Deksmetylofenidat - Dexmethylphenidate

Deksmetylofenidat
Struktura deksmetylofenidatu.svg
Xtal-1995-3D-balls.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Focalin, Focalin XR, inne
Inne nazwy d-treo-metylofenidat (D-TMP)
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a603014
Dane licencyjne
Zależność
odpowiedzialność
Fizyczne: Brak Psychologiczne: Wysokie
Drogi
administracji
Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 11-52%
Wiązanie białek 30%
Metabolizm Wątroba
Okres półtrwania eliminacji 4 godziny
Wydalanie Nerka
Identyfikatory
  • ( R , R )-(+)--2-fenylo-2-(2-piperydylo)octan metylu
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 14 H 19 N O 2
Masa cząsteczkowa 233,311  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=C([C@@H]([C@@H]1NCCCC1)C2=CC=CC=C2)OC

  • jako HCl: Cl.[H][C@@](C(=O)OC)(C1=CC=CC=C1)[C@@]1([H])CCCCN1
  • InChI=1S/C14H19NO2/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7- 8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3/t12-,13-/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N sprawdzaćTak

  • jako HCl: InChI=1S/C14H19NO2.ClH/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12;/ h2-4,7-8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3;1H/t12-,13-;/m1./s1
  • Klucz:JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Deksmetylofenidat , sprzedawany między innymi pod marką Focalin , jest lekiem stosowanym w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u osób w wieku powyżej pięciu lat. Jeśli po czterech tygodniach nie widać żadnych korzyści, uzasadnione jest zaprzestanie jego stosowania. Jest przyjmowany doustnie . Preparat o natychmiastowym uwalnianiu trwa do pięciu godzin, podczas gdy preparat o przedłużonym uwalnianiu do dwunastu godzin.

Częste działania niepożądane to ból brzucha, utrata apetytu i gorączka. Poważne działania niepożądane mogą obejmować nadużycia , psychozę , nagłą śmierć sercową , manię , anafilaksję , drgawki i niebezpiecznie przedłużającą się erekcję . Bezpieczeństwo podczas ciąży i karmienia piersią jest niejasne. Deksmetylofenidat jest środkiem pobudzającym ośrodkowy układ nerwowy (OUN) . Jak to działa w ADHD jest niejasne. Jest to tym bardziej aktywny enancjomer stanowi metylofenidat .

Deksmetylofenidat został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2001 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2018 roku był to 156. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 3  milionami recept. Jest również dostępny w Szwajcarii.

Zastosowania medyczne

Deksmetylofenidat jest stosowany w leczeniu ADHD , zwykle wraz z psychologicznymi, edukacyjnymi, behawioralnymi lub innymi formami leczenia. Proponuje się, aby stymulanty pomogły złagodzić objawy ADHD, ułatwiając użytkownikowi koncentrację, unikanie rozpraszania uwagi i kontrolowanie zachowania. Badania kontrolowane placebo wykazały, że deksmetylofenidat XR podawany raz dziennie był skuteczny i ogólnie dobrze tolerowany.

Poprawa objawów ADHD u dzieci była znacznie większa w przypadku deksmetylofenidatu XR w porównaniu z placebo. Wykazał również większą skuteczność niż metylofenidat osmotycznego systemu dostarczania o kontrolowanym uwalnianiu ( ORS ) w ciągu pierwszej połowy dnia w laboratorium, ale oceny przeprowadzone pod koniec dnia przemawiały na korzyść metylofenidatu OROS.

Przeciwwskazania

Metylofenidat jest przeciwwskazany u osób stosujących inhibitory monoaminooksydazy (np. fenelzynę i tranylcyprominę ) lub osób z pobudzeniem, tikami , jaskrą lub nadwrażliwością na jakiekolwiek składniki zawarte w farmaceutykach metylofenidatu.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznaje metylofenidatowi kategorię ciąży C, a kobietom zaleca się stosowanie leku tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Nie przeprowadzono wystarczających badań na ludziach, aby jednoznacznie wykazać wpływ metylofenidatu na rozwój płodu . W 2018 r. w przeglądzie stwierdzono, że nie ma działania teratogennego u szczurów i królików i że „nie jest głównym teratogenem u ludzi”.

Niekorzystne skutki

Produkty zawierające deksmetylofenidat mają profil działań niepożądanych porównywalny z produktami zawierającymi metylofenidat.

Eksperci od uzależnień z dziedziny psychiatrii, chemii, farmakologii, kryminalistyki , epidemiologii oraz policji i służb prawnych zaangażowali się w analizę delficką dotyczącą 20 popularnych narkotyków rekreacyjnych. Metylofenidat zajął 13. miejsce w uzależnieniu, 12. w krzywdzeniu fizycznym i 18. w szkodliwości społecznej.

Najczęstsze działania niepożądane to utrata apetytu , suchość w ustach , niepokój/nerwowość , nudności i bezsenność . Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą obejmować ból brzucha i utratę wagi . Działania niepożądane ze strony układu nerwowego mogą obejmować akatyzję (pobudzenie/niepokój), drażliwość , dyskinezy (tiki), letarg (senność/zmęczenie) i zawroty głowy . Działania niepożądane ze strony serca mogą obejmować kołatanie serca , zmiany ciśnienia krwi i częstości akcji serca (zazwyczaj łagodne) oraz tachykardię (szybkie tętno). Palacze z ADHD, którzy przyjmują metylofenidat, mogą zwiększyć swoje uzależnienie od nikotyny i palą częściej niż przed rozpoczęciem stosowania metylofenidatu, przy zwiększonym głodzie nikotynowym i średnio 1,3 papierosa dziennie. Działania niepożądane okulistyczne mogą obejmować niewyraźne widzenie i suchość oczu, z rzadszymi doniesieniami o podwójnym widzeniu i rozszerzeniach źrenic .

Istnieją dowody na łagodne zmniejszenie wzrostu w przypadku przedłużonego leczenia u dzieci. Zostało to oszacowane na 1 centymetr (0,4 cala) lub mniej rocznie w ciągu pierwszych trzech lat, z całkowitym spadkiem o 3 centymetry (1,2 cala) w ciągu 10 lat.

Nadwrażliwość (w tym wysypka skórna , pokrzywka i gorączka ) jest czasami zgłaszana podczas stosowania przezskórnego metylofenidatu. Daytrana plaster ma znacznie większą szybkość reakcji skóry niż metylofenidat ustnej.

Metylofenidat może nasilać psychozę u osób z psychozą , a w bardzo rzadkich przypadkach wiąże się z pojawieniem się nowych objawów psychotycznych. Należy go stosować ze szczególną ostrożnością u osób z chorobą afektywną dwubiegunową ze względu na potencjalną indukcję manii lub hipomanii . Pojawiły się bardzo rzadkie doniesienia o myślach samobójczych , ale niektórzy autorzy twierdzą, że dowody nie potwierdzają związku. Sporadycznie zgłaszane jest logorrhea . Bardzo rzadko zgłaszane są zaburzenia libido , dezorientacja i halucynacje . Priapizm jest bardzo rzadkim zdarzeniem niepożądanym, które może być potencjalnie poważne.

Badania zlecone przez USFDA z 2011 r. wskazują, że u dzieci, młodych dorosłych i dorosłych nie ma związku między poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi ( nagłą śmiercią , zawałem serca i udarem ) a zastosowaniem medycznym metylofenidatu lub innych środków pobudzających ADHD.

Ponieważ niektóre działania niepożądane mogą pojawić się tylko podczas przewlekłego stosowania metylofenidatu, zaleca się stałą obserwację działań niepożądanych.

Przegląd Cochrane z 2018 r. wykazał, że metylofenidat może wiązać się z poważnymi skutkami ubocznymi, takimi jak problemy z sercem, psychoza i śmierć. Pewność dowodów określono jako bardzo niską.

Przedawkować

Objawy umiarkowanego ostrego przedawkowania metylofenidatu wynikają przede wszystkim z nadmiernej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego ; Takie objawy obejmują: wymioty , nudności , pobudzenie , drżenie , hiperrefleksja , skurcze mięśni, euforię , dezorientację, halucynacje, delirium , hipertermię , pocenie się, zaczerwienienie , ból głowy, tachykardia , kołatanie serca , zaburzenia rytmu serca , nadciśnienie , rozszerzenie źrenic i suchość błon śluzowych . Ciężkie przedawkowanie może obejmować objawy, takie jak gorączki , sympatykomimetyczne toxidrome , drgawki , paranoję , stereotypii (nieprawidłowe ruchy powtarzalne), szybki rozpad mięśni , śpiączka i zapaść . Przedawkowanie metylofenidatu przy odpowiedniej ostrożności rzadko kończy się śmiercią. Po wstrzyknięciu tabletek metylofenidatu do tętnicy zgłaszano ciężkie reakcje toksyczne obejmujące tworzenie się ropni i martwicę .

Leczenie przedawkowania metylofenidatu zazwyczaj obejmuje podawanie benzodiazepin , leków przeciwpsychotycznych , agonistów receptora α-adrenergicznego i propofolu jako terapii drugiego rzutu.

Opakowanie preparatu metylofenidatu odradza kruszenie tabletek. Jest on umieszczony w Harmonogramie X indyjskiego systemu planowania leków. Leki Schedule X zazwyczaj zawierają nadużywane leki, takie jak barbiturany lub stymulanty, takie jak amfetamina.

Uzależnienie i uzależnienie

ΔKumulacja FosB spowodowana nadmiernym zażywaniem narkotyków
ΔWykres akumulacji FosB
Top: ta przedstawia wstępne działanie ekspozycji na wysokie dawki uzależniającą na ekspresję genów w jądrze półleżącym różnych rodzin białek Fos (tj c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 i Fra2 ).
Dół: ilustruje stopniowe zwiększenie ekspresji ΔFosB w nucleus accumbens powtarzane dwa razy dziennie lek binges, gdzie te fosforylowane (35-37  kDa ) ΔFosB izoformy utrzymywać w D1 typów neuronów średnich kolczastych w jądrze półleżącym, w ilości do 2 miesięcy .

Metylofenidat jest stymulantem o skłonności do uzależnienia i uzależnienia podobnego do amfetaminy . Ma umiarkowaną odpowiedzialność wśród narkotyków uzależniających ; w związku z tym uzależnienie i uzależnienie psychiczne są możliwe i prawdopodobne, gdy metylofenidat jest stosowany w dużych dawkach jako narkotyk rekreacyjny. Stosowane powyżej medycznego zakresu dawek, stymulanty są związane z rozwojem psychozy pobudzającej . Podobnie jak w przypadku wszystkich uzależniających leków, nadekspresja ΔFosB w średnich neuronach kolczastych typu D1 w jądrze półleżącym jest związana z uzależnieniem od metylofenidatu.

Metylofenidat wykazał pewne korzyści jako terapia zastępcza dla osób uzależnionych i zależnych od metamfetaminy . Metylofenidat i amfetamina były badane jako chemiczne zamienniki w leczeniu uzależnienia od kokainy w taki sam sposób , w jaki metadon jest używany jako lek zastępujący fizyczne uzależnienie od heroiny . Jego skuteczność w leczeniu uzależnienia od kokainy, psychostymulantów czy uzależnienia psychicznego nie została udowodniona i potrzebne są dalsze badania.

Mechanizmy biomolekularne

Metylofenidat może wywoływać euforię ze względu na jego działanie farmakodynamiczne (tj. hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy ) w mózgu układu nagrody . W dawkach terapeutycznych stymulanty ADHD nie aktywują w wystarczającym stopniu układu nagrody, lub w szczególności ścieżki nagrody , w stopniu niezbędnym do spowodowania trwałego wzrostu ekspresji genu ΔFosB w średnich neuronach kolczastych typu D1 jądra półleżącego; w konsekwencji, gdy jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami w dawkach, które są powszechnie przepisywane w leczeniu ADHD, stosowanie metylofenidatu nie powoduje uzależnienia . Jednakże, gdy metylofenidat stosuje się w wystarczająco wysokich dawkach rekreacyjnych poprzez biodostępną drogę podawania (np. wdmuchiwanie lub podawanie dożylne ), szczególnie do stosowania leku jako środka euforyzującego , ΔFosB gromadzi się w jądrze półleżącym. W związku z tym, podobnie jak każdy inny uzależniający lek, regularne rekreacyjne stosowanie metylofenidatu w dużych dawkach ostatecznie powoduje nadekspresję ΔFosB w neuronach typu D1, co z kolei wyzwala serię kaskad sygnalizacyjnych za pośrednictwem transkrypcji genów, które wywołują uzależnienie.

Przedawkować

Objawy umiarkowanego ostrego przedawkowania metylofenidatu wynikają przede wszystkim z nadmiernej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego ; Takie objawy obejmują: wymioty , nudności , pobudzenie , drżenie , hiperrefleksja , skurcze mięśni, euforię , dezorientację, halucynacje, delirium , hipertermię , pocenie się, zaczerwienienie , ból głowy, tachykardia , kołatanie serca , zaburzenia rytmu serca , nadciśnienie , rozszerzenie źrenic i suchość błon śluzowych . Ciężkie przedawkowanie może obejmować objawy, takie jak gorączki , sympatykomimetyczne toxidrome , drgawki , paranoję , stereotypii (nieprawidłowe ruchy powtarzalne), szybki rozpad mięśni , śpiączka i zapaść . Przedawkowanie metylofenidatu przy odpowiedniej ostrożności rzadko kończy się śmiercią. Po wstrzyknięciu tabletek metylofenidatu do tętnicy zgłaszano ciężkie reakcje toksyczne obejmujące tworzenie się ropni i martwicę .

Leczenie przedawkowania metylofenidatu zazwyczaj obejmuje podawanie benzodiazepin , leków przeciwpsychotycznych , agonistów receptora α-adrenergicznego i propofolu jako terapii drugiego rzutu.

Opakowanie preparatu metylofenidatu odradza kruszenie tabletek. Jest on umieszczony w Harmonogramie X indyjskiego systemu planowania leków. Leki Schedule X zazwyczaj zawierają nadużywane leki, takie jak barbiturany lub stymulanty, takie jak amfetamina.

Interakcje

Metylofenidat może hamować metabolizm leków przeciwzakrzepowych witaminy K , niektórych leków przeciwdrgawkowych i niektórych leków przeciwdepresyjnych ( trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny ). Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki, prawdopodobnie z pomocą monitorowania stężeń leku w osoczu. Istnieje kilka opisów przypadków, w których metylofenidat wywołuje zespół serotoninowy przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwdepresyjnych.

Gdy metylofenidat jest spożywany jednocześnie z etanolem , metabolit zwany etylofenidatem powstaje w wyniku transestryfikacji wątroby , podobnie jak tworzenie w wątrobie kokaetylenu z kokainy i etanolu. Zmniejszona siła działania etylofenidatu i jego niewielkie powstawanie oznacza, że ​​nie wpływa on na profil farmakologiczny w dawkach terapeutycznych, a nawet w przypadkach przedawkowania stężenia etylofenidatu pozostają nieistotne.

Spożycie alkoholu (etanolu) również zwiększa poziom d-metylofenidatu w osoczu krwi nawet o 40%.

Toksyczne działanie metylofenidatu na wątrobę jest niezwykle rzadkie, ale ograniczone dowody sugerują, że przyjmowanie agonistów receptorów β-adrenergicznych z metylofenidatem może zwiększać ryzyko toksycznego działania metylofenidatu na wątrobę.

Tryb działania

Metylofenidat jest inhibitorem wychwytu zwrotnego katecholamin , który pośrednio zwiększa neuroprzekaźnictwo katecholaminergiczne poprzez hamowanie transportera dopaminy (DAT) i transportera norepinefryny (NET), które są odpowiedzialne za usuwanie katecholamin z synapsy , szczególnie w prążkowiu i układzie mezolimbicznym . Co więcej, uważa się, że „zwiększa uwalnianie tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej”.

Chociaż cztery stereoizomery w metylofenidatu możliwe (MHP), tylko treo diastereoizomerów stosuje się we współczesnej praktyce. Istnieje wysoki stosunek eudysmiczny między enancjomerami SS i RR MPH. Deksmetylofenidat (d-treo-metylofenidat) jest preparatem enancjomeru RR metylofenidatu. Teoretycznie można oczekiwać, że D- TMP (d-treo-metylofenidat) ma dwukrotnie większą moc niż racemiczny produkt.

Compd DAT (K I ) DA (IC 50 ) Netto (K I ) NE (IC 50 )
D -TMP 161 23 206 39
L – TMP 2250 1600 >10K 980
DL- TMP 121 20 788 51

Farmakologia

Deksmetylofenidat działa przez 4–6 godzin (dostępny jest również długo działający preparat Focalin XR, który obejmuje 12 godzin i wykazano, że jest tak samo skuteczny jak DL (dekstro-, lewo-)- TMP (treo-metylofenidat). ) XR (o przedłużonym uwalnianiu) (Concerta, Ritalin LA), z elastycznym dawkowaniem i dobrą tolerancją.) Wykazano również, że zmniejsza objawy ADHD zarówno u dzieci, jak iu dorosłych. d-MPH ma podobny profil skutków ubocznych jak MPH i może być podawany niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki