofinami , rodzajem czynnika wzrostu nerwów. Stwierdzono, że receptor i koreceptory p75 wpływają na agresywność nowotworów, w szczególności poprzez zdolność neurotrofin do ratowania komórek przed niektórymi formami śmierci komórkowej. Sortilin, koreceptor p75, został znaleziony w komórkach NK , ale tylko z niskim poziomem receptora neurotrofiny. Uważa się, że koreceptor sortiliny współpracuje z homologiem neurotrofiny, który może również powodować zmianę odpowiedzi immunologicznej przez neurotrofinę.

Zobacz też

Bibliografia