Kortykosteroid - Corticosteroid

Kortykosteroid
Klasa leków
Kortyzol3.svg
Kortyzol ( hydrokortyzon ), kortykosteroid o działaniu i działaniu zarówno glukokortykoidowym, jak i mineralokortykosteroidowym .
Identyfikatory klas
Synonimy kortykoid
Posługiwać się Różny
Kod ATC H02
Cel biologiczny Glukokortykoidami receptor , receptor mineralokortykoidów
Klasa chemiczna Steroidy
W Wikidanych

Kortykosteroidy stanowią grupę hormonów steroidowych , które są produkowane w korze nadnerczy z kręgowców , jak i syntetycznych analogów tych hormonów. Dwie główne klasy kortykosteroidów, glukokortykoidy i mineralokortykoidy , biorą udział w wielu fizjologicznych procesów, w tym odpowiedzi na stres , odpowiedzi immunologicznej i regulacji zapalenia , węglowodanów metabolizmu , białka katabolizmu krew elektrolitów poziomach i zachowania.

Niektóre powszechnie występujące naturalnie hormony steroidowe to kortyzol ( C
21
h
30
O
5
), kortykosteron ( C
21
h
30
O
4
), kortyzon ( C
21
h
28
O
5
) i aldosteron ( C
21
h
28
O
5
). (Zauważ, że kortyzon i aldosteron są izomerami .) Głównymi kortykosteroidami wytwarzanymi przez korę nadnerczy są kortyzol i aldosteron.

Klasy

Zastosowania medyczne

Syntetyczne leki farmaceutyczne o działaniu podobnym do kortykosteroidów są stosowane w różnych schorzeniach, od guzów mózgu po choroby skóry . Deksametazon i jego pochodne są prawie czystymi glikokortykoidami, podczas gdy prednizon i jego pochodne oprócz działania glukokortykoidowego mają pewne działanie mineralokortykoidowe. Fludrokortyzon (Florinef) to syntetyczny mineralokortykoid. Hydrokortyzon (kortyzol) jest zwykle stosowany w terapii zastępczej, np. w przypadku niewydolności nadnerczy i wrodzonego przerostu nadnerczy .

Schorzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi:

Preparaty do stosowania miejscowego są również dostępne na skórę , oczy ( zapalenie błony naczyniowej oka ), płuca ( astma ), nos ( nieżyt nosa ) i jelita . Kortykosteroidy są również stosowane wspomagająco w celu zapobiegania nudnościom, często w połączeniu z antagonistami 5-HT3 ( np. ondansetron ).

Typowe działania niepożądane glikokortykoidów występują dość jednolicie jako wywołany lekiem zespół Cushinga . Typowe skutki uboczne mineralokortykosteroidów to nadciśnienie (nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi), cukrzyca wywołana steroidami, psychoza, zły sen, hipokaliemia (niski poziom potasu we krwi), hipernatremia (wysoki poziom sodu we krwi) bez powodowania obrzęków obwodowych , zasadowica metaboliczna i osłabienie tkanki łącznej. Efekty immunosupresyjne mogą hamować gojenie się ran lub powstawanie owrzodzeń.

Dowody kliniczne i eksperymentalne wskazują, że kortykosteroidy mogą powodować trwałe uszkodzenie oczu poprzez wywoływanie centralnej retinopatii surowiczej (CSR, znanej również jako centralna chorioretinopatia surowicza, CSC). Należy o tym pamiętać podczas leczenia pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego . Istnieją dowody eksperymentalne i kliniczne, że przynajmniej w przypadku zapalenia nerwu wzrokowego ważna jest szybkość rozpoczęcia leczenia.

Różnorodne leki steroidowe, od antyalergicznych aerozoli do nosa ( Nasonex , Flonase ) przez miejscowe kremy do skóry, krople do oczu ( Tobradex ), po prednizon, są zaangażowane w rozwój CSR.

Kortykosteroidy są szeroko stosowane w leczeniu osób z urazowym uszkodzeniem mózgu . W przeglądzie systematycznym zidentyfikowano 20 randomizowanych, kontrolowanych badań obejmujących 12 303 uczestników, a następnie porównano pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy, z pacjentami, którzy nie otrzymali żadnego leczenia. Autorzy zalecili, aby osoby z urazowym urazem głowy nie były rutynowo leczone kortykosteroidami.

Farmakologia

Kortykosteroidy działać jako agoniści w receptorze glikokortykoidu i / lub receptora mineralokortykoidu .

Oprócz aktywności kortykosteroidowej, niektóre kortykosteroidy mogą mieć pewną aktywność progestagenową i mogą wywoływać skutki uboczne związane z płcią.

Farmakogenetyka

Astma

Reakcja pacjentów na wziewne kortykosteroidy ma pewne podstawy w zmienności genetycznej. Dwoma interesującymi genami są CHRH1 ( receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę 1 ) i TBX21 ( czynnik transkrypcyjny T-bet ). Oba geny wykazują pewien stopień zmienności polimorficznej u ludzi, co może wyjaśniać, w jaki sposób niektórzy pacjenci lepiej reagują na terapię kortykosteroidami wziewnymi niż inni. Jednak nie wszyscy pacjenci z astmą reagują na kortykosteroidy, a duże podgrupy pacjentów z astmą są oporne na kortykosteroidy.

Niekorzystne skutki

Przedramię 47-letniej kobiety z uszkodzeniami skóry spowodowanymi miejscowym stosowaniem kortykosteroidów.

Stosowanie kortykosteroidów ma wiele skutków ubocznych, z których niektóre mogą być poważne:

  • Ciężkie amebiczne zapalenie okrężnicy: piorunujące amebowe zapalenie okrężnicy wiąże się z dużą śmiertelnością i może wystąpić u pacjentów zakażonych pasożytem Entamoeba histolytica po ekspozycji na leki z grupy kortykosteroidów.
  • Neuropsychiatryczne: psychoza sterydowa i lęk , depresja . Dawki terapeutyczne mogą powodować uczucie sztucznego samopoczucia ("euforia sterydowa"). W efektach neuropsychiatrycznych częściowo pośredniczy uczulenie organizmu na działanie adrenaliny. Terapeutycznie, większość dawki kortykosteroidu podaje się rano, aby naśladować dobowy rytm organizmu; jeśli zostanie podany w nocy, uczucie pobudzenia będzie zakłócać sen. Obszerną recenzję dostarczają Flores i Gumina.
  • Układ sercowo-naczyniowy: kortykosteroidy mogą powodować zatrzymanie sodu poprzez bezpośrednie działanie na nerki, w sposób analogiczny do mineralokortykoidu aldosteronu . Może to spowodować zatrzymanie płynów i nadciśnienie .
  • Metaboliczny: Kortykosteroidy powodują przemieszczanie się tkanki tłuszczowej w kierunku twarzy i tułowia, co skutkuje „ księżycową twarzą ”, „bawolim garbem” i „brzuchem” lub „brzuchem piwnym” i powoduje ruch tkanki tłuszczowej z dala od kończyn. Zostało to nazwane lipodystrofią indukowaną kortykosteroidami . Ze względu na przekierowanie aminokwasów do glukozy uważa się je za antyanaboliczne, a długotrwała terapia może powodować zanik mięśni.
  • Endokrynologiczne: Zwiększając produkcję glukozy z rozpadu aminokwasów i przeciwdziałając działaniu insuliny, kortykosteroidy mogą powodować hiperglikemię , insulinooporność i cukrzycę .
  • Szkielet: Osteoporoza wywołana sterydami może być skutkiem ubocznym długotrwałego stosowania kortykosteroidów. Stosowanie wziewnych kortykosteroidów u dzieci z astmą może powodować zmniejszenie wzrostu.
  • Przewód pokarmowy: Chociaż zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy , kortykosteroidy są często przepisywane, gdy zapalenie okrężnicy, chociaż ze względu na tłumienie odpowiedzi immunologicznej na patogeny, należy rozważyć dopiero po wykluczeniu infekcji lub przerostu drobnoustrojów/grzybów w przewodzie pokarmowym. Podczas gdy dowody na kortykosteroidy powodujące wrzody trawienne są stosunkowo słabe, z wyjątkiem wysokich dawek przyjmowanych przez ponad miesiąc, większość lekarzy w 2010 r. nadal uważa, że ​​tak jest i rozważyłaby profilaktyczne środki ochronne.
  • Oczy: długotrwałe stosowanie może predysponować do zaćmy i jaskry .
  • Podatność na infekcje: poprzez tłumienie reakcji immunologicznych (co jest jednym z głównych powodów ich stosowania w alergiach), sterydy mogą powodować nasilenie infekcji, zwłaszcza kandydozy .
  • Ciąża: Kortykosteroidy mają niski, ale znaczący efekt teratogenny , powodując kilka wad wrodzonych na 1000 leczonych kobiet w ciąży. Kortykosteroidy są zatem przeciwwskazane w ciąży.
  • Przyzwyczajenie: Miejscowe uzależnienie od sterydów (TSA) lub zaczerwienienie skóry zgłaszano u osób długotrwale stosujących miejscowe sterydy (użytkownicy, którzy stosowali miejscowe sterydy na skórę przez okres tygodni, miesięcy lub lat). TSA charakteryzuje się niekontrolowanym, rozprzestrzeniającym się zapaleniem skóry i pogarszającym się stanem zapalnym skóry, który wymaga silniejszego steroidu do stosowania miejscowego, aby uzyskać ten sam wynik, co pierwsza recepta. Kiedy miejscowe leki steroidowe zostaną utracone, skóra przez dłuższy czas doświadcza zaczerwienienia, pieczenia, swędzenia, gorącej skóry, obrzęku i/lub sączenia. Nazywa się to również „zespołem czerwonej skóry” lub „miejscowym odstawieniem sterydów” (TSW). Po zakończeniu okresu karencji atopowe zapalenie skóry może ustąpić lub jest mniej nasilone niż wcześniej.
  • U dzieci krótkotrwałe doustne stosowanie steroidów zwiększa ryzyko wymiotów, zmian behawioralnych i problemów ze snem.

Biosynteza

Steroidogeneza , w tym biosynteza kortykosteroidów.

Kortykosteroidy są syntetyzowane z cholesterolu w korze nadnerczy . Większość reakcji steroidogennych jest katalizowana przez enzymy z rodziny cytochromów P450 . Znajdują się w mitochondriach i wymagają adrenodoksyny jako kofaktora (z wyjątkiem 21-hydroksylazy i 17α-hydroksylazy ).

Aldosteron i kortykosteron dzielą pierwszą część ich ścieżki biosyntezy. W ostatniej części pośredniczy albo syntaza aldosteronu (dla aldosteronu ) albo 11β-hydroksylaza (dla kortykosteronu ). Enzymy te są prawie identyczne (mają wspólne funkcje 11β-hydroksylacji i 18-hydroksylacji), ale syntaza aldosteronu jest również zdolna do 18-oksydacji. Ponadto syntaza aldosteronu znajduje się w strefie kłębuszkowej na zewnętrznej krawędzi kory nadnerczy ; 11β-hydroksylaza znajduje się w zona fasciculata i zona glomerulosa .

Klasyfikacja kortykosteroidów

Według struktury chemicznej

Ogólnie kortykosteroidy są podzielone na cztery klasy, w oparciu o strukturę chemiczną. Reakcje alergiczne na jednego członka klasy zwykle wskazują na nietolerancję wszystkich członków klasy. Jest to znane jako „klasyfikacja Coopmana”.

Wyróżnione sterydy są często stosowane w badaniach przesiewowych alergii na miejscowe sterydy.

Grupa A – typ hydrokortyzonu

Hydrokortyzon , octan hydrokortyzonu , octan kortyzon , tiksokortol, piwalan , prednizolon , metyloprednizolon , prednizon

Grupa B – Acetonidy (i substancje pokrewne)

Amcinonid , budezonid , dezonid , fluocinolon acetonid , fluocinonid , halcynonid , i acetonid triamcinolonu .

Grupa C – typ betametazonu

Beklometazon , betametazon , deksametazon , fluokortolon , halometazon i mometazon .

Grupa D – Estry

Grupa D 1 – halogenowane (mniej labilne)

Dipropionian alklometazonu , dipropionian betametazonu , walerianian betametazonu , propionian klobetazolu , klobetazon, maślan , octan fluprednidenu , i furoinian mometazonu .

Grupa D 2 – Labilne estry proleków

Cyklezonid , octan kortyzonu , hydrokortyzonu, aceponian hydrokortizonu , hydrokortyzonu, octan , hydrokortyzon buteprate , maślan hydrokortyzonu , walerianian hydrokortyzonu , prednikarbat , a tiksokortol piwalan .

Drogą podania

Miejscowe sterydy

Do stosowania miejscowego na skórę, oczy i błony śluzowe .

W większości krajów kortykosteroidy do stosowania miejscowego są podzielone na klasy siły działania od I do IV (w Japonii od A do D). W Stanach Zjednoczonych stosuje się siedem kategorii w celu określenia poziomu siły działania danego kortykosteroidu do stosowania miejscowego.

Sterydy wziewne

Na błonę śluzową nosa, zatoki, oskrzela i płuca. Ta grupa obejmuje:

Istnieją również pewne preparaty złożone, takie jak Advair Diskus w Stanach Zjednoczonych, zawierające propionian flutykazonu i salmeterol (długo działający lek rozszerzający oskrzela) oraz Symbicort , zawierający budezonid i dwuwodny fumaran formoterolu (inny długo działający lek rozszerzający oskrzela). Oba są zatwierdzone do stosowania u dzieci powyżej 12. roku życia.

Formy ustne

Takich jak prednizon, prednizolon, metyloprednizolon lub deksametazon .

Formy systemowe

Dostępne w postaci zastrzyków do podawania dożylnego i pozajelitowego.

Historia

Wprowadzenie wczesnych kortykosteroidów
Kortykosteroid Wprowadzono
Kortyzon 1948
Hydrokortyzon 1951
Octan fludrokortyzonu 1954
Prednizolon 1955
Prednizon 1955
Metyloprednizolon 1956
Triamcynolon 1956
Deksametazon 1958
Betametazon 1958
Acetonid triamcynolonu 1958
Fluorometolon 1959

Tadeusz Reichstein , Edward Calvin Kendall . i Philip Showalter Hench otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 1950 roku za pracę nad hormonami kory nadnerczy, której kulminacją było wyizolowanie kortyzonu .

Początkowo okrzyknięty cudownym lekiem i obficie przepisywany w latach pięćdziesiątych, leczenie sterydami spowodowało niepożądane zdarzenia o takiej skali, że następna główna kategoria leków przeciwzapalnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), została tak nazwana, aby odgraniczyć od hańby. Kortykosteroidy zostały uznane za Alergen Roku w 2005 roku przez Amerykańskie Towarzystwo Kontaktowego Zapalenia Skóry.

Lewis Sarett z Merck & Co. jako pierwszy zsyntetyzował kortyzon, stosując 36-etapowy proces, który rozpoczął się od kwasu dezoksycholowego, który został wyekstrahowany z żółci wołowej . Niska wydajność przekształcania kwasu dezoksycholowego w kortyzon doprowadziła do kosztu 200 USD za gram. Russell Marker w firmie Syntex odkrył znacznie tańszy i wygodniejszy materiał wyjściowy, diosgeninę z dzikich meksykańskich ignamów . Jego konwersja diosgeniny do progesteronu w czteroetapowym procesie znanym obecnie jako degradacja markerów była ważnym krokiem w masowej produkcji wszystkich hormonów steroidowych, w tym kortyzonu i chemikaliów stosowanych w antykoncepcji hormonalnej .

W 1952 roku DH Peterson i HC Murray z Upjohn opracowali proces, który wykorzystywał pleśń Rhizopus do utleniania progesteronu do związku, który łatwo przekształcał się w kortyzon. Możliwość taniej syntezy dużych ilości kortyzonu z diosgeniny w ignamach spowodowała gwałtowny spadek ceny do 6 USD za gram, a do 1980 r. do 0,46 USD za gram. Badania Percy'ego Juliana również przyczyniły się do postępu w tej dziedzinie. Dokładna natura działania przeciwzapalnego kortyzonu pozostawała jednak tajemnicą przez lata, aż do czasu, gdy na początku lat 80. w pełni zrozumiano kaskadę adhezji leukocytów i rolę fosfolipazy A2 w wytwarzaniu prostaglandyn i leukotrienów .

Etymologia

Cortico- część nazwy odnoszą się do kory nadnerczy , co sprawia, że te hormony steroidowe. Zatem kortykosteroid jest „steroidem kory”.

Zobacz też

Bibliografia