Dekstropropoksyfen - Dextropropoxyphene

Dekstropropoksyfen
Struktura dekstropropoksyfenu.svg
Dekstropropoksyfen3DanJ.gif
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Darvon
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682325
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , IV, doodbytniczo
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 40%
Wiązanie białek 78%
Metabolizm Wątroba, N-demetylacja za pośrednictwem CYP3A4 (główne), aromatyczna hydroksylacja (niewielkie) i hydroliza estrowa (niewielkie)
Okres półtrwania eliminacji 6-12 godzin; 30-36 godzin (aktywny metabolit nordektropropoksyfen)
Wydalanie Mocz (główny), mleko matki (niewielkie)
Identyfikatory
  • ( 1S , 2R )-1-benzylo-3-(dimetyloamino)-2-metylo-1-fenylopropylopropionian
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.006.747 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 22 H 29 N O 2
Masa cząsteczkowa 339,479  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 75 ° C (167 ° F)
  • CCC(=O)O[C@](Cc1ccccc1)(c2ccccc2)[C@H](C)CN(C)C
  • InChI=1S/C22H29NO2/c1-5-21(24)25-22(18(2)17-23(3)4,20-14-10-7-11-15-20)16-19-12- 8-6-9-13-19/h6-15,18H,5,16-17H2,1-4H3/t18-,22+/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz: XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Dekstropropoksyfen był lekiem przeciwbólowym z kategorii opioidów , opatentowanym w 1955 roku i produkowanym przez Eli Lilly and Company . Było to izomer optyczny z levopropoxyphene . Przeznaczony był do leczenia łagodnego bólu, a także ma działanie przeciwkaszlowe (tłumiące kaszel) i miejscowo znieczulające . Lek został wycofany z rynku w Europie i USA z powodu obaw o śmiertelne przedawkowanie i zaburzenia rytmu serca. Jest nadal dostępny w Australii, choć z ograniczeniami po złożeniu wniosku przez jego producenta o przegląd proponowanego zakazu. Uważa się, że początek działania przeciwbólowego (łagodzenie bólu) następuje po 20–30 minutach, a szczytowe efekty obserwuje się po około 1,5–2,0 godzinach po podaniu doustnym.

Dekstropropoksyfen czasami łączy się z acetaminofenem . Nazwy handlowe obejmują Darvocet-N, Di-Gesic i Darvon z APAP (dla dekstropropoksyfenu i paracetamolu). Zatwierdzona przez Brytyjczyków nazwa (tj. nazwa rodzajowa składnika aktywnego) preparatu paracetamol/dekstropropoksyfen to ko-proksamol (sprzedawany pod różnymi nazwami handlowymi); jednak został wycofany od 2007 r. i nie jest już dostępny dla nowych pacjentów, z wyjątkami. Kombinacje paracetamolu są znane jako Capadex lub Di-Gesic w Australii , Lentogesic w RPA i Di-Antalvic we Francji (w przeciwieństwie do co-proxamol, który jest zatwierdzoną nazwą, wszystkie są to nazwy marek).

Dekstropropoksyfen jest znany pod kilkoma synonimami, w tym:

  • propionian alfa-d-4-dimetyloamino-3-metylo-1,2-difenylo-2-butanolu
  • [( 2S , 3R )-4-(dimetyloamino)-3-metylo-1,2-difenylobutan-2-ylo]propionian
  • (+)-1,2-difenylo-2-propionoksy-3-metylo-4-di-metyloaminobutan
  • Desoksypropiofen

Zastosowania

Znieczulenie

Dekstropropoksyfen, podobnie jak kodeina , jest słabym opioidem , o którym wiadomo, że powoduje uzależnienie wśród użytkowników rekreacyjnych. Kodeina jest częściej używana; jednakże, ponieważ kodeina jest w istocie prolekiem, który do skuteczności wymaga metabolizmu in vivo (do morfiny poprzez demetylację ), jest nieskuteczna u niektórych osób z genotypem enzymu cytochromu P450 wątrobowego CYP2D6 o „słabym metabolizmie” . U osób z tą niskofunkcyjną izoformą szczególnie przydatny jest dekstropropoksyfen, którego metabolizm nie wymaga CYP2D6. Stosuje się go również u pacjentów z dolegliwościami trawiennymi, ponieważ jest mniej podatny na nasilenie ich objawów.

Syndrom niespokojnych nóg

Stwierdzono, że dekstropropoksyfen jest pomocny w łagodzeniu objawów zespołu niespokojnych nóg .

Wycofanie opioidów

W czystej postaci dekstropropoksyfen jest powszechnie stosowany w celu złagodzenia objawów odstawienia u osób uzależnionych od opioidów. Będąc bardzo słabym w porównaniu do powszechnie stosowanych opioidów, dekstropropoksyfen może działać jedynie jako „częściowy” substytut. Nie ma większego wpływu na pragnienia psychiczne, ale może być skuteczny w łagodzeniu fizycznych skutków odstawienia, takich jak skurcze mięśni.

Przeciwwskazania

Dekstropropoksyfen jest przeciwwskazany u pacjentów uczulonych na paracetamol (acetaminofen) lub dekstropropoksyfen oraz u alkoholików . Nie jest przeznaczony do stosowania u pacjentów skłonnych do samobójstwa, lęku, paniki lub uzależnienia.

Skutki uboczne

  • Zaparcie
  • Swędzący
  • Senność
  • Ból gardła
  • Upośledzona czujność
  • Dezorientacja
  • Poważne lub śmiertelne rytmy serca
  • Mdłości
Propoksyfen.jpg
Propoksyfen2.jpg

Farmakologia

Dekstropropoksyfen działa jako agonista receptora opioidowego µ . Działa także jako silna, niekompetytywny α 3 β 4 neuronów nikotynowego receptora acetylocholiny antagonistyczne , jak również słaby inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny .

Toksyczność

Przedawkowanie dzieli się zwykle na dwie kategorie - toksyczne działanie na wątrobę (z powodu zatrucia paracetamolem ) i przedawkowanie dekstropropoksyfenu.

Przedawkowanie dekstropropoksyfenu może prowadzić do różnych działań ogólnoustrojowych. Nadmierna stymulacja receptora opioidowego jest odpowiedzialny za depresję OUN , depresja oddechowa , aspiracji zapalenie płuc , zwężenie źrenicy i efekty pokarmowego widzianych w Propoksyfen zatrucia. Może również odpowiadać za efekty zmiany nastroju lub myślenia . W obecności amfetaminy przedawkowanie propoksyfenu zwiększa stymulację ośrodkowego układu nerwowego i może powodować śmiertelne drgawki konwulsyjne.

Ponadto zarówno propoksyfen, jak i jego metabolit norpropoksyfen mają miejscowe działanie znieczulające w stężeniach około 10 razy większych od niezbędnych do działania opioidów. Norpropoksyfen jest silniejszym środkiem miejscowo znieczulającym niż propoksyfen i oba są silniejsze niż lidokaina . Wydaje się, że za arytmie i depresję sercowo-naczyniową obserwowane w zatruciu propoksyfenem odpowiedzialna jest miejscowa aktywność znieczulająca .

Zarówno propoksyfen, jak i norpropoksyfen są silnymi blokerami kanałów sodowych błony sercowej i są pod tym względem silniejsze niż lidokaina, chinidyna i prokainamid . W rezultacie propoksyfen i norpropoksyfen wydają się mieć właściwości antyarytmiczne klasy Ic Vaughna-Williamsa .

Te bezpośrednie skutki na serce obejmują zmniejszoną częstość akcji serca (tj. depresję sercowo-naczyniową), zmniejszoną kurczliwość i zmniejszoną przewodność elektryczną (tj. wydłużenie odstępów PR, AH, HV i QRS). Efekty te wydają się być spowodowane ich miejscowym działaniem znieczulającym i nie są odwracane przez nalokson . Poszerzenie zespołu QRS wydaje się być wynikiem chinidynopodobnego działania propoksyfenu, a terapia wodorowęglanem sodu wydaje się mieć pozytywny bezpośredni wpływ na arytmię zespołu QRS.

Napady mogą wynikać z działania opioidów lub znieczulenia miejscowego. Obrzęk płuc może być wynikiem bezpośredniego działania toksycznego płuc , neurogenne / anoksji skutki sercowo-naczyniowego lub depresja.

Możliwe jest zaburzenie równowagi , z ryzykiem upadku z wysokości.

Dostępne formy

Propoksyfen został początkowo wprowadzony jako chlorowodorek propoksyfenu. Krótko przed wygaśnięciem patentu na propoksyfen, na rynek wprowadzono formę napsylanu propoksyfenu. Sól napsylanowa (sól kwasu naftalenosulfonowego ) jest uważana za mniej podatną na zastosowanie niemedyczne, ponieważ jest prawie nierozpuszczalna w wodzie, więc nie można jej stosować do wstrzykiwań. Napsylat daje również niższy szczytowy poziom we krwi. Ze względu na różną masę cząsteczkową wymagana jest dawka 100 mg napsylanu propoksyfenu w celu dostarczenia ilości propoksyfenu odpowiadającej tej zawartej w 65 mg chlorowodorku propoksyfenu.

Przed wycofaniem na zlecenie FDA chlorowodorek dekstropropoksyfenu był dostępny w Stanach Zjednoczonych jako preparat na receptę z paracetamolem (acetaminofenem) w proporcji od 30 mg/600 mg do 100 mg/650 mg (lub 100 mg/325 mg w przypadku Balacetu). ). Są one zwykle nazywane Darvocet . Darvon to czysty preparat propoksyfenowy, który nie zawiera paracetamolu.

W Australii dekstropropoksyfen jest dostępny na receptę, zarówno jako produkt złożony (32,5 mg dekstropropoksyfenu na 325 mg paracetamolu pod marką Di-gesic, Capadex lub Paradex; jest również dostępny w czystej postaci (kapsułki 100 mg) znanej jako Doloxene, jednak jego użycie zostało ograniczone.

Testowanie narkotyków

Wykrywalne poziomy propoksyfenu/dekstropropoksyfenu mogą pozostawać w organizmie do 9 dni po podaniu ostatniej dawki i mogą być testowane pod kątem specyficznie niestandardowej analizy moczu, ale mogą pozostawać w organizmie dłużej w niewielkich ilościach. Propoksyfen nie pojawia się w standardowych testach opiatów/opioidów, ponieważ nie jest chemicznie spokrewniony z opiatami w ramach paneli OPI lub OPI 2000, które wykrywają morfinę i związki pokrewne. Jest najbliżej spokrewniony z metadonem .

Historia

Dekstropropoksyfen został pomyślnie przetestowany w 1954 roku w ramach finansowanych przez US Navy i CIA badań nad nieuzależniającymi substytutami kodeiny .

Kontrowersje i regulacje dotyczące użytkowania

Dekstropropoksyfen jest przedmiotem pewnych kontrowersji; podczas gdy wielu lekarzy przepisuje go na szeroki zakres łagodnych lub umiarkowanie bolesnych objawów, a także w leczeniu biegunki , wielu innych odmawia jego przepisania, powołując się na ograniczoną skuteczność. Ponadto indeks terapeutyczny dekstroproksyfenu jest stosunkowo wąski.

Należy zachować ostrożność podczas podawania dekstropropoksyfenu, szczególnie dzieciom i osobom w podeszłym wieku oraz pacjentkom, które mogą być w ciąży lub karmić piersią; inne zgłaszane problemy obejmują zaburzenia nerek, wątroby lub układu oddechowego oraz długotrwałe stosowanie. Należy zwrócić uwagę na jednoczesne stosowanie środków uspokajających, antydepresyjnych lub nadmiaru alkoholu.

Darvon, preparat dekstropropoksyfenu wyprodukowany przez Eli Lilly , który był na rynku od 25 lat, znalazł się pod ciężkim ostrzałem w 1978 r. przez grupy konsumenckie, które twierdziły, że ma związek z samobójstwem . Darvon nigdy nie został wycofany z rynku, do niedawna, ale Lilly przeprowadziła szeroko zakrojoną i w dużej mierze udaną kampanię wśród lekarzy, farmaceutów i użytkowników Darvonu, aby bronić leku jako bezpiecznego, gdy jest on stosowany w odpowiednich dawkach i nie jest mieszany z alkoholem. Po ustaleniu, że ryzyko przewyższa korzyści, USFDA zażądała od lekarzy zaprzestania przepisywania leku. 19 listopada 2010 r. FDA ogłosiła, że ​​Xanodyne Pharmaceuticals zgodziło się wycofać Darvon i Darvocet ze Stanów Zjednoczonych, a następnie producenci dekstropropoksyfenu.

Australia

W Australii miały zostać wycofane zarówno czyste kapsułki dekstropropoksyfenu (jako napsylat, 100 mg), sprzedawane jako Doloxene, jak i tabletki i kapsułki złożone (z paracetamolem), wszystkie zawierające 32,5 mg chlorowodorku dekstropropoksyfenu z 325 mg paracetamolu, które są obecnie dostępne na receptę od 1 marca 2012 r., ale Aspen Pharma zwróciła się o ponowne rozpatrzenie sprawy w Administracyjnym Trybunale Odwoławczym, który w 2013 r. orzekł, że leki mogą być sprzedawane na ściśle określonych warunkach.

Kanada

1 grudnia 2010 r. Health Canada i Paladin Labs Inc. ogłosiły dobrowolne wycofanie i wycofanie Darvon-N z rynku kanadyjskiego oraz zaprzestanie sprzedaży Darvon-N.

Unia Europejska

W listopadzie 2007 r. Komisja Europejska zwróciła się do Europejskiej Agencji Leków (EMA) o dokonanie przeglądu bezpieczeństwa i skuteczności leków na bazie dekstropropoksyfenu, a 25 czerwca 2009 r. EMA zaleciła stopniowe wycofywanie leków w całej Unii Europejskiej . Wniosek EMA opierał się na dowodach, że leki zawierające dekstropropoksyfen są słabymi środkami przeciwbólowymi, połączenie dekstropropoksyfenu i paracetamolu nie było bardziej skuteczne niż sam paracetamol, a także na różnicy między dawką potrzebną do leczenia a dawką szkodliwą („ wskaźnik terapeutyczny ”) był za mały.

Nowa Zelandia

W lutym 2010 r. Medsafe ogłosił, że Paradex i Capadex (formy dekstropropoksyfenu) zostały wycofane z rynku z powodu problemów zdrowotnych i wycofania w innych krajach.

Indie

12 czerwca 2013 r. rząd Indii zawiesił produkcję, sprzedaż i dystrybucję leku zgodnie z paragrafem 26A ustawy z 1940 r. o narkotykach i kosmetykach.

Szwecja

W Szwecji lekarze od dawna byli zniechęcani przez agencję ds. produktów medycznych do przepisywania dekstropropoksyfenu ze względu na ryzyko depresji oddechowej, a nawet śmierci w przypadku zażywania alkoholu. Wcześniej lekarzom zalecono przepisywanie produktów zawierających wyłącznie dekstropropoksyfen, a nie pacjentom z historią zaburzeń związanych z używaniem substancji , depresją lub skłonnościami samobójczymi. Produkty z mieszanymi składnikami aktywnymi zostały wycofane z rynku i dopuszczono do sprzedaży wyłącznie produkty zawierające dekstropropoksyfen. Dekstropoksyfen był de facto znakowany narkotykiem .

Od marca 2011 r. wszystkie produkty zawierające tę substancję są wycofane ze względu na kwestie bezpieczeństwa po decyzji Komisji Europejskiej .

W tamtym czasie ludzie, którzy pili nadmierne ilości alkoholu i innych substancji i przyjmowali kombinację dekstropoksyfenu / acetaminofenu (paracetamol), mówiono o konieczności zażywania wielu tabletek złożonych, aby osiągnąć euforię , ponieważ ilość dekstropropoksyfenu w jednej tabletce jest stosunkowo niska (30-40). mg). Spożywany paracetamol – drugi składnik – może wtedy osiągnąć poziom toksyczny dla wątroby. W przypadku alkoholików, którzy często mają już uszkodzoną wątrobę, nawet stosunkowo niewielkie przedawkowanie paracetamolu może wywołać hepatotoksyczność , niewydolność wątroby i martwicę . Ta toksyczność w połączeniu z przedawkowaniem dekstroproksyfenu (z jego działaniem na ośrodkowy układ nerwowy/ depresją oddechową /wymiotami z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc , jak również kardiotoksycznością ) i uszkodzeniem wątroby wywołanym paracetamolem może prowadzić do zgonu.

Zjednoczone Królestwo

W Wielkiej Brytanii w 2004 roku zaprzestano stosowania preparatów zawierających wyłącznie dekstropropoksyfen. W 2007 roku Agencja Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej wycofała licencję na co-proxamol, zwany również dystalgetycznym. Od tego czasu w Wielkiej Brytanii co-proxamol jest dostępny tylko dla określonego pacjenta, w przypadku długotrwałego przewlekłego bólu i tylko dla tych, którym już przepisano ten lek. Jego wycofanie z rynku brytyjskiego wynika z obaw związanych z jego toksycznością w przypadku przedawkowania (nawet niewielkie przedawkowanie może być śmiertelne) i niebezpieczną reakcją z alkoholem. Wykorzystanie rekreacyjne w Wielkiej Brytanii jest rzadkością. Wielu pacjentom przepisano alternatywne kombinacje leków jako zamienniki.

Motywacją do wycofania ko-proksamolu było zmniejszenie liczby samobójstw, a kluczową częścią uzasadnienia tej decyzji przez agencję były badania wykazujące, że ko-proksamol nie jest bardziej skuteczny niż sam paracetamol w leczeniu bólu. Organy przepisujące leki, takie jak Royal College of General Practitioners, jednogłośnie zaleciły wycofanie, podczas gdy pacjenci, którzy odpowiedzieli na prośbę agencji o informacje, zwykle chcieli kontynuować leczenie.

Preparaty ko-proksamolu dostępne w Wielkiej Brytanii zawierały subterapeutyczną dawkę paracetamolu, 325 mg na tabletkę. Pacjentów ostrzegano, aby nie przyjmowali więcej niż 8 tabletek dziennie, co daje całkowitą dawkę 2600 mg paracetamolu na dobę. Pomimo tego obniżonego poziomu pacjenci nadal byli narażeni na wysokie ryzyko przedawkowania; coproxamol był drugim po trójpierścieniowych lekach przeciwdepresyjnych najczęstszymi lekami na receptę stosowanymi w przypadku przedawkowania. Po zmniejszeniu przepisywania w latach 2005–2007, przed całkowitym wycofaniem, liczba zgonów związanych z narkotykiem znacznie spadła. Dodatkowo pacjenci nie zastąpili innych leków jako metody przedawkowania.

Decyzja o wycofaniu ko-proksamolu spotkała się z pewnymi kontrowersją; została podniesiona w Izbie Gmin dwukrotnie, 13 lipca 2005 r. i 17 stycznia 2007 r. Pacjenci znaleźli alternatywy dla ko-proksamolu albo za mocne, za słabe, albo z niedopuszczalnymi skutkami ubocznymi. Podczas debat w Izbie Gmin cytuje się, że pierwotnie około 1 700 000 pacjentów w Wielkiej Brytanii przepisano co-proxamol. Po stopniowym wycofywaniu liczba ta została ostatecznie zmniejszona do 70 000. Jednak najwyraźniej jest to pozostała pula pacjentów, którzy nie mogą znaleźć alternatywnej analgezji do ko-proksamolu.

Siatka bezpieczeństwa przepisywania ko-proksamolu po wycofaniu licencji z dnia 31 grudnia 2007 r., na podstawie „nazwanego pacjenta”, w przypadku gdy lekarze zgadzają się, że istnieje potrzeba kliniczna, została odrzucona przez większość lekarzy w Wielkiej Brytanii, ponieważ sformułowanie, że „odpowiedzialność spadnie na lekarza przepisującego” jest nie do przyjęcia dla większości lekarzy. Niektórzy pacjenci zamierzają skierować sprawę do Europejskiego Trybunału Praw Człowieka. Jednak Europejska Agencja Leków niedawno poparła decyzję agencji i zaleciła w czerwcu 2009 r. wycofanie preparatów propoksyfenu z całej Unii Europejskiej.

W dniu 28 marca 2017 r. Komisarze kliniczni NHS ogłosili, że ko-proksamol nie będzie już dostępny w ramach NHS England w ramach cięć wydatków na 400 milionów funtów na recepty, które uważa się, że mają niewielką lub żadną wartość kliniczną.

Stany Zjednoczone

W styczniu 2009 r. komitet doradczy FDA zagłosował 14 do 12 przeciwko dalszemu wprowadzaniu na rynek produktów propoksyfenowych, w oparciu o ich słabe zdolności uśmierzania bólu, uzależnienie, związek ze zgonami spowodowanymi przez narkotyki i możliwymi problemami z sercem, w tym arytmią . Późniejsza ponowna ocena zaowocowała zaleceniem z lipca 2009 r., aby wzmocnić ostrzeżenie w ramce dla propoksyfenu, aby odzwierciedlić ryzyko przedawkowania. Dekstropropoksyfen następnie niósł ostrzeżenie przed czarną skrzynką w USA, stwierdzając:

Propoksyfen należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów, którzy w wywiadzie mają nadużywanie substancji/narkotyków/alkoholu, depresję z tendencją samobójczą lub którzy już przyjmują leki powodujące senność (np. leki przeciwdepresyjne, zwiotczające mięśnie, leki przeciwbólowe, środki uspokajające, uspokajające). U takich pacjentów dochodziło do zgonów, gdy nadużywano propoksyfenu.

Ze względu na potencjalne skutki uboczne lek ten znajduje się na liście leków wysokiego ryzyka u osób starszych.

19 listopada 2010 r. FDA zażądała od producentów wycofania propoksyfenu z rynku amerykańskiego, powołując się na arytmię serca u pacjentów, którzy przyjmowali lek w typowych dawkach. Tramadol , który nie wykazuje działania kardiotoksyczności, jest zalecany zamiast propoksyfenu, ponieważ jest on również wskazany w przypadku bólu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i jest mniej podatny na niewłaściwe stosowanie lub powoduje uzależnienie niż inne opioidy.

Stosowanie przez społeczeństwa mające prawo do śmierci

Wysoka toksyczność i stosunkowo łatwa dostępność sprawiły, że propoksyfen stał się lekiem wybieranym przez społeczeństwa mające prawo do śmierci. Jest ona wymieniona w podręczniku The Peaceful Pill Handbook dr Philipa Nitschke i Przewodniku dr Pietera Admiraala do humane Self-Chosen Death . „Wraz z wycofaniem tabletek nasennych zawierających barbiturany z listy leków, propoksyfen stał się najczęstszym lekiem przepisywanym przez lekarzy, stosowanym przez ciężko chorych ludzi w celu zakończenia ich życia”.

Zobacz też

Bibliografia