Cyklofosfamid - Cyclophosphamide
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / ˌ s aɪ K L oʊ F ɒ s f ə ˌ m aɪ d , - L ə - / |
| Nazwy handlowe | Liofilizowany Cytoxan, Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cykloblastyna |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682080 |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Doustnie , we wstrzyknięciu dożylnym |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | >75% (doustnie) |
| Wiązanie białek | >60% |
| Metabolizm | Wątroba |
| Okres półtrwania eliminacji | 3–12 godzin |
| Wydalanie | Nerka |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.000.015 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P |
| Masa cząsteczkowa | 261,08 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 2°C (36°F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Cyklofosfamid ( CP ), znany również jako cytofosfan między innymi nazwami, jest lekiem stosowanym jako chemioterapia i do tłumienia układu odpornościowego . Jako chemioterapia stosowana jest w leczeniu chłoniaka , szpiczaka mnogiego , białaczki , raka jajnika , raka piersi , drobnokomórkowego raka płuc , nerwiaka niedojrzałego i mięsaka . Jako supresor immunologiczny jest stosowany między innymi w zespole nerczycowym , ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i po przeszczepieniu narządu . Jest przyjmowany doustnie lub wstrzykiwany do żyły .
Większość ludzi ma skutki uboczne. Częste działania niepożądane obejmują niską liczbę białych krwinek , utratę apetytu, wymioty, wypadanie włosów i krwawienie z pęcherza . Inne poważne skutki uboczne obejmują zwiększone ryzyko raka, bezpłodność , reakcje alergiczne i zwłóknienie płuc . Cyklofosfamid należy do rodziny leków alkilujących i iperytu azotowego . Uważa się, że działa poprzez zakłócanie duplikacji DNA i tworzenia RNA .
Cyklofosfamid został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1959 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia .
Zastosowania medyczne
Cyklofosfamid jest stosowany w leczeniu nowotworów i chorób autoimmunologicznych . Służy do szybkiego opanowania choroby. Ze względu na swoją toksyczność jest jak najszybciej zastępowana przez mniej toksyczne leki. Regularne i częste badania laboratoryjne są wymagane w celu monitorowania czynności nerek, unikania komplikacji pęcherza wywołanych lekami i badania przesiewowego pod kątem toksyczności szpiku kostnego .
Nowotwór
Głównym zastosowaniem cyklofosfamidu jest z innymi środkami chemioterapeutycznymi w leczeniu chłoniaków , niektórych postaci raka mózgu , nerwiaka niedojrzałego , białaczki i niektórych guzów litych.
Oncovet C (Chemovet SA) jest pierwszym lekiem zatwierdzonym w Ameryce Łacińskiej do użytku weterynaryjnego w leczeniu raka u psów i kotów (raki worków odbytu, raki pęcherza moczowego, raki cewki moczowej, naczyniaki krwionośne, chłoniaki, guzy z komórek tucznych, kostniakomięsaki, mięsaki tkanek miękkich ), nowotwory kotów (raki sutka, naczyniakomięsaki, chłoniaki, plazmocytomy, przewlekła białaczka limfocytowa, ostra białaczka szpikowa, guz komórek tucznych). Może być podawany w różnych schematach leczenia, takich jak terapia indukcyjna, chemioterapia adiuwantowa, neoadjuwantowa, podtrzymująca i metronomiczna.
Choroby autoimmunologiczne
Cyklofosfamid zmniejsza odpowiedź układu odpornościowego i chociaż obawy dotyczące toksyczności ograniczają jego stosowanie do pacjentów z ciężką chorobą, pozostaje ważnym sposobem leczenia zagrażających życiu chorób autoimmunologicznych, w których leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD) są nieskuteczne. Na przykład, toczeń rumieniowaty układowy z ciężkim toczniowym zapaleniem nerek może reagować na pulsujący cyklofosfamid. Cyklofosfamid jest również stosowany w leczeniu choroby z minimalnymi zmianami , ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów , ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń , zespołu Goodpasture i stwardnienia rozsianego .
Ze względu na potencjalne skutki uboczne, takie jak brak miesiączki lub niewydolność jajników , cyklofosfamid jest stosowany we wczesnych fazach leczenia, a później zastępowany innymi lekami, takimi jak kwas mykofenolowy lub ACA.
Amyloidoza AL
Cyklofosfamid, stosowany w połączeniu z talidomidem lub lenalidomid i deksametazon dokumentuje skuteczność jak leczenie poza etykiet z AL skrobiawicy . Wydaje się być alternatywą dla bardziej tradycyjnego leczenia melfalanem u osób, które nie nadają się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stanowi główną barierę dla allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych ze względu na reakcje immunologiczne limfocytów T dawcy przeciwko osobie je otrzymującej. GVHD można często uniknąć poprzez zmniejszenie liczby komórek T w przeszczepie. Zastosowanie dużej dawki cyklofosfamidu po przeszczepie w przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych od dawcy połowicznie dopasowanego lub haploidentycznego zmniejsza GVHD, nawet po zastosowaniu obniżonego schematu kondycjonującego .
Przeciwwskazania
Podobnie jak inne środki alkilujące, cyklofosfamid ma działanie teratogenne i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży ( kategoria ciąży D), z wyjątkiem sytuacji zagrażających życiu matki. Dodatkowe względne przeciwwskazania do stosowania cyklofosfamidu obejmują laktację , aktywne zakażenie, neutropenię lub toksyczność pęcherza moczowego.
Cyklofosfamid jest lekiem ciążowym kategorii D i powoduje wady wrodzone. Ekspozycja na cyklofosfamid w pierwszym trymestrze w leczeniu raka lub tocznia objawia się anomaliami określanymi jako „embriopatia cyklofosfamidowa”, w tym ograniczeniem wzrostu , nieprawidłowościami uszu i twarzy, brakiem palców i niedorozwojem kończyn.
Skutki uboczne
Działania niepożądane cyklofosfamidu są związane ze skumulowaną dawką leku i obejmują nudności i wymioty wywołane chemioterapią , zahamowanie czynności szpiku kostnego , ból brzucha , krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego , biegunkę , ciemnienie skóry/paznokci, łysienie (wypadanie włosów) lub przerzedzenie włosów. zmiany koloru i tekstury włosów, letarg i głęboka gonadotoksyczność. Inne działania niepożądane mogą obejmować łatwe powstawanie siniaków/krwawienia, bóle stawów, owrzodzenia jamy ustnej, wolno gojące się istniejące rany, nietypowe zmniejszenie ilości moczu lub niezwykłe zmęczenie lub osłabienie. Potencjalne skutki uboczne obejmują również leukopenię, infekcję, toksyczność pęcherza i raka.
Uszkodzenie płuc występuje rzadko, ale może objawiać się dwoma obrazami klinicznymi: wczesnym ostrym zapaleniem płuc i przewlekłym, postępującym zwłóknieniem . Kardiotoksyczność jest głównym problemem u osób leczonych wyższymi dawkami.
Wysokie dawki dożylnego cyklofosfamidu mogą powodować zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i potencjalnie śmiertelną hiponatremię, gdy są połączone z dożylnymi płynami podawanymi w celu zapobiegania polekowemu zapaleniu pęcherza moczowego. Chociaż SIADH opisano głównie przy wyższych dawkach cyklofosfamidu, może również wystąpić przy niższych dawkach stosowanych w leczeniu zaburzeń zapalnych.
Krwawienie z pęcherza
Akroleina jest toksyczna dla nabłonka pęcherza moczowego i może prowadzić do krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego , które jest związane z mikroskopijnym lub dużym krwiomoczem i czasami dyzurią . Ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego można zminimalizować poprzez odpowiednie przyjmowanie płynów, unikanie nocnych dawek i stosowanie mesny (2-merkaptoetanosulfonianu sodu), donora sulfhydrylu, który wiąże i odtruwa akroleinę. Przerywane dawkowanie cyklofosfamidu zmniejsza skumulowaną dawkę leku, zmniejsza narażenie pęcherza na akroleinę i ma taką samą skuteczność jak codzienne leczenie w leczeniu toczniowego zapalenia nerek .
Zakażenie
Neutropenia lub limfopenia powstająca w wyniku stosowania cyklofosfamidu może predysponować ludzi do różnych infekcji bakteryjnych , grzybiczych i oportunistycznych . Żadne opublikowane wytyczne nie obejmują profilaktyki PCP u osób z chorobami reumatologicznymi otrzymujących leki immunosupresyjne , ale niektórzy zalecają jej stosowanie podczas przyjmowania leków w dużych dawkach.
Bezpłodność
Stwierdzono, że cyklofosfamid znacząco zwiększa ryzyko przedwczesnej menopauzy u kobiet oraz niepłodności u mężczyzn i kobiet, której prawdopodobieństwo wzrasta wraz ze skumulowaną dawką leku i wiekiem pacjentek. Taka niepłodność jest zwykle tymczasowa, ale może być trwała. Stosowanie leuproreliny u kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem przerywanego dawkowania cyklofosfamidu może zmniejszyć ryzyko przedwczesnej menopauzy i niepłodności.
Nowotwór
Cyklofosfamid jest rakotwórczy i może zwiększać ryzyko wystąpienia chłoniaki , białaczkę , raka skóry , przejściowy, raka pęcherza i innych nowotworów. Nowotwory mieloproliferacyjne , w tym ostra białaczka , chłoniak nieziarniczy i szpiczak mnogi , wystąpiły u 5 ze 119 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w ciągu pierwszej dekady po otrzymaniu cyklofosfamidu , w porównaniu z jednym przypadkiem przewlekłej białaczki limfocytowej u 119 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów bez wywiadu . Uważa się, że wtórna ostra białaczka szpikowa (AML związana z terapią lub „t-AML”) występuje albo przez mutacje indukujące cyklofosfamid, albo przez wybór klonu szpikowego wysokiego ryzyka.
Ryzyko to może zależeć od dawki i innych czynników, w tym stanu, innych środków lub sposobów leczenia (w tym radioterapii ), długości i intensywności leczenia. W przypadku niektórych schematów jest to rzadkie. Na przykład, terapia CMF w przypadku raka piersi (gdzie skumulowana dawka wynosi zwykle mniej niż 20 gramów cyklofosfamidu) niesie ryzyko AML mniejsze niż 1/2000, a niektóre badania nie wykazują zwiększonego ryzyka w porównaniu do tła. Inne schematy leczenia obejmujące wyższe dawki mogą wiązać się z ryzykiem 1-2% lub wyższym. AML indukowana cyklofosfamidem, gdy się pojawia, zwykle pojawia się kilka lat po leczeniu, a zachorowalność osiąga szczyt około 3–9 lat. Po dziewięciu latach ryzyko spada na dalszy plan. Wystąpienie AML często poprzedza faza zespołu mielodysplastycznego , zanim rozwinie się w jawną ostrą białaczkę. Białaczka indukowana cyklofosfamidem często obejmuje złożoną cytogenetykę , co ma gorsze rokowanie niż AML de novo .
Farmakologia
Doustny cyklofosfamid jest szybko wchłaniany, a następnie przekształcany przez enzymy oksydazy o mieszanej funkcji ( układ cytochromu P450 ) w wątrobie do aktywnych metabolitów. Głównym aktywnym metabolitem jest 4- hydroksycyklofosfamid , który istnieje w równowadze ze swoim tautomerem , aldofosfamidem . Większość aldofosfamidu jest następnie utleniana przez enzym dehydrogenazę aldehydową (ALDH) z wytworzeniem karboksycyklofosfamidu . Niewielka część aldofosfamidu swobodnie dyfunduje do komórek, gdzie rozkłada się na dwa związki: iperyt fosforoamidowy i akroleinę. Aktywne metabolity cyklofosfamidu w wysokim stopniu wiążą się z białkami i są rozprowadzane we wszystkich tkankach, przypuszczalnie przenikają przez łożysko i są obecne w mleku kobiecym .
Jest to szczególnie w grupie leków oksazafosforynowych.
Metabolity cyklofosfamidu są wydalane głównie z moczem w postaci niezmienionej, a dawkowanie leku należy odpowiednio dostosować w przypadku zaburzeń czynności nerek. Leki zmieniające aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. alkohol , barbiturany , ryfampicyna lub fenytoina ) mogą powodować przyspieszenie metabolizmu cyklofosfamidu do jego aktywnych metabolitów, zwiększając zarówno działanie farmakologiczne, jak i toksyczne leku; alternatywnie leki hamujące wątrobowe enzymy mikrosomalne (np. kortykosteroidy , trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub allopurynol ) powodują wolniejszą konwersję cyklofosfamidu do jego metabolitów, a w konsekwencji zmniejszają działanie terapeutyczne i toksyczne.
Cyklofosfamid zmniejsza aktywność pseudocholinoesterazy osoczowej i może powodować przedłużoną blokadę nerwowo- mięśniową przy jednoczesnym podawaniu z sukcynylocholiną . Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inne środki antycholinergiczne mogą powodować opóźnione opróżnianie pęcherza i przedłużoną ekspozycję pęcherza na akroleinę.
Mechanizm akcji
Główne działanie cyklofosfamidu wynika z jego metabolitu iperytu fosforoamidowego. Ten metabolit powstaje tylko w komórkach, które mają niski poziom ALDH . Iperyt fosforoamidowy tworzy sieciowanie DNA zarówno pomiędzy, jak i wewnątrz nici DNA w pozycjach N-7 guaniny (znane odpowiednio jako sieciowanie między niciami i wewnątrz nici ). Jest to nieodwracalne i prowadzi do apoptozy komórek .
Cyklofosfamid ma stosunkowo niewielką typową toksyczność chemioterapeutyczną, ponieważ ALDH występują w stosunkowo dużych stężeniach w komórkach macierzystych szpiku kostnego , wątrobie i nabłonku jelitowym . ALDH chronią te aktywnie proliferujące tkanki przed toksycznym działaniem iperytu fosforoamidowego i akroleiny poprzez przekształcanie aldofosfamidu w karboksycyklofosfamid , który nie powoduje powstania toksycznych metabolitów iperytu fosforoamidowego i akroleiny. Dzieje się tak, ponieważ karboksycyklofosfamid nie może ulec β-eliminacji (karboksylan działa jako grupa elektronodonorowa, znosząc potencjał transformacji), zapobiegając aktywacji iperytu azotowego i późniejszej alkilacji .
Cyklofosfamid wywołuje korzystne działanie immunomodulujące w immunoterapii adaptacyjnej . Sugerowane mechanizmy to:
- Eliminacja limfocytów T regulatorowych (limfocyty T CD4 + CD25 + ) u gospodarzy naiwnych i z nowotworem
- Indukcja czynników wzrostu komórek T, takich jak IFN typu I i/lub
- Zwiększony przeszczep adoptywnie przeniesionych, reagujących na nowotwór efektorowych limfocytów T poprzez utworzenie immunologicznej niszy przestrzennej.
Tak więc, wstępne kondycjonowanie cyklofosfamidem gospodarzy-biorcy (dla komórek T dawcy) zastosowano do wzmocnienia odporności u naiwnych gospodarzy i do wzmocnienia schematów immunoterapii adoptywnej z limfocytami T, jak również aktywnych strategii szczepień , indukujących obiektywną odporność przeciwnowotworową.
Historia
Jak donosi OM Colvin w swoich badaniach nad rozwojem cyklofosfamidu i jego zastosowaniami klinicznymi,
Iperyt fosforoamidowy, jeden z głównych toksycznych metabolitów cyklofosfamidu, został zsyntetyzowany i opisany przez Friedmana i Seligmana w 1954 roku … Postulowano, że obecność wiązania fosforanowego z atomem azotu może dezaktywować ugrupowanie iperytu azotowego, ale wiązanie fosforanowe byłoby cięte w rakach żołądka i innych guzach, które miały wysoką zawartość fosfamidazy. Jednak w badaniach przeprowadzonych po wykazaniu skuteczności klinicznej cyklofosfamidu iperyt fosforoamidowy okazał się cytotoksyczny in vitro (pominięto przypis), ale miał niski indeks terapeutyczny in vivo .
Cyklofosfamid i pokrewny środek alkilujący ifosfamid pochodzący z iperytu azotowego zostały opracowane przez Norberta Brocka i ASTA (obecnie Baxter Oncology). Brock i jego zespół zsyntetyzowali i przeprowadzili badania przesiewowe ponad 1000 potencjalnych związków oksazafosforynowych. Przekształcili podstawową iperytę azotową w nietoksyczną „formę transportową”. Ta forma transportu była prolekiem, który następnie był aktywnie transportowany do komórek rakowych. W komórkach prolek został enzymatycznie przekształcony w aktywną, toksyczną formę. Pierwsze badania kliniczne opublikowano pod koniec lat pięćdziesiątych. W 1959 stał się ósmym cytotoksycznym środkiem przeciwnowotworowym zatwierdzonym przez FDA .
Społeczeństwo i kultura
Skrót CP jest powszechny, chociaż skracanie nazw leków nie jest najlepszą praktyką w medycynie.
Badania
Ze względu na swój wpływ na układ odpornościowy jest stosowany w badaniach na zwierzętach. Gryzoniom wstrzykuje się dootrzewnowo pojedynczą dawkę 150 mg/kg lub dwie dawki (150 i 100 mg/kg) rozłożone na dwa dni. Może być używany do zastosowań takich jak:
- EPA może być zaniepokojony potencjału ludzkiego patogenności zaprojektowanego mikroba podczas przeprowadzania przeglądu MCAN. Zwłaszcza w przypadku bakterii, które mogą być narażone na ryzyko konsumentów, wymagają one testowania drobnoustroju na szczurach z obniżoną odpornością.
- Cyklofosfamid zapewnia pozytywną kontrolę podczas badania odpowiedzi immunologicznej na nowy lek.
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- „Cyklofosfamid” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Patent USA 3018302 Nowe amidy cyklicznych estrów kwasu fosforowego i ich wytwarzanie. (patent na cyklofosfamid).