Dapson - Dapsone
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Aczone, inne |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682128 |
| Dane licencyjne | |
| Drogi administracji |
Doustnie, miejscowo |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 70 do 80% |
| Wiązanie białek | 70 do 90% |
| Metabolizm | Wątroba (głównie za pośrednictwem CYP2E1 ) |
| Okres półtrwania eliminacji | 20 do 30 godzin |
| Wydalanie | Nerka |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.001.136 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 12 H 12 N 2 O 2 S |
| Masa cząsteczkowa | 248,30 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 175 do 176°C (347 do 349°F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Dapson , znany również jako sulfon diaminodifenylowy ( DDS ), jest antybiotykiem powszechnie stosowanym w leczeniu trądu w połączeniu z ryfampicyną i klofazyminą . Jest lekiem drugiego rzutu do leczenia i profilaktyki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis oraz do zapobiegania toksoplazmozie u osób ze słabą funkcją odpornościową . Dodatkowo był stosowany w trądziku , opryszczkowym zapaleniu skóry i różnych innych schorzeniach skóry. Dapson jest dostępny zarówno miejscowo, jak i doustnie.
Poważne działania niepożądane mogą obejmować zmniejszenie liczby krwinek , rozpad krwinek czerwonych, szczególnie u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) lub nadwrażliwość. Częste działania niepożądane to nudności i utrata apetytu. Inne działania niepożądane obejmują zapalenie wątroby i szereg rodzajów wysypek skórnych. Chociaż bezpieczeństwo stosowania podczas ciąży nie jest do końca jasne, niektórzy lekarze zalecają kontynuowanie go u osób z trądem. Jest klasy sulfonowej .
Dapsone został po raz pierwszy zbadany jako antybiotyk w 1937 roku. Jego stosowanie w leczeniu trądu rozpoczęło się w 1945 roku. Znajduje się on na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Forma przyjmowana doustnie jest dostępna jako lek generyczny i nie jest bardzo droga.
Zastosowania medyczne
Infekcje
Dapson jest powszechnie stosowany w połączeniu z ryfampicyną i klofazyminą w leczeniu trądu . Jest również stosowany w leczeniu i profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis (PCP). Stosuje się go również w przypadku toksoplazmozy u osób, które nie tolerują trimetoprimu z sulfametoksazolem .
Dapson podawany doustnie był jednym z pierwszych leków stosowanych w leczeniu trądziku pospolitego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i nadal jest czasami przepisywany do leczenia ciężkich przypadków. Miejscowa forma dapsonu jest również skuteczna z potencjalnie mniejszymi skutkami ubocznymi.
Nie jest jasne, czy połączenie z pirymetaminą jest przydatne w zapobieganiu malarii .
Choroby autoimmunologiczne
- Toczeń rumieniowaty skórny. Dapson jest skuteczny i bezpieczny u osób z umiarkowanym, ciężkim lub opornym na leczenie toczniem rumieniowatym skórnym.
- Idiopatyczna plamica małopłytkowa. Dapson jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu wspomagającym oszczędzającym glikokortykosteroidy osób z idiopatyczną plamicą małopłytkową i jest preferowany w stosunku do danazolu lub interferonu alfa u osób z przeciwciałami przeciwjądrowymi.
- Przewlekła pokrzywka spontaniczna. Dapson jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu drugiego rzutu u osób z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, u których zawiodły leki przeciwhistaminowe i inne leki pierwszego rzutu.
- Nawracające zapalenie wielochrząstkowe. Nie ma badań klinicznych, ale istnieje wiele opisów przypadków, w których dapson jest skuteczny w dawkach od 25 mg/dobę do 200 mg/dobę w leczeniu nawracającego zapalenia wielochrząstkowego.
Inne
Opryszczkowate zapalenie skóry w połączeniu z dietą bezglutenową .
Dapson może być stosowany w leczeniu ukąszeń pająka pustelnika brunatnego, które stają się martwicze .
Dapson jest zalecanym leczeniem rumienia podniesionego diutinum , ponieważ przegląd wykazał, że stosowanie samego dapsonu doustnie było skuteczne w 80% wczesnych przypadków choroby. Jednak dapson może potencjalnie powodować poważne skutki uboczne, co oznacza, że czasami należy zamiast tego stosować sterydy lub inne antybiotyki, chociaż te alternatywne metody leczenia są znacznie mniej skuteczne.
W przeglądzie z sierpnia 2015 r. zauważono, że dapson jest skuteczny w leczeniu uogólnionego ziarniniaka pierścieniowego .
Dapson został użyty jako monomer w projektowaniu polimerów adsorbujących barwniki.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Osoby z porfirią , niedokrwistością , chorobami serca, chorobami płuc, zakażeniem wirusem HIV , niedoborem G6PD i zaburzeniami czynności wątroby są bardziej narażone na wystąpienie działań niepożądanych podczas stosowania dapsonu.
Niekorzystne skutki
Reakcje nadwrażliwości występują u 1,4% osób leczonych dapsonem i mogą być śmiertelne w warunkach medycznych o niskich zasobach. Jest to forma ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR), w których występuje zaburzenie SCAR, głównie zespół DRESS lub reakcja podobna do zespołu DRESS.
Krew
Hemoliza jest najbardziej widocznym efektem ubocznym, występującym u około 20% pacjentów leczonych dapsonem, chociaż jest to zależne od dawki. Może prowadzić do anemii hemolitycznej i methemoglobinemii . Efekt uboczny jest bardziej powszechny i dotkliwy u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej , co prowadzi do wycofania ze stosowania klinicznego kombinacji przeciwmalarycznej zawierającej dapson. Zgłoszono przypadek hemolizy u noworodka z dapsonu w mleku matki. Agranulocytoza występuje rzadko, gdy dapson jest stosowany w monoterapii, ale częściej w schematach skojarzonych w profilaktyce malarii. Nieprawidłowości w tworzeniu białych krwinek , w tym niedokrwistość aplastyczna , są rzadkie, ale są przyczyną większości zgonów przypisywanych terapii dapsonem.
Methemoglobinemia występuje u około 15% pacjentów leczonych długotrwale dapsonem w dawkach standardowych (100 mg/dobę). Tylko specjalne oksymetry wielofalowe ( CO-oksymetry ) mogą bezpośrednio wykryć methemoglobinemię . Gdy występuje „luka nasycenia” między niskim zwykłym odczytem pulsoksymetru a wysokim wynikiem analizy gazometrii krwi tętniczej , można podejrzewać methemoglobinemię.
Wątroba
Producent zgłosił toksyczne zapalenie wątroby i żółtaczkę cholestatyczną . Te reakcje toksyczne mogą również występować jako część zespołu nadwrażliwości dapson (postać SCARs – patrz powyżej) lub zespołu dapson (patrz poniżej). Dapson jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 , w szczególności izoenzymy CYP2D6 , CYP2B6 , CYP3A4 i CYP2C19 . Metabolity dapsonu wytwarzane przez izoenzym cytochromu P450 2C19 są związane z efektem ubocznym methemoglobinemii leku.
Skóra
Stosowany miejscowo dapson może powodować łagodne podrażnienie skóry, zaczerwienienie, suchość skóry, pieczenie i swędzenie. W przypadku stosowania razem z produktami zawierającymi nadtlenek benzoilu mogą wystąpić przejściowe żółte lub pomarańczowe przebarwienia skóry.
Zespół nadwrażliwości dapson
U niektórych pacjentów występują reakcje nadwrażliwości . Ta reakcja może występować częściej u pacjentów otrzymujących terapię wielolekową.
Reakcja zawsze obejmuje wysypkę , może również obejmować gorączkę , żółtaczkę i eozynofilię i prawdopodobnie jest jednym z objawów reakcji SCAR, czyli zespołem DRESS (patrz powyżej). Na ogół objawy te wystąpią w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia lub wcale i mogą być złagodzone przez leczenie kortykosteroidami .
Inne negatywne skutki
Inne działania niepożądane obejmują nudności , bóle głowy i wysypkę (które są częste) oraz bezsenność , psychozę i neuropatię obwodową . Wpływ na płuca występuje rzadko i może być poważny, chociaż zazwyczaj jest odwracalny.
Mechanizm akcji
Jako przeciwbakteryjnego hamuje dapson bakterii syntezy kwasu dihydrofoliowego , przez konkurencję z para aminobenzoesanu w aktywnym miejscu dihydropteranu syntazy , hamując syntezę kwasów nukleinowych. Chociaż strukturalnie różni się od dapsonu, grupa sulfonamidów leków przeciwbakteryjnych również działa w ten sposób.
Jako przeciwzapalne , dapson hamuje mieloperoksydazy-H 2 O 2 -halogen, w którym pośredniczy układ cytotoksyczną polymorphonucleocytes. W ramach wybuchu oddechowego, który neutrofile wykorzystują do zabijania bakterii, mieloperoksydaza przekształca nadtlenek wodoru ( H
2O
2) do kwasu podchlorawego (HOCl). HOCl jest najsilniejszym utleniaczem generowanym przez neutrofile i może powodować znaczne uszkodzenia tkanek podczas stanu zapalnego. Dapson zatrzymuje mieloperoksydazę w nieaktywnej postaci pośredniej, odwracalnie hamując enzym. Zapobiega to gromadzeniu się kwasu podchlorawego i zmniejsza uszkodzenia tkanek podczas stanu zapalnego. Sugerowano również, że hamowanie mieloperoksydazy jest mechanizmem oszczędzającym neurony w celu zmniejszenia stanu zapalnego w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i udar.
Uważa się, że działanie przeciwzapalne i immunomodulujące dapsone jest jego mechanizmem działania w leczeniu opryszczkowatego zapalenia skóry .
Dapson to bezwonny biały do kremowo-białego krystaliczny proszek o lekko gorzkim smaku.
Historia
Odkrycie
Na początku XX wieku niemiecki chemik Paul Ehrlich rozwijał teorie selektywnej toksyczności opartej w dużej mierze na zdolności niektórych barwników do zabijania drobnoustrojów . Gerhard Domagk , który później zdobył Nagrodę Nobla za swoje wysiłki, dokonał wielkiego przełomu w 1932 r. odkryciem przeciwbakteryjnej czerwieni prontosil (sulfonamidochryzoidyna). Dalsze badania nad zaangażowanymi substancjami chemicznymi otworzyły drogę do terapii lekami sulfonamidowymi i sulfonami , najpierw wraz z odkryciem przez Daniela Boveta i jego zespół w Instytucie Pasteura (1935) sulfanilamidu , aktywnego składnika prontosilu, a następnie niezależnego odkrycia dapsonu przez Ernesta Fourneau we Francji i Gladwin Buttle w Wielkiej Brytanii.
Proponowane zastosowanie w lekach przeciwmalarycznych
Rozprzestrzenianie się lekoopornej malarii w Afryce zachęciło do opracowywania nowych, tanich leków przeciwmalarycznych. Plasmodium falciparum , jeden z gatunków Plasmodium wywołujących malarię, wykształcił oporność zarówno na chlorochinę, jak i sulfadoksynę/pirymetaminę , dwie z najczęstszych metod leczenia malarii. Artemisinin , inny lek przeciwmalaryczny, został opracowany w latach 80. XX wieku, ale był zbyt drogi do stosowania na dużą skalę. To doprowadziło GlaxoSmithKline do opracowania Lapdap , leku złożonego składającego się z chloroproguanilu i dapsonu. Lapdap był licencjonowany w Wielkiej Brytanii od października 2003 roku.
Jedną z zalet Lapdap było to, że chlorproguanil i dapson są tanimi lekami. Innym było to, że ze względu na to, że jest lekiem złożonym, jest mniej prawdopodobne, że spowoduje lekooporność. Jednakże, ponieważ dapson powoduje anemię hemolityczną u pacjentów z niedoborem G6PD, a niedobór G6PD dotyka 10-25% populacji Afryki Subsaharyjskiej, odkryto, że Lapdap nie jest bezpieczny do stosowania w Afryce. Był dostępny w wielu krajach afrykańskich przez cztery lata, zanim GlaxoSmithKline wycofał go z rynku w lutym 2008 roku.
Żel dapsonowy
W kilku przypadkach doniesiono, że dapson skutecznie leczy trądzik, ale ryzyko niedokrwistości hemolitycznej uniemożliwiło jego szerokie zastosowanie w tym celu. Przez wiele lat naukowcy próbowali opracować preparat dapson do stosowania miejscowego, który byłby tak samo skuteczny w leczeniu trądziku jak dapson podawany doustnie, ale bez efektu ubocznego hemolizy. Było to trudne do osiągnięcia, ponieważ dapson jest wysoce nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach wodnych. Na początku XXI wieku firma QLT USA opracowała Aczone, 5% żel dapsonowy, który okazał się skuteczny w walce z trądzikiem, nie powodując klinicznie istotnego spadku poziomu hemoglobiny, nawet u osób z niedoborem G6PD. W lutym 2016 r. FDA zatwierdziła żel dapsonowy o stężeniu 7,5%. Ta wyższa wytrzymałość ma zaletę stosowania raz dziennie w porównaniu do stosowania dwa razy dziennie preparatu 5%.
Inne zastosowania
Dapsone znajduje również zastosowanie jako środek utwardzający w produkcji farb, klejów, kompozytów, powłok proszkowych i płytek drukowanych.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Dapson” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.