Cytotoksyczne komórki T - Cytotoxic T cell

Prezentacja antygenu stymuluje komórki T do stania się albo „cytotoksycznymi” komórkami CD8+, albo „pomocniczymi” komórkami CD4+ .

Cytotoksycznych komórek T (znany także jako T, C , cytotoksyczne limfocyty T , CTL , komórki T zabójcy , cytolitycznej limfocytów T , T CD8 + limfocytów T lub T zabójców komórek ) jest limfocytów T (rodzaj białych ciałek krwi ), który zabija komórki rakowe , komórki zakażone (zwłaszcza wirusami ) lub komórki uszkodzone w inny sposób.

Większość cytotoksycznych komórek T wyraża receptory komórek T (TCR), które mogą rozpoznawać określony antygen . Antygen to cząsteczka zdolna do stymulowania odpowiedzi immunologicznej, często wytwarzana przez komórki rakowe lub wirusy. Antygeny wewnątrz komórki są wiązane z cząsteczkami MHC klasy I i przenoszone na powierzchnię komórki przez cząsteczkę MHC klasy I, gdzie mogą być rozpoznawane przez komórkę T. Jeśli TCR jest specyficzny dla tego antygenu, wiąże się z kompleksem cząsteczki MHC klasy I i antygenem, a komórka T niszczy komórkę.

Aby TCR związał się z cząsteczką MHC klasy I, temu pierwszemu musi towarzyszyć glikoproteina zwana CD8 , która wiąże się ze stałą częścią cząsteczki MHC klasy I. Dlatego te limfocyty T nazywane są limfocytami T CD8 + .

Powinowactwo między CD8 i cząsteczki MHC utrzymuje T C komórkę i docelowych ścisłego związania w antygenowo specyficznej aktywacji. CD8 + limfocytów T są rozpoznawane jako T C komórek po ich ulec aktywacji i zazwyczaj klasyfikuje się jako mający uprzednio zdefiniowane cytotoksyczne rolę w systemie immunologicznym. Jednak limfocyty T CD8 + mają również zdolność wytwarzania niektórych cytokin .

Rozwój

Rozwój pojedynczych dodatnich limfocytów T w grasicy

Układ odpornościowy musi rozpoznać miliony potencjalnych antygenów. W ludzkim ciele jest mniej niż 30 000 genów, więc niemożliwe jest posiadanie jednego genu dla każdego antygenu. Zamiast tego, DNA w milionach białych krwinek w szpiku kostnym jest przetasowane, aby stworzyć komórki z unikalnymi receptorami, z których każdy może wiązać się z innym antygenem. Niektóre receptory wiążą się z tkankami samego organizmu, więc aby organizm nie atakował samego siebie, te samoreaktywne białe krwinki są niszczone podczas dalszego rozwoju w grasicy , w której do jej rozwoju i aktywności niezbędny jest jod .

TCR mają dwie części, zwykle łańcuch alfa i beta. (Niektóre TCR mają łańcuch gamma i delta.) Hematopoetyczne komórki macierzyste w szpiku kostnym migrują do grasicy , gdzie przechodzą rekombinację V(D)J swojego DNA TCR łańcucha beta, tworząc rozwojową formę białka TCR, znany jako sprzed TCR. Jeśli ta rearanżacja się powiedzie, komórki następnie przestawiają swój DNA TCR łańcucha alfa, aby utworzyć funkcjonalny kompleks alfa-beta TCR. Ten wysoce zróżnicowany produkt rearanżacji genetycznej w genach TCR pomaga tworzyć miliony różnych limfocytów T z różnymi TCR, pomagając układowi odpornościowemu organizmu reagować na praktycznie każde białko najeźdźcy. Zdecydowana większość limfocytów T wyraża alfa-beta TCR (limfocyty T αβ), ale niektóre limfocyty T w tkankach nabłonkowych (takich jak jelita) eksprymują gamma-delta TCR ( limfocyty T gamma delta ), które rozpoznają antygeny niebiałkowe.

Limfocyty T z funkcjonalnie stabilnymi TCR wyrażają zarówno koreceptory CD4 jak i CD8 i dlatego są określane jako limfocyty T „podwójnie dodatnie” (DP) (CD4 + CD8 + ). Podwójnie dodatnie limfocyty T są eksponowane na wiele różnych autoantygenów w grasicy i podlegają dwóm kryteriom selekcji:

  1. selekcja pozytywna , w której te podwójnie pozytywne komórki T, które wiążą się z obcym antygenem w obecności własnego MHC. Zróżnicują się na CD4 + lub CD8 + w zależności od tego, który MHC jest powiązany z prezentowanym antygenem (MHC1 dla CD8, MHC2 dla CD4). W tym przypadku komórki miałyby prezentowany antygen w kontekście MHC1. Dodatnia selekcja oznacza selekcję tych TCR, które są zdolne do rozpoznawania własnych cząsteczek MHC.
  2. selekcja negatywna , w której te podwójnie dodatnie limfocyty T, które zbyt silnie wiążą się z własnymi antygenami prezentowanymi przez MHC, ulegają apoptozie, ponieważ w przeciwnym razie mogłyby stać się autoreaktywne, prowadząc do autoimmunizacji .

Pozytywnie selekcjonowane są tylko te limfocyty T, które słabo wiążą się z kompleksami MHC-auto-antygen. Te komórki, które przetrwają selekcję pozytywną i negatywną, różnicują się w pojedyncze limfocyty T dodatnie (albo CD4 + lub CD8 + ), w zależności od tego, czy ich TCR rozpoznaje antygen prezentowany przez MHC klasy I (CD8) czy antygen prezentowany przez MHC klasy II (CD4 ). To limfocyty T CD8 + dojrzewają i stają się cytotoksycznymi limfocytami T po ich aktywacji antygenem ograniczonym do klasy I.

Aktywacja

Na tym obrazie immunofluorescencyjnym grupa zabójczych limfocytów T (zewnętrzne trzy) atakuje komórkę rakową (jeden centralny). Plaster cząsteczek sygnalizacyjnych (różowy), który gromadzi się w miejscu kontaktu komórka-komórka, wskazuje, że CTL zidentyfikował cel. Granulki lityczne (czerwone), które zawierają składniki cytotoksyczne, przemieszczają się następnie wzdłuż cytoszkieletu mikrotubuli (zielony) do miejsca kontaktu i są wydzielane, zabijając w ten sposób cel.

Z wyjątkiem niektórych typów komórek, takich jak komórki niejądrzaste (w tym erytrocyty ), MHC klasy I ulega ekspresji we wszystkich komórkach gospodarza . Kiedy te komórki są zakażone wirusem (lub innym patogenem wewnątrzkomórkowym ), komórki degradują obce białka poprzez obróbkę antygenu . W wyniku tego powstają fragmenty peptydowe, z których niektóre są prezentowane przez MHC klasy I receptorowi antygenu komórek T (TCR) na limfocytach T CD8 + .

Aktywacja cytotoksycznych komórek T zależy od kilku jednoczesnych interakcji między cząsteczkami ulegającymi ekspresji na powierzchni komórki T i cząsteczkami na powierzchni komórki prezentującej antygen (APC). Na przykład, należy rozważyć dwumiejscowego modelu sygnału dla T C aktywacji komórek.

Sygnał komórka T APC Opis
Pierwszy sygnał TCR Peptyd związany z MHC klasy I cząsteczką Istnieje druga interakcja między koreceptorem CD8 a cząsteczką MHC klasy I w celu ustabilizowania tego sygnału.
Drugi sygnał Cząsteczka CD28 na komórce T albo CD80 lub CD86 (zwany również B7-1 i B7-2) CD80 i CD86 są znane jako kostymulatory aktywacji komórek T. Ten drugi sygnał może być wspomagany (albo zastępuje) stymulując T C komórki z cytokin uwolnionych z komórek T pomocniczych .

Prosta aktywacja naiwnych limfocytów T CD8 + wymaga interakcji z profesjonalnymi komórkami prezentującymi antygen, głównie z dojrzałymi komórkami dendrytycznymi . Aby wygenerować długotrwałe komórki T pamięci i umożliwić powtarzalną stymulację cytotoksycznych komórek T, komórki dendrytyczne muszą oddziaływać zarówno z aktywowanymi pomocniczymi komórkami T CD4 + , jak i komórkami T CD8 + . Podczas tego procesu pomocnicze limfocyty T CD4 + „licencjonują” komórki dendrytyczne, aby dać silny sygnał aktywujący naiwnym limfocytom T CD8 + .

Ponadto dojrzewanie limfocytów T CD8 + odbywa się za pośrednictwem sygnalizacji CD40 . Gdy naiwna komórka T CD8 + zwiąże się z zakażoną komórką, zakażona komórka jest wyzwalana do uwalniania CD40. To uwolnienie CD40, przy pomocy pomocniczych komórek T, wywoła różnicowanie naiwnych komórek T CD8 + do dojrzałych komórek T CD8 + .

Chociaż w większości przypadków aktywacja zależy od rozpoznawania antygenu przez TCR, opisano alternatywne szlaki aktywacji. Na przykład wykazano, że cytotoksyczne limfocyty T ulegają aktywacji, gdy są kierowane przez inne limfocyty T CD8, co prowadzi do ich tolerancji.

Po aktywacji T C komórki poddaje się klonalną ekspansję przy pomocy cytokiny interleukiny 2 (IL-2), którym jest wzrost i różnicowanie czynnik komórek T. Zwiększa to liczbę komórek swoistych dla docelowego antygenu, które mogą następnie przemieszczać się po organizmie w poszukiwaniu komórek somatycznych z antygenem dodatnim .

Funkcje efektorowe

Po wystawieniu na działanie zainfekowanych / patologicznych komórek somatycznych T C komórki uwalniają cytotoksyny perforyny , granzymy i granulysin . Poprzez działanie perforyny granzymy wnikają do cytoplazmy komórki docelowej, a ich funkcja proteazy serynowej wyzwala kaskadę kaspazy , która jest serią proteaz cysteinowych, które ostatecznie prowadzą do apoptozy (programowanej śmierci komórki). Ze względu na wysokie aby lipidów i ujemnie naładowanym fosfatydyloseryny występować w błonie komórkowej T C komórki są oporne na działanie ich perforyny i granzymu cytotoksyn.

Drugi sposób indukować apoptozę jest poprzez oddziaływanie na powierzchni komórek T między C i zakażonej komórki. Gdy T C jest aktywna zaczyna ekspresji białka powierzchniowego ligandu Fas (FasL) (Apo1L) (CD95L), który może wiązać się z Fas (APO1) (CD95) cząsteczki ekspresji na komórce docelowej. Jednakże ten Fas, ligand Fas oddziaływanie jest uważane za bardziej istotne dla usunięcia niepożądanej limfocytami T w rozwoju lub aktywności litycznej niektórych T H komórek, niż to aktywność cytolityczną T C komórek efektorowych. Zaangażowanie Fas z FasL pozwala na rekrutację kompleksu sygnalizacji indukowanej śmiercią (DISC). Domena śmierci związana z Fas (FADD) przemieszcza się wraz z DISC, umożliwiając rekrutację prokaspaz 8 i 10. Kaspazy te następnie aktywują kaspazy efektorowe 3, 6 i 7, prowadząc do rozszczepienia substratów śmierci, takich jak lamina A , lamina B1, lamin B2, PARP ( polimeraza poli ADP rybozy ) i DNA-PKcs (kinaza białkowa aktywowana DNA). Ostatecznym wynikiem jest apoptoza komórki, która wyraża Fas.

Sugeruje się, że czynnik transkrypcyjny Eomezodermina odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu limfocytów T CD8 + , działając jako gen regulacyjny w adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Badania dotyczące wpływu utraty funkcji eomezoderminy wykazały, że zmniejszenie ekspresji tego czynnika transkrypcyjnego skutkowało zmniejszeniem ilości perforyny wytwarzanej przez limfocyty T CD8 + .

Rola w patogenezie choroby

W przeciwieństwie do przeciwciał , które są skuteczne zarówno przeciwko infekcjom wirusowym, jak i bakteryjnym , cytotoksyczne limfocyty T są w większości skuteczne przeciwko wirusom.

Podczas zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) cytotoksyczne komórki T zabijają zakażone komórki i wytwarzają cytokiny przeciwwirusowe zdolne do usuwania HBV z żywotnych hepatocytów. Odgrywają również ważną rolę patogenną, przyczyniając się do prawie wszystkich uszkodzeń wątroby związanych z zakażeniem HBV. Wykazano, że płytki krwi ułatwiają akumulację swoistych dla wirusa cytotoksycznych komórek T w zakażonej wątrobie.

Cytotoksyczne limfocyty T biorą udział w progresji zapalenia stawów : w szczurzym modelu choroby zaobserwowano ubytek makrocząsteczek chrząstki stawu kolanowego, takich jak glikozaminoglikany, przez cytotoksyczne limfocyty T i makrofagi .

Stwierdzono, że limfocyty T CD8 + odgrywają rolę w zakażeniu wirusem HIV . HIV z biegiem czasu wypracował wiele strategii unikania układu odpornościowego komórki gospodarza. Na przykład wirus HIV przyjął bardzo wysokie wskaźniki mutacji, aby umożliwić im unikniecie rozpoznania przez limfocyty T CD8 + . Są również w stanie obniżyć ekspresję powierzchniowych białek MHC klasy I komórek, które infekują, w celu dalszego uniknięcia zniszczenia przez limfocyty T CD8 + . Jeśli limfocyty T CD8 + nie mogą znaleźć, rozpoznać i związać się z zakażonymi komórkami, wirus nie zostanie zniszczony i będzie nadal rósł.

Ponadto limfocyty T CD8 + mogą być zaangażowane w cukrzycę typu 1 . Oprócz roli komórek CD4 + w tej chorobie autoimmunologicznej, badania na mysim modelu z cukrzycą wykazały, że limfocyty T CD8 + mogą również odgrywać rolę poprzez niszczenie komórek trzustki produkujących insulinę.

Limfocyty T CD8 + mogą być konieczne do rozwiązania neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią (CIPN). Myszy bez limfocytów T CD8 + wykazują przedłużoną CIPN w porównaniu z normalnymi myszami, a wstrzyknięcie wykształconych limfocytów T CD8 + rozwiązuje lub zapobiega CIPN.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki