Deksmetylofenidat - Dexmethylphenidate
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Focalin, Focalin XR, inne |
Inne nazwy | d-treo-metylofenidat (D-TMP) |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a603014 |
Dane licencyjne | |
Zależność odpowiedzialność |
Fizyczne: Brak Psychologiczne: Wysokie |
Drogi administracji |
Ustami |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 11-52% |
Wiązanie białek | 30% |
Metabolizm | Wątroba |
Okres półtrwania eliminacji | 4 godziny |
Wydalanie | Nerka |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 14 H 19 N O 2 |
Masa cząsteczkowa | 233,311 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(co to jest?) (zweryfikuj) |
Deksmetylofenidat , sprzedawany między innymi pod marką Focalin , jest lekiem stosowanym w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u osób w wieku powyżej pięciu lat. Jeśli po czterech tygodniach nie widać żadnych korzyści, uzasadnione jest zaprzestanie jego stosowania. Jest przyjmowany doustnie . Preparat o natychmiastowym uwalnianiu trwa do pięciu godzin, podczas gdy preparat o przedłużonym uwalnianiu do dwunastu godzin.
Częste działania niepożądane to ból brzucha, utrata apetytu i gorączka. Poważne działania niepożądane mogą obejmować nadużycia , psychozę , nagłą śmierć sercową , manię , anafilaksję , drgawki i niebezpiecznie przedłużającą się erekcję . Bezpieczeństwo podczas ciąży i karmienia piersią jest niejasne. Deksmetylofenidat jest środkiem pobudzającym ośrodkowy układ nerwowy (OUN) . Jak to działa w ADHD jest niejasne. Jest to tym bardziej aktywny enancjomer stanowi metylofenidat .
Deksmetylofenidat został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2001 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2018 roku był to 156. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 3 milionami recept. Jest również dostępny w Szwajcarii.
Zastosowania medyczne
Deksmetylofenidat jest stosowany w leczeniu ADHD , zwykle wraz z psychologicznymi, edukacyjnymi, behawioralnymi lub innymi formami leczenia. Proponuje się, aby stymulanty pomogły złagodzić objawy ADHD, ułatwiając użytkownikowi koncentrację, unikanie rozpraszania uwagi i kontrolowanie zachowania. Badania kontrolowane placebo wykazały, że deksmetylofenidat XR podawany raz dziennie był skuteczny i ogólnie dobrze tolerowany.
Poprawa objawów ADHD u dzieci była znacznie większa w przypadku deksmetylofenidatu XR w porównaniu z placebo. Wykazał również większą skuteczność niż metylofenidat osmotycznego systemu dostarczania o kontrolowanym uwalnianiu ( ORS ) w ciągu pierwszej połowy dnia w laboratorium, ale oceny przeprowadzone pod koniec dnia przemawiały na korzyść metylofenidatu OROS.
Przeciwwskazania
Metylofenidat jest przeciwwskazany u osób stosujących inhibitory monoaminooksydazy (np. fenelzynę i tranylcyprominę ) lub osób z pobudzeniem, tikami , jaskrą lub nadwrażliwością na jakiekolwiek składniki zawarte w farmaceutykach metylofenidatu.
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznaje metylofenidatowi kategorię ciąży C, a kobietom zaleca się stosowanie leku tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Nie przeprowadzono wystarczających badań na ludziach, aby jednoznacznie wykazać wpływ metylofenidatu na rozwój płodu . W 2018 r. w przeglądzie stwierdzono, że nie ma działania teratogennego u szczurów i królików i że „nie jest głównym teratogenem u ludzi”.
Niekorzystne skutki
Produkty zawierające deksmetylofenidat mają profil działań niepożądanych porównywalny z produktami zawierającymi metylofenidat.
Najczęstsze działania niepożądane to utrata apetytu , suchość w ustach , niepokój/nerwowość , nudności i bezsenność . Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą obejmować ból brzucha i utratę wagi . Działania niepożądane ze strony układu nerwowego mogą obejmować akatyzję (pobudzenie/niepokój), drażliwość , dyskinezy (tiki), letarg (senność/zmęczenie) i zawroty głowy . Działania niepożądane ze strony serca mogą obejmować kołatanie serca , zmiany ciśnienia krwi i częstości akcji serca (zazwyczaj łagodne) oraz tachykardię (szybkie tętno). Palacze z ADHD, którzy przyjmują metylofenidat, mogą zwiększyć swoje uzależnienie od nikotyny i palą częściej niż przed rozpoczęciem stosowania metylofenidatu, przy zwiększonym głodzie nikotynowym i średnio 1,3 papierosa dziennie. Działania niepożądane okulistyczne mogą obejmować niewyraźne widzenie i suchość oczu, z rzadszymi doniesieniami o podwójnym widzeniu i rozszerzeniach źrenic .
Istnieją dowody na łagodne zmniejszenie wzrostu w przypadku przedłużonego leczenia u dzieci. Zostało to oszacowane na 1 centymetr (0,4 cala) lub mniej rocznie w ciągu pierwszych trzech lat, z całkowitym spadkiem o 3 centymetry (1,2 cala) w ciągu 10 lat.
Nadwrażliwość (w tym wysypka skórna , pokrzywka i gorączka ) jest czasami zgłaszana podczas stosowania przezskórnego metylofenidatu. Daytrana plaster ma znacznie większą szybkość reakcji skóry niż metylofenidat ustnej.
Metylofenidat może nasilać psychozę u osób z psychozą , a w bardzo rzadkich przypadkach wiąże się z pojawieniem się nowych objawów psychotycznych. Należy go stosować ze szczególną ostrożnością u osób z chorobą afektywną dwubiegunową ze względu na potencjalną indukcję manii lub hipomanii . Pojawiły się bardzo rzadkie doniesienia o myślach samobójczych , ale niektórzy autorzy twierdzą, że dowody nie potwierdzają związku. Sporadycznie zgłaszane jest logorrhea . Bardzo rzadko zgłaszane są zaburzenia libido , dezorientacja i halucynacje . Priapizm jest bardzo rzadkim zdarzeniem niepożądanym, które może być potencjalnie poważne.
Badania zlecone przez USFDA z 2011 r. wskazują, że u dzieci, młodych dorosłych i dorosłych nie ma związku między poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi ( nagłą śmiercią , zawałem serca i udarem ) a zastosowaniem medycznym metylofenidatu lub innych środków pobudzających ADHD.
Ponieważ niektóre działania niepożądane mogą pojawić się tylko podczas przewlekłego stosowania metylofenidatu, zaleca się stałą obserwację działań niepożądanych.
Przegląd Cochrane z 2018 r. wykazał, że metylofenidat może wiązać się z poważnymi skutkami ubocznymi, takimi jak problemy z sercem, psychoza i śmierć. Pewność dowodów określono jako bardzo niską.
Przedawkować
Objawy umiarkowanego ostrego przedawkowania metylofenidatu wynikają przede wszystkim z nadmiernej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego ; Takie objawy obejmują: wymioty , nudności , pobudzenie , drżenie , hiperrefleksja , skurcze mięśni, euforię , dezorientację, halucynacje, delirium , hipertermię , pocenie się, zaczerwienienie , ból głowy, tachykardia , kołatanie serca , zaburzenia rytmu serca , nadciśnienie , rozszerzenie źrenic i suchość błon śluzowych . Ciężkie przedawkowanie może obejmować objawy, takie jak gorączki , sympatykomimetyczne toxidrome , drgawki , paranoję , stereotypii (nieprawidłowe ruchy powtarzalne), szybki rozpad mięśni , śpiączka i zapaść . Przedawkowanie metylofenidatu przy odpowiedniej ostrożności rzadko kończy się śmiercią. Po wstrzyknięciu tabletek metylofenidatu do tętnicy zgłaszano ciężkie reakcje toksyczne obejmujące tworzenie się ropni i martwicę .
Leczenie przedawkowania metylofenidatu zazwyczaj obejmuje podawanie benzodiazepin , leków przeciwpsychotycznych , agonistów receptora α-adrenergicznego i propofolu jako terapii drugiego rzutu.
Uzależnienie i uzależnienie
ΔKumulacja FosB spowodowana nadmiernym zażywaniem narkotyków
|
Metylofenidat jest stymulantem o skłonności do uzależnienia i uzależnienia podobnego do amfetaminy . Ma umiarkowaną odpowiedzialność wśród narkotyków uzależniających ; w związku z tym uzależnienie i uzależnienie psychiczne są możliwe i prawdopodobne, gdy metylofenidat jest stosowany w dużych dawkach jako narkotyk rekreacyjny. Stosowane powyżej medycznego zakresu dawek, stymulanty są związane z rozwojem psychozy pobudzającej . Podobnie jak w przypadku wszystkich uzależniających leków, nadekspresja ΔFosB w średnich neuronach kolczastych typu D1 w jądrze półleżącym jest związana z uzależnieniem od metylofenidatu.
Metylofenidat wykazał pewne korzyści jako terapia zastępcza dla osób uzależnionych i zależnych od metamfetaminy . Metylofenidat i amfetamina były badane jako chemiczne zamienniki w leczeniu uzależnienia od kokainy w taki sam sposób , w jaki metadon jest używany jako lek zastępujący fizyczne uzależnienie od heroiny . Jego skuteczność w leczeniu uzależnienia od kokainy, psychostymulantów czy uzależnienia psychicznego nie została udowodniona i potrzebne są dalsze badania.
Mechanizmy biomolekularne
Metylofenidat może wywoływać euforię ze względu na jego działanie farmakodynamiczne (tj. hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy ) w mózgu układu nagrody . W dawkach terapeutycznych stymulanty ADHD nie aktywują w wystarczającym stopniu układu nagrody, lub w szczególności ścieżki nagrody , w stopniu niezbędnym do spowodowania trwałego wzrostu ekspresji genu ΔFosB w średnich neuronach kolczastych typu D1 jądra półleżącego; w konsekwencji, gdy jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami w dawkach, które są powszechnie przepisywane w leczeniu ADHD, stosowanie metylofenidatu nie powoduje uzależnienia . Jednakże, gdy metylofenidat stosuje się w wystarczająco wysokich dawkach rekreacyjnych poprzez biodostępną drogę podawania (np. wdmuchiwanie lub podawanie dożylne ), szczególnie do stosowania leku jako środka euforyzującego , ΔFosB gromadzi się w jądrze półleżącym. W związku z tym, podobnie jak każdy inny uzależniający lek, regularne rekreacyjne stosowanie metylofenidatu w dużych dawkach ostatecznie powoduje nadekspresję ΔFosB w neuronach typu D1, co z kolei wyzwala serię kaskad sygnalizacyjnych za pośrednictwem transkrypcji genów, które wywołują uzależnienie.
Przedawkować
Objawy umiarkowanego ostrego przedawkowania metylofenidatu wynikają przede wszystkim z nadmiernej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego ; Takie objawy obejmują: wymioty , nudności , pobudzenie , drżenie , hiperrefleksja , skurcze mięśni, euforię , dezorientację, halucynacje, delirium , hipertermię , pocenie się, zaczerwienienie , ból głowy, tachykardia , kołatanie serca , zaburzenia rytmu serca , nadciśnienie , rozszerzenie źrenic i suchość błon śluzowych . Ciężkie przedawkowanie może obejmować objawy, takie jak gorączki , sympatykomimetyczne toxidrome , drgawki , paranoję , stereotypii (nieprawidłowe ruchy powtarzalne), szybki rozpad mięśni , śpiączka i zapaść . Przedawkowanie metylofenidatu przy odpowiedniej ostrożności rzadko kończy się śmiercią. Po wstrzyknięciu tabletek metylofenidatu do tętnicy zgłaszano ciężkie reakcje toksyczne obejmujące tworzenie się ropni i martwicę .
Leczenie przedawkowania metylofenidatu zazwyczaj obejmuje podawanie benzodiazepin , leków przeciwpsychotycznych , agonistów receptora α-adrenergicznego i propofolu jako terapii drugiego rzutu.
Interakcje
Metylofenidat może hamować metabolizm leków przeciwzakrzepowych witaminy K , niektórych leków przeciwdrgawkowych i niektórych leków przeciwdepresyjnych ( trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny ). Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki, prawdopodobnie z pomocą monitorowania stężeń leku w osoczu. Istnieje kilka opisów przypadków, w których metylofenidat wywołuje zespół serotoninowy przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwdepresyjnych.
Gdy metylofenidat jest spożywany jednocześnie z etanolem , metabolit zwany etylofenidatem powstaje w wyniku transestryfikacji wątroby , podobnie jak tworzenie w wątrobie kokaetylenu z kokainy i etanolu. Zmniejszona siła działania etylofenidatu i jego niewielkie powstawanie oznacza, że nie wpływa on na profil farmakologiczny w dawkach terapeutycznych, a nawet w przypadkach przedawkowania stężenia etylofenidatu pozostają nieistotne.
Spożycie alkoholu (etanolu) również zwiększa poziom d-metylofenidatu w osoczu krwi nawet o 40%.
Toksyczne działanie metylofenidatu na wątrobę jest niezwykle rzadkie, ale ograniczone dowody sugerują, że przyjmowanie agonistów receptorów β-adrenergicznych z metylofenidatem może zwiększać ryzyko toksycznego działania metylofenidatu na wątrobę.
Tryb działania
Metylofenidat jest inhibitorem wychwytu zwrotnego katecholamin , który pośrednio zwiększa neuroprzekaźnictwo katecholaminergiczne poprzez hamowanie transportera dopaminy (DAT) i transportera norepinefryny (NET), które są odpowiedzialne za usuwanie katecholamin z synapsy , szczególnie w prążkowiu i układzie mezolimbicznym . Co więcej, uważa się, że „zwiększa uwalnianie tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej”.
Chociaż cztery stereoizomery w metylofenidatu możliwe (MHP), tylko treo diastereoizomerów stosuje się we współczesnej praktyce. Istnieje wysoki stosunek eudysmiczny między enancjomerami SS i RR MPH. Deksmetylofenidat (d-treo-metylofenidat) jest preparatem enancjomeru RR metylofenidatu. Teoretycznie można oczekiwać, że D- TMP (d-treo-metylofenidat) ma dwukrotnie większą moc niż racemiczny produkt.
Compd | DAT (K I ) | DA (IC 50 ) | Netto (K I ) | NE (IC 50 ) |
---|---|---|---|---|
D -TMP | 161 | 23 | 206 | 39 |
L – TMP | 2250 | 1600 | >10K | 980 |
DL- TMP | 121 | 20 | 788 | 51 |
Farmakologia
Deksmetylofenidat działa przez 4–6 godzin (dostępny jest również długo działający preparat Focalin XR, który obejmuje 12 godzin i wykazano, że jest tak samo skuteczny jak DL (dekstro-, lewo-)- TMP (treo-metylofenidat). ) XR (o przedłużonym uwalnianiu) (Concerta, Ritalin LA), z elastycznym dawkowaniem i dobrą tolerancją.) Wykazano również, że zmniejsza objawy ADHD zarówno u dzieci, jak iu dorosłych. d-MPH ma podobny profil skutków ubocznych jak MPH i może być podawany niezależnie od przyjmowania pokarmu.
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Deksmetylofenidat” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „chlorowodorek deksmetylofenidatu” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.