Hormon adrenokortykotropowy - Adrenocorticotropic hormone
pro-opiomelanokortyna | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | OMK | ||||||
Gen NCBI | 5443 | ||||||
HGNC | 9201 | ||||||
OMIM | 176830 | ||||||
RefSeq | NM_000939 | ||||||
UniProt | P01189 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 2 p23 | ||||||
|
Hormon adrenokortykotropowy ( ACTH ; także adrenokortykotropina , kortykotropina ) jest polipeptydowym hormonem tropowym wytwarzanym i wydzielanym przez przedni płat przysadki mózgowej . Jest również stosowany jako środek leczniczy i diagnostyczny . ACTH jest ważnym składnikiem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i jest często wytwarzany w odpowiedzi na stres biologiczny (wraz z prekursorem hormonu uwalniającego kortykotropinę z podwzgórza ). Jej główne efekty są zwiększone wytwarzanie i uwalnianie kortyzolu przez korę z nadnercza . ACTH jest również związany z rytmem dobowym wielu organizmów.
Niedobór ACTH jest wskaźnikiem wtórnej niewydolności nadnerczy (zahamowanie wytwarzania ACTH z powodu uszkodzenia przysadki lub podwzgórza , por. niedoczynność przysadki ) lub trzeciorzędowej niewydolności nadnerczy (choroba podwzgórza, ze zmniejszeniem uwalniania hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) ). Odwrotnie, przewlekle podwyższone poziomy ACTH występują w pierwotnej niewydolności nadnerczy (np. w chorobie Addisona ), gdy wytwarzanie kortyzolu przez nadnercza jest przewlekle niedostateczne. W chorobie Cushinga guz przysadki jest przyczyną podwyższonego poziomu ACTH (z przedniej części przysadki) i nadmiaru kortyzolu (hiperkortyzolizm) – ta konstelacja objawów jest znana jako zespół Cushinga .
Produkcja i regulacja
POMC , ACTH i β-hormon lipotropowy są wydzielane corticotropes w przednim płacie (lub w części gruczołowej przysadki ) z przysadki mózgowej , w odpowiedzi na hormonu uwalniającego kortykotropinę hormonu adrenokortykotropowego (CRH), wydany przez podwzgórze . ACTH jest syntetyzowany z pre-pro-opiomelanokortyny (pre-POMC). Usunięcie peptydu sygnałowego podczas translacji daje 241-aminokwasowy polipeptyd POMC, który przechodzi szereg modyfikacji potranslacyjnych, takich jak fosforylacja i glikozylacja, zanim zostanie rozszczepiony proteolitycznie przez endopeptydazy z wytworzeniem różnych fragmentów polipeptydowych o różnej aktywności fizjologicznej. Te fragmenty obejmują:
fragment polipeptydu | Alias | skrót | reszty aminokwasowe |
---|---|---|---|
elektrownia jądrowa | elektrownia jądrowa | 27–102 | |
melanotropina gamma | γ-MSH | 77-87 | |
potencjalny peptyd | 105–134 | ||
kortykotropina | hormon adrenokortykotropowy | ACTH | 138–176 |
alfa melanotropiny | hormon stymulujący melanocyty | α-MSH | 138–150 |
peptyd pośredni podobny do kortykotropiny | SPINACZ | 156-176 | |
lipotropina beta | β-LPH | 179–267 | |
lipotropina gamma | γ-LPH | 179-234 | |
melanotropina beta | β-MSH | 217-234 | |
beta-endorfina | 237–267 | ||
met-enkefalina | 237–241 |
W celu regulacji wydzielania ACTH, wiele substancji wydzielanych w tej osi wykazuje powolną/pośrednią i szybką aktywność pętli sprzężenia zwrotnego. Glikokortykosteroidy wydzielane z kory nadnerczy hamują wydzielanie CRH przez podwzgórze, co z kolei zmniejsza wydzielanie ACTH do przedniego płata przysadki. Glukokortykoidy mogą również hamować tempo transkrypcji genu POMC i syntezy peptydów. Ta ostatnia jest przykładem wolnej pętli sprzężenia zwrotnego, która działa w kolejności od godzin do dni, podczas gdy pierwsza działa w kolejności minut.
Okres półtrwania ACTH w ludzkiej krwi wynosi od dziesięciu do 30 minut.
Struktura
ACTH składa się z 39 aminokwasów , z których 13 pierwszych (licząc od N-końca) może zostać rozciętych na hormon stymulujący α-melanocyty (α-MSH) (ta wspólna struktura odpowiada za nadmierną opaleniznę skóry w chorobie Addisona) . Po krótkim czasie ACTH jest rozszczepiany na hormon stymulujący α- melanocyty (α-MSH) i CLIP, peptyd o nieznanej aktywności u ludzi.
Ludzki ACTH ma masę cząsteczkową 4540 jednostek masy atomowej (Da).
Funkcjonować
ACTH stymuluje wydzielanie glikokortykosteroidowych hormonów steroidowych z komórek kory nadnerczy, zwłaszcza w strefie pęczkowej nadnerczy. ACTH działa poprzez wiązanie się z receptorami ACTH powierzchni komórki , które są zlokalizowane głównie na komórkach kory nadnerczy . Receptorem ACTH jest siedem przezbłonową receptor sprzężony z białkiem G . Po związaniu liganda receptor ulega zmianom konformacyjnym, które stymulują enzym cyklazę adenylylową , co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego cAMP, a następnie aktywacji kinazy białkowej A .
ACTH wpływa na sekrecję hormonów steroidowych zarówno poprzez szybkie mechanizmy krótkoterminowe, które zachodzą w ciągu kilku minut, jak i wolniejsze działania długoterminowe. Szybkie działanie ACTH obejmuje stymulację dostarczania cholesterolu do mitochondriów, w których znajduje się enzym P450scc . P450scc katalizuje pierwszy etap steroidogenezy, czyli rozszczepienie łańcucha bocznego cholesterolu. ACTH stymuluje również wychwyt lipoprotein do komórek korowych. Zwiększa to biodostępność cholesterolu w komórkach kory nadnerczy.
Długofalowe działania ACTH obejmują stymulację transkrypcji genów kodujących enzymy steroidogenne, zwłaszcza P450scc, 11β-hydroksylazę steroidową i związane z nimi białka przenoszące elektrony. Efekt ten obserwuje się przez kilka godzin.
Oprócz enzymów steroidogennych ACTH wzmaga również transkrypcję genów mitochondrialnych kodujących podjednostki mitochondrialnych systemów fosforylacji oksydacyjnej. Działania te są prawdopodobnie niezbędne do zaspokojenia zwiększonych potrzeb energetycznych komórek kory nadnerczy stymulowanych przez ACTH.
Receptory ACTH poza nadnerczem
Jak wskazano powyżej, ACTH jest produktem rozkładu prohormonu , proopiomelanokortyny (POMC), który wytwarza również inne hormony, w tym α-MSH, który stymuluje produkcję melaniny . Rodzina pokrewnych receptorów pośredniczy w działaniu tych hormonów, MCR lub rodzina receptorów melanokortynowych . Nie są one głównie związane z osią przysadka – nadnercza . MC2R jest receptorem ACTH . Chociaż pełni kluczową funkcję w regulacji nadnerczy, jest również wyrażany w innych częściach ciała, szczególnie w osteoblastie , który jest odpowiedzialny za tworzenie nowej kości, ciągły i wysoce regulowany proces w ciałach kręgowców oddychających powietrzem. Funkcjonalna ekspresja MC2R na osteoblastach została odkryta przez Isalesa i innych w 2005 roku. Od tego czasu wykazano, że odpowiedź komórek tworzących kości na ACTH obejmuje wytwarzanie VEGF , podobnie jak w nadnerczach. Ta odpowiedź może być ważna dla utrzymania przeżycia osteoblastów w pewnych warunkach. Jeśli jest to ważne fizjologicznie, prawdopodobnie działa w warunkach krótkotrwałej lub przerywanej sygnalizacji ACTH, ponieważ przy ciągłej ekspozycji osteoblastów na ACTH efekt zanikał w ciągu kilku godzin.
Historia
Pracując nad swoją rozprawą, Evelyn M. Anderson wspólnie z Jamesem Bertramem Collipem i Davidem Landsborough Thomsonem odkryła ACTH i w artykule opublikowanym w 1933 r. wyjaśniła jego funkcję w organizmie.
Aktywna syntetyczna forma ACTH, składająca się z pierwszych 24 aminokwasów natywnego ACTH, została po raz pierwszy wytworzona przez Klausa Hofmanna na Uniwersytecie w Pittsburghu .
Powiązane warunki
- Choroby przysadki mózgowej , gruczołu wytwarzającego m.in. hormon ACTH
- Niedoczynność przysadki , hiposekrecja ACTH w przysadce, prowadząca do wtórnej niewydolności nadnerczy (forma niedoczynności kory mózgowej)
- choroba Addisona , pierwotna niewydolność nadnerczy (inna forma niedoczynności kory)
- Zespół Cushinga , hiperkortyka, jedną z przyczyn jest nadmierne wydzielanie ACTH
- Rak drobnokomórkowy , częsta przyczyna ACTH wydzielanego ektopowo
- Wrodzony przerost nadnerczy , choroby związane z produkcją kortyzolu
- Zespół Nelsona , szybkie powiększenie przysadki mózgowej wytwarzającej ACTH po usunięciu obu nadnerczy
- Adrenoleukodystrofia , może towarzyszyć niedoczynność nadnerczy
- Zespół Westa („skurcze niemowlęce”), choroba, w której w leczeniu stosuje się ACTH
- Zespół choroby po orgazmicznej (POIS), poprzez produkcję hydroksylazy tyrozynowej i β-hydroksylazy dopaminy , które to dwa enzymy tworzą biochemiczny mechanizm wytwarzania norepinefryny i epinefryny .
- Niedobór kortykosteroidów związany z krytyczną chorobą
- Zespół DAVID , zaburzenie genetyczne charakteryzujące się niedoborem hormonu adrenokortykotropowego w połączeniu z powszechnym zmiennym niedoborem odporności i hipogammaglobulinemią.
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- Adrenokortykotropowy+Hormon w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)