Koenzym A - Coenzyme A

Koenzym A
Koenzym A.svg
Koenzym-A-3D-vdW.png
Nazwy
Systematyczna nazwa IUPAC
[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-4-hydroksy-3-(fosfonooksy)tetrahydro-2-furanylo]metylo (3R)-3-hydroksy diwodorodifosforan -2,2-dimetylo-4-okso-4-({3-okso-3-[(2-sulfanyloetylo)amino]propylo}amino)butylu
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CZEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Karta informacyjna ECHA 100.001.472 Edytuj to na Wikidata
KEGG
Siatka Koenzym+A
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C21H36N7O16P3S/c1-21(2,16(31)19(32)24-4-3-12(29)23-5-6-48)8-41-47(38,39)44- 46(36,37)40-7-11-15(43-45(33,34)35)14(30)20(42-11)28-10-27-13-17(22)25-9- 26-18(13)28/h9-11,14-16,20,30-31,48H,3-8H2,1-2H3,(H,23,29)(H,24,32)(H,36 ,37)(H,38,39)(H2,22,25,26)(H2,33,34,35)/t11-,14-,15-,16?,20-/m1/s1 sprawdzaćTak
    Klucz: RGJOEKWQDUBAIZ-DRCCLKDXSA-N sprawdzaćTak
  • InChI=1/C21H36N7O16P3S/c1-21(2,16(31)19(32)24-4-3-12(29)23-5-6-48)8-41-47(38,39)44- 46(36,37)40-7-11-15(43-45(33,34)35)14(30)20(42-11)28-10-27-13-17(22)25-9- 26-18(13)28/h9-11,14-16,20,30-31,48H,3-8H2,1-2H3,(H,23,29)(H,24,32)(H,36 ,37)(H,38,39)(H2,22,25,26)(H2,33,34,35)/t11-,14-,15-,16?,20-/m1/s1
    Klucz: RGJOEKWQDUBAIZ-DRCCLKDXBU
  • O=C(NCCS)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)COP(=O)(O)OP(=O)(O)OC[C@H]3O[C@@H ](n2cnc1c(ncnc12)N)[C@H](O)[C@H]3OP(=O)(O)O
Nieruchomości
C 21 H 36 N 7 O 16 P 3 S
Masa cząsteczkowa 767.535
UV-vismax ) 259,5 nm
Absorbancja ε 259 = 16,8 mM -1 cm -1
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒n zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu

Koenzymu A ( CoA , SHCoA , CoASH ) jest koenzymu , odznacza się rolę w syntezie i utleniania z kwasów tłuszczowych i utlenianie pirogronianu w cyklu kwasu cytrynowego . Wszystkie dotychczas zsekwencjonowane genomy kodują enzymy, które wykorzystują koenzym A jako substrat, a około 4% enzymów komórkowych wykorzystuje go (lub tioester ) jako substrat. U ludzi CoA biosyntezę wymaga cysteinę , pantotenian (witamina B 5 ) i trifosforan adenozyny (ATP).

W formie acetylowej koenzym A jest bardzo wszechstronną cząsteczką, pełniącą funkcje metaboliczne zarówno na szlaku anabolicznym, jak i katabolicznym . Acetylo-CoA jest używany do regulacji potranslacyjnej i allosteria z dehydrogenazy pirogronianowej i karboksylazy utrzymania i wspierania partycji pirogronianowej syntezie i degradacji.

Odkrycie struktury

Struktura koenzymu A: 1:3′-fosfoadenozyna. 2: difosforan, bezwodnik fosforoorganiczny. 3: kwas pantonowy. 4: β-alanina. 5: cysteamina.

Koenzym A został zidentyfikowany przez Fritza Lipmanna w 1946 roku, który później nadał mu również jego nazwę. Jego strukturę ustalili na początku lat pięćdziesiątych w Instytucie Listera w Londynie wspólnie z Lipmannem i innymi pracownikami Harvard Medical School i Massachusetts General Hospital . Lipmann początkowo zamierzał zbadać transfer acetylu u zwierząt i na podstawie tych eksperymentów zauważył unikalny czynnik, który nie był obecny w ekstraktach enzymatycznych, ale był widoczny we wszystkich narządach zwierząt. Był w stanie wyizolować i oczyścić czynnik z wątroby świni i odkrył, że jego funkcja jest związana z koenzymem, który był aktywny w acetylacji choliny. Koenzym nazwano koenzymem A, co oznaczało „aktywację octanu”. W 1953 Fritz Lipmann otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny „za odkrycie koenzymu A i jego znaczenia dla metabolizmu pośredniego”.

Biosynteza

Koenzym A jest naturalnie syntetyzowany z pantotenianu (witamina B 5 ), który znajduje się w żywności, takiej jak mięso, warzywa, ziarna zbóż, rośliny strączkowe, jaja i mleko. U ludzi i większości żywych organizmów pantotenian jest niezbędną witaminą, która pełni wiele funkcji. W przypadku niektórych roślin i bakterii, w tym Escherichia coli , pantotenian może być syntetyzowany de novo i dlatego nie jest uważany za niezbędny. Bakterie te syntetyzują pantotenian z asparaginianu aminokwasu i metabolitu w biosyntezie waliny.

We wszystkich żywych organizmach koenzym A jest syntetyzowany w pięcioetapowym procesie, który wymaga czterech cząsteczek ATP, pantotenianu i cysteiny (patrz rysunek):

Szczegóły szlaku biosyntezy syntezy CoA z kwasu pantotenowego.
  1. Pantotenian (witamina B 5 ) jest fosforylowany do 4'-fosfopantotenianu przez enzym kinazę pantotenianową (PanK; CoaA; Coax). Jest to zaangażowany krok w biosyntezie CoA i wymaga ATP.
  2. Cysteiny dodano do 4'-phosphopantothenate przez enzym syntetazy phosphopantothenoylcysteine (PPC; CoaB), z wytworzeniem 4'-fosfo-N-pantothenoylcysteine (PPC). Ten etap jest połączony z hydrolizą ATP.
  3. PPC jest dekarboksylowany do 4'-fosfopanteteiny przez dekarboksylazę fosfopantotenoilcysteinową (PPC-DC; CoaC)
  4. 4'-fosfopanteteina jest adenylowana (lub bardziej poprawnie AMPylowana ) z wytworzeniem defosfo -CoA przez enzym transferazę adenylylową fosfopanteteiny (PPAT; CoaD)
  5. Wreszcie, defosfo-CoA jest fosforylowany do koenzymu A przez enzym kinazę defosfokoenzymu A (DPCK; CoaE). Ten ostatni krok wymaga ATP.

Skróty nazewnictwa enzymów w nawiasach oznaczają odpowiednio enzymy eukariotyczne i prokariotyczne. Ten szlak jest regulowany przez hamowanie produktu. CoA jest konkurencyjnym inhibitorem kinazy pantotenowej, która normalnie wiąże ATP. Koenzym A, trzy ADP, jeden monofosforan i jeden difosforan są zbierane z biosyntezy.

Koenzym A może być syntetyzowany alternatywnymi drogami, gdy wewnątrzkomórkowy poziom koenzymu A jest obniżony i szlak de novo jest osłabiony. W tych szlakach koenzym A musi być dostarczany z zewnętrznego źródła, takiego jak żywność, w celu wytworzenia 4'-fosfopanteteiny . Pirofosforany ektonukleotydów (ENPP) rozkładają koenzym A do 4′-fosfopanteteiny, stabilnej cząsteczki w organizmach. Acylowe białka nośnikowe (ACP) (takie jak syntaza ACP i degradacja ACP) są również wykorzystywane do produkcji 4'-fosfopanteteiny. Szlak ten pozwala na uzupełnienie 4′-fosfopanteteiny w komórce i umożliwia konwersję do koenzymu A poprzez enzymy PPAT i PPCK.

Produkcja komercyjna

Koenzym A jest wytwarzany komercyjnie poprzez ekstrakcję z drożdży, jednak jest to nieefektywny proces (wydajność około 25 mg/kg), co skutkuje drogim produktem. Zbadano różne sposoby syntetycznego lub półsyntetycznego wytwarzania CoA, chociaż żaden z nich nie działa obecnie na skalę przemysłową.

Funkcjonować

Synteza kwasów tłuszczowych

Ponieważ koenzym A jest pod względem chemicznym tiolem , może reagować z kwasami karboksylowymi, tworząc tioestry , działając w ten sposób jako nośnik grupy acylowej . Pomaga w przenoszeniu kwasów tłuszczowych z cytoplazmy do mitochondriów . Cząsteczka koenzymu A zawierająca grupę acylową jest również określana jako acylo-CoA . Gdy nie jest przyłączony do grupy acylowej, jest zwykle określany jako „CoASH” lub „HSCoA”. Proces ten ułatwia wytwarzanie w komórkach kwasów tłuszczowych, które są niezbędne w budowie błony komórkowej.

Koenzym A jest także źródłem grupy fosfopanteinowej , która jest dodawana jako grupa prostatyczna do białek takich jak białko nośnikowe acylowe i dehydrogenaza formylotetrahydrofolianowa .

Niektóre źródła, z których CoA pochodzi i których używa w komórce.

Produkcja energii

Koenzym A jest jednym z pięciu kluczowych koenzymów niezbędnych w mechanizmie reakcji cyklu kwasu cytrynowego . Jego forma acetylokoenzymu A jest głównym składnikiem cyklu kwasu cytrynowego i jest uzyskiwana z glikolizy , metabolizmu aminokwasów i utleniania beta kwasów tłuszczowych. Proces ten jest podstawowym szlakiem katabolicznym organizmu i jest niezbędny do rozkładania elementów budulcowych komórki, takich jak węglowodany , aminokwasy i lipidy .

Rozporządzenie

W przypadku nadmiaru glukozy koenzym A jest wykorzystywany w cytozolu do syntezy kwasów tłuszczowych. Proces ten realizowany jest poprzez regulację karboksylazy acetylo-CoA , która katalizuje zaangażowany etap syntezy kwasów tłuszczowych. Insulina stymuluje karboksylazę acetylo-CoA, a epinefryna i glukagon hamują jej aktywność.

Podczas głodu komórkowego koenzym A jest syntetyzowany i transportuje kwasy tłuszczowe w cytozolu do mitochondriów. Tutaj wytwarzany jest acetylo-CoA do utleniania i produkcji energii. W cyklu kwasu cytrynowego koenzym A pełni rolę regulatora allosterycznego w stymulacji enzymu dehydrogenazy pirogronianowej .

Nowe badania wykazały, że białko CoAlation odgrywa ważną rolę w regulacji odpowiedzi na stres oksydacyjny. Protein CoAlation pełni podobną rolę jak S- glutationylacja w komórce i zapobiega nieodwracalnemu utlenianiu grupy tiolowej w cysteinie na powierzchni białek komórkowych, a także bezpośrednio reguluje aktywność enzymatyczną w odpowiedzi na stres oksydacyjny lub metaboliczny.

Zastosowanie w badaniach biologicznych

Koenzym A jest dostępny u różnych dostawców chemikaliów w postaci wolnego kwasu oraz soli litu lub sodu . Wolny kwas koenzymu A jest wykrywalnie niestabilny, z około 5% degradacją obserwowaną po 6 miesiącach przechowywania w -20 °C i prawie całkowitą degradacją po 1 miesiącu w 37 °C. Sole litowe i sodowe CoA są bardziej stabilne, z nieznaczną degradacją odnotowaną w ciągu kilku miesięcy w różnych temperaturach. Wodne roztwory koenzymu A są niestabilne powyżej pH 8, z utratą 31% aktywności po 24 godzinach w temperaturze 25°C i pH 8. Roztwory podstawowe CoA są stosunkowo stabilne po zamrożeniu przy pH 2–6. Główną drogą utraty aktywności CoA jest prawdopodobnie utlenianie powietrza CoA do dwusiarczków CoA. Mieszane dwusiarczki CoA, takie jak CoA- SS- glutation, są powszechnie znanymi zanieczyszczeniami w komercyjnych preparatach CoA. Wolny CoA można zregenerować z disiarczku CoA i mieszanych disiarczków CoA ze środkami redukującymi, takimi jak ditiotreitol lub 2-merkaptoetanol .

Niewyczerpująca lista grup acylowych aktywowanych przez koenzym A

Bibliografia

Bibliografia