Cyklosporyna - Ciclosporin

Cyklosporyna
Cyklosporyna.svg
Cyklosporyna-A-neutron-3D-sticks.png
Dane kliniczne
Wymowa / ˌ s k l ə s s ɔːr ɪ n /
Nazwy handlowe Neoral, Sandimmune, Restasis, inne
Inne nazwy cyklosporyna, cyklosporyna A, cyklosporyna A, cyklosporyna A (CsA), cyklosporyna ( USAN USA )
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601207
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
doustnie , dożylnie (IV), krople do oczu
Klasa leków immunosupresyjny
inhibitor kalcyneuryny
leki do oczu
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność zmienny
Metabolizm wątroba CYP3A4
Okres półtrwania eliminacji zmienna (ok. 24h)
Wydalanie żółciowy
Identyfikatory
  • (3 S ,6 S ,9 S ,12 R ,15 S ,18 S ,21 S ,24 S ,30 S ,33 S )-30-Etylo-33-[(1 R ,2 R ,4 E )- 1-hydroksy-2-metylo-4-heksen-1-ylo]-6,9,18,24-tetraizobutylo-3,21-diizopropylo-1,4,7,10,12,15,19,25,28 -nonametylo-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undekaazacyklotritriakontan-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undekon
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.119.569 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 62 H 111 N 11 O 12
Masa cząsteczkowa 1 202 0,635  g • mola -1
Model 3D ( JSmol )
  • CC[C@H]1C(=O)N(CC(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H]) (C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H ](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N1)[C@H]([C@H](C) C/C=C/C)O)C)C(C)C)C)CC(C)C)C)CC(C)C)C)C)CC(C)C)C)C( C)C)CC(C)C)C)
  • InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74) 68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77) 63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9) 10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1- 24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+ ,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  
Cyklosporyna
Identyfikatory
Symbol Nie dotyczy
Nadrodzina OPM 94
Białko OPM 1cwa

Cyklosporyna , również orkisz cyklosporyna i cyklosporyna , jest inhibitorem kalcyneuryny , stosowanym jako lek immunosupresyjny . Jest to produkt naturalny . Jest on przyjmowany doustnie lub dożylnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów , łuszczycy , chorobie Crohna , zespole nerczycowym oraz w przeszczepach narządów w celu zapobiegania odrzuceniu . Stosuje się go również jako krople do oczu przy suchym zapaleniu rogówki i spojówki (suche oczy).

Częste działania niepożądane to wysokie ciśnienie krwi, ból głowy, problemy z nerkami , zwiększony wzrost włosów i wymioty. Inne poważne działania niepożądane obejmują zwiększone ryzyko infekcji, problemy z wątrobą i zwiększone ryzyko chłoniaka . Należy sprawdzić poziom leku we krwi, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Stosowanie w ciąży może spowodować przedwczesny poród ; jednak wydaje się, że cyklosporyna nie powoduje wad wrodzonych .

Uważa się , że cyklosporyna działa poprzez zmniejszanie czynności limfocytów . Odbywa się to poprzez tworzenie kompleksu z cyklofiliną w celu zablokowania aktywności fosfatazy kalcyneuryny , co z kolei zmniejsza wytwarzanie zapalnych cytokin przez limfocyty T .

Cyklosporyna została wyizolowana w 1971 z grzyba Tolypocladium inflatum i weszła do użytku medycznego w 1983. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej . W 2017 roku był to 248. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad milionem recept na ten rok.

Zastosowania medyczne

Cyklosporyna została zatwierdzona przez FDA do leczenia i zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi podczas przeszczepu szpiku kostnego oraz do zapobiegania odrzuceniu przeszczepów nerki , serca i wątroby . Jest również zatwierdzony w USA do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy , uporczywego zapalenia rogówki pieniążkowatej po adenowirusowym zapaleniu rogówki i spojówki oraz jako krople do oczu w leczeniu suchego oka spowodowanego zespołem Sjögrena i dysfunkcją gruczołu Meiboma .

Oprócz tych wskazań cyklosporynę stosuje się również w ciężkim atopowym zapaleniu skóry , chorobie Kimury , piodermii zgorzelinowej , przewlekłej pokrzywce , ostrej mastocytozie układowej oraz zapaleniu tylnego lub pośredniego odcinka błony naczyniowej oka o przyczynie nieinfekcyjnej. Stosuje się go również, choć rzadko, w ciężkim reumatoidalnym zapaleniu stawów i chorobach pokrewnych.

Cyklosporynę stosowano również u osób z ostrym, ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i pokrzywkami, które nie reagują na leczenie sterydami .

Skutki uboczne

Działania niepożądane cyklosporyny mogą obejmować powiększenie dziąseł , zwiększony wzrost włosów, drgawki , wrzody trawienne , zapalenie trzustki , gorączkę , wymioty , biegunkę , splątanie , podwyższony poziom cholesterolu , trudności w oddychaniu , drętwienie i mrowienie (szczególnie warg), swędzenie , wysokie ciśnienie krwi , potasu retencji (co może prowadzić do hiperkaliemii ), nerek i wątroby, zaburzenia, pieczenie na rozkazy, i zwiększoną podatność na oportunistyczne grzybiczych i wirusowych infekcji . Cyklosporyna powoduje nadciśnienie, wywołując zwężenie naczyń w nerkach i zwiększając wchłanianie zwrotne sodu. Wzrost ciśnienia krwi może powodować zdarzenia sercowo-naczyniowe; dlatego zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki dla osób wymagających długotrwałego leczenia.

Stosowanie cyklosporyny po przeszczepieniu nerki wiąże się ze zwiększonym poziomem kwasu moczowego we krwi , aw niektórych przypadkach z dną moczanową . Wynika to ze spadku szybkości filtracji kłębuszkowej , co prowadzi do retencji kwasu moczowego. Wykazano, że zastosowanie azatiopryny jako alternatywy zmniejsza częstość występowania dny moczanowej.

Cyklosporyna jest wymieniona jako czynnik rakotwórczy grupy 1 IARC (tj. istnieją wystarczające dowody na rakotwórczość u ludzi), w szczególności prowadzącą do raka płaskonabłonkowego skóry i chłoniaka nieziarniczego .

Farmakologia

Mechanizm akcji

Głównym działaniem cyklosporyny jest obniżenie aktywności komórek T ; robi to poprzez hamowanie kalcyneuryny w szlaku kalcyneuryna-fosfataza i zapobieganie otwarciu porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów. Cyklosporyna wiąże się z cytozolowym białkiem cyklofiliną (immunofiliną) limfocytów , zwłaszcza limfocytów T. Ten kompleks cyklosporyna-cyklofilina hamuje kalcyneurynę , która normalnie jest odpowiedzialna za aktywację transkrypcji interleukiny 2 . W limfocytach T aktywacja receptora limfocytów T normalnie zwiększa wewnątrzkomórkowy poziom wapnia, który poprzez kalmodulinę aktywuje kalcyneurynę. Kalcyneuryna następnie defosforyluje czynnik transkrypcyjny NF-AT (czynnik jądrowy aktywowanych komórek T), który przemieszcza się do jądra komórki T i zwiększa transkrypcję genów IL-2 i pokrewnych cytokin. Cyklosporyna, zapobiegając defosforylacji NF-AT, prowadzi do zmniejszenia funkcji efektorowych komórek T ; nie wpływa na aktywność cytostatyczną .

Cyklosporyna wiąże się również z białkiem cyklofiliny D, które stanowi część mitochondrialnego poru przejściowego przepuszczalności (MPTP), zapobiegając w ten sposób otwarciu MPTP. MPTP znajduje się w błonie mitochondrialnej komórek mięśnia sercowego. Otwarcie MPTP oznacza nagłą zmianę w przepuszczalności wewnętrznej błony mitochondrialnej, umożliwiając protonom i innym jonom i substancjom rozpuszczonym o wielkości do ~1,5 kDa przejście przez błonę wewnętrzną. Ta zmiana przepuszczalności jest uważana za katastrofę komórkową, prowadzącą do śmierci komórki. Jednak krótkie otwory porów przejścia przez przepuszczalność mitochondrialną odgrywają istotną rolę fizjologiczną w utrzymaniu zdrowej homeostazy mitochondriów.

Farmakokinetyka

Cyklosporyna jest cyklicznym peptydem złożonym z 11 aminokwasów ; zawiera pojedynczy D- aminokwas , rzadko spotykany w przyrodzie. W przeciwieństwie do większości peptydów cyklosporyna nie jest syntetyzowana przez rybosomy.

Cyklosporyna po spożyciu jest silnie metabolizowana u ludzi i zwierząt. Metabolity, do których należą cyklosporyna B, C, D, E, H i L, mają mniej niż 10% aktywności immunosupresyjnej cyklosporyny i są związane z większą toksycznością wobec nerek. Poszczególne metabolity cyklosporyny zostały wyizolowane i scharakteryzowane, ale nie wydaje się, aby były intensywnie badane.

Biosynteza

Biosynteza cyklosporyny. Bmt = butenylo-metylo-treonina, Abu = kwas L-alfa-aminomasłowy, Sar = sarkozyna

Cyklosporyna jest syntetyzowana przez nierybosomalną syntetazę peptydową, syntetazę cyklosporyny. Enzym zawiera poliadenylacji domeny, tiolowania domeny, domeny kondensacji , oraz N-metylotransferazy domeny. Poliadenylacji domena jest odpowiedzialna za rozpoznawanie podłoża i aktywacji, podczas gdy domena tiolowania kowalencyjnie wiąże adenylated aminokwasów do phosphopantetheine i domenę kondensacji wydłuża się łańcuch peptydowy. Cyklosporyna syntetazy substratów są L- walina , L- leucyna , L- alanina , glicyna , kwas 2-aminomasłowy , 4-metylo treoniny i D-alaniny , który jest wyjściowy aminokwas w procesie biosyntezy. Z domeną adenylacyjną syntetaza cyklosporyny wytwarza aminokwasy acyloadenylowane, a następnie wiąże kowalencyjnie aminokwas z fosfopanteteiną poprzez wiązanie tioestrowe . Niektóre substraty aminokwasów ulegają N-metylacji przez S-adenozylometioninę . Etap cyklizacji uwalnia cyklosporynę z enzymu . Aminokwasy takie jak D-Ala i butenylo-metylo-L-treonina (Bmt) wskazują, że syntetaza cyklosporyny wymaga działania innych enzymów. Racemizacja L-Ala do D-Ala przez racemazę alaninową jest zależna od fosforanu pirydoksalu . Tworzenie butenylo-metylo-L-treoniny odbywa się za pomocą syntazy poliketydowej Bmt, która wykorzystuje octan/malonian jako materiał wyjściowy.

Klaster genów

Tolypocladium inflatum , gatunek obecnie używany do masowej produkcji cyklosporyny, ma geny biosyntezy ułożone w 12-genowy klaster. Spośród tych 12 genów SimA ( Q09164 ) jest syntetazą cyklosporyny, SimB ( CAA02484.1 ) jest racemazą alaniny, a SimG (podobny do ATQ39432.1 ) jest syntazą poliketydową. Geny te są związane z aktywnym retrotranspozonem. Chociaż te sekwencje są słabo opisane w GenBank i innych bazach danych, 90% podobnych sekwencji można znaleźć dla Beauveria felina wytwarzającego cyklosporynę (lub Amphichorda~ ). SimB ma dwa paralogi w tym samym organizmie o różnych, ale nakładających się funkcjach dzięki ich niskiej specyficzności.

Historia

1970, nowe szczepy grzybów zostały wyizolowane z próbek gleby, wykonanych z Norwegii i Wisconsin w USA przez pracowników Sandoz (obecnie Novartis ) w Bazylea , Szwajcaria . Oba szczepy wytworzyły rodzinę naturalnych produktów zwanych cyklosporynami. Z ekstraktów tych grzybów wyizolowano dwa pokrewne składniki, które miały działanie przeciwgrzybicze. Norweski szczep Tolypocladium inflatum Gams został później użyty do fermentacji cyklosporyny na dużą skalę.

Immunosupresyjne działanie naturalnego produktu cyklosporyny odkryto w grudniu 1971 r. w teście przesiewowym dotyczącym immunosupresji, zaprojektowanym i wdrożonym przez Hartmanna F. Stähelina w Sandoz. Budowę chemiczną cyklosporyny określono w 1976 r. również w Sandoz. Sukces cyklosporyną lek kandydujący w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu wykazano w przeszczepach nerek przez RY Calne i kolegami z Uniwersytetu w Cambridge oraz w wątrobie przeszczepy wykonywane przez Thomas Starzl na University of Pittsburgh Hospital. Pierwszym pacjentem, 9 marca 1980 roku, była 28-letnia kobieta. W Stanach Zjednoczonych Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła cyklosporynę do użytku klinicznego w 1983 roku.

Społeczeństwo i kultura

Nazwa

Naturalny produkt został nazwany cyklosporyną przez niemieckojęzycznych naukowców, którzy jako pierwsi wyizolowali go i cyklosporynę po przetłumaczeniu na angielski. Zgodnie z wytycznymi International Nonproprietary Name (INN) dla leków, y zastąpiono i, tak że INN dla leku to cyklosporyna.

Cyklosporyna to INN i brytyjska nazwa zatwierdzona (BAN), podczas gdy cyklosporyna to nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN), a cyklosporyna to dawny BAN.

Dostępne formy

Cyklosporyna wykazuje bardzo słabą rozpuszczalność w wodzie, w wyniku czego opracowano zawiesiny i emulsje leku do podawania doustnego i do wstrzykiwań. Ciclosporin został pierwotnie wprowadzony na rynek przez firmę Sandoz (obecnie Novartis ) pod nazwą handlową Sandimmune, która jest dostępna w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, roztworu doustnego i preparatu do podawania dożylnego. To wszystko są kompozycje niewodne. Nowsza mikroemulsja , preparat do podawania doustnego, Neoral, jest dostępna w postaci roztworu i miękkich kapsułek żelatynowych. Kompozycje Neoral są przeznaczone do tworzenia mikroemulsji w kontakcie z wodą.

Preparaty generycznej cyklosporyny były sprzedawane pod różnymi nazwami handlowymi, w tym Cicloral ( Sandoz/Hexal ), Gengraf ( Abbott ) i Deximune (Dexcel Pharma ). Od 2002 roku, pod nazwą handlową Restasis (0,05%) , dostępna jest miejscowo emulsja cyklosporyny do leczenia zapalenia wywołanego przez suche zapalenie rogówki i spojówki (zespół suchego oka). Ikervis jest podobnym preparatem o stężeniu 0,1%. Preparaty cyklosporyny w postaci wziewnej znajdują się w fazie badań klinicznych i zawierają roztwór w postaci dyspersji glikolu propylenowego i liposomów .

Badania

Neuroprotekcja

Cyklosporyna jest obecnie w fazie II/III (adaptacyjnego) badania klinicznego w Europie w celu określenia jej zdolności do łagodzenia uszkodzeń komórek nerwowych i uszkodzeń reperfuzyjnych (faza III) w urazowym uszkodzeniu mózgu. To wieloośrodkowe badanie jest organizowane przez NeuroVive Pharma i Europejskie Konsorcjum ds. Uszkodzeń Mózgu przy użyciu preparatu NeuroVive cyklosporyny o nazwie NeuroSTAT (znanej również pod nazwą handlową CicloMulsion ). Ten preparat wykorzystuje bazę emulsji lipidowej zamiast kremoforu i etanolu. NeuroSTAT został niedawno porównany z Sandimmune w badaniu fazy I i okazał się biorównoważny. W tym badaniu NeuroSTAT nie wykazywał reakcji anafilaktycznych i nadwrażliwości występujących w produktach na bazie kremoforu i etanolu.

Cyklosporyna była badana jako potencjalny środek neuroochronny w stanach takich jak urazowe uszkodzenie mózgu i wykazano w doświadczeniach na zwierzętach, że zmniejsza uszkodzenia mózgu związane z urazem. Cyklosporyna blokuje tworzenie mitochondrialnych porów przejściowych przepuszczalności , które, jak stwierdzono, powodują wiele uszkodzeń związanych z urazami głowy i chorobami neurodegeneracyjnymi . Neuroprotekcyjne właściwości cyklosporyny zostały po raz pierwszy odkryte na początku lat 90., kiedy dwóch naukowców (Eskil Elmér i Hiroyuki Uchino) przeprowadzało eksperymenty z przeszczepianiem komórek. Niezamierzonym odkryciem było to, że CsA ma silne działanie neuroprotekcyjne, gdy przekracza barierę krew-mózg. Ten sam proces niszczenia mitochondriów poprzez otwarcie porów MPT przyczynia się do znacznego pogorszenia urazowych uszkodzeń mózgu.

Choroba serca

Cyklosporynę stosowano eksperymentalnie w leczeniu przerostu serca (wzrost objętości komórek).

Niewłaściwe otwarcie porów przejściowych przepuszczalności mitochondrialnej (MPTP) objawia się niedokrwieniem (ograniczeniem przepływu krwi do tkanki) i uszkodzeniem reperfuzyjnym (uszkodzenie występujące po niedokrwieniu, gdy przepływ krwi powraca do tkanki), po zawale mięśnia sercowego (ataku serca) oraz gdy mutacje w mitochondrialnym DNA polimerazy. Serce próbuje skompensować stan chorobowy poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego Ca2+
w celu zwiększenia wskaźników cyklu kurczliwości. Konstytutywnie wysoki poziom mitochondrialnego Ca2+
powodować nieprawidłowe otwarcie MPTP prowadzące do zmniejszenia zakresu czynności serca, co prowadzi do przerostu mięśnia sercowego jako próby zrekompensowania problemu.

Wykazano, że CsA (cyklosporyna A) zmniejsza przerost mięśnia sercowego, wpływając na wiele sposobów na miocyty serca. CsA wiąże się z cyklofiliną D, blokując otwarcie MPTP, a tym samym zmniejsza uwalnianie białka cytochromu C, co może powodować zaprogramowaną śmierć komórki. CypD to białko w MPTP, które działa jak bramka; wiązanie przez CsA zmniejsza ilość niewłaściwego otwarcia MPTP, co zmniejsza wewnątrzmitochondrialny Ca2+
. Zmniejszenie wewnątrzmitochondrialnego Ca2+
pozwala na odwrócenie hipertrofii serca spowodowanej pierwotną odpowiedzią serca. Zmniejszenie uwalniania cytochromu C powodowało zmniejszoną śmierć komórek podczas urazu i choroby. CsA hamuje również szlak kalcyneuryny fosfatazy (14). Wykazano, że hamowanie tego szlaku zmniejsza przerost mięśnia sercowego.

Zastosowanie weterynaryjne

Lek jest zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia atopowego zapalenia skóry u psów. W przeciwieństwie do ludzkiej postaci leku, niższe dawki stosowane u psów oznaczają, że lek działa jak immunomodulator i ma mniej skutków ubocznych niż u ludzi. Korzyści płynące ze stosowania tego produktu obejmują zmniejszoną potrzebę równoczesnych terapii w celu opanowania stanu. Jest dostępny jako maść oftalmiczna dla psów o nazwie Optimmune , produkowana przez firmę Intervet , która jest częścią Merck . Jest również stosowany w leczeniu zapalenia gruczołów łojowych (odpowiedź immunologiczna przeciwko gruczołom łojowym ), pęcherzycy liściowej (autoimmunologicznej choroby skóry z powstawaniem pęcherzy), zapalnej choroby jelit , czyraczności odbytu (choroba zapalna odbytu) i miastenii (choroba nerwowo-mięśniowa).

Czasami jest przepisywany w skrajnych przypadkach niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki