Fumaran dimetylu - Dimethyl fumarate

Fumaran dimetylu
Fumaran dimetylu
Nazwy
Preferowana nazwa IUPAC
Dimetylu (2 e ) but-2-enedioat dietylowy
Inne nazwy
Ester dimetylowy kwasu trans -1,2-etylenodikarboksylowego Ester dimetylowy kwasu
( E )-2-butenodiowego
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CZEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Karta informacyjna ECHA 100.009.863 Edytuj to na Wikidata
Numer WE
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C6H8O4/c1-9-5(7)3-4-6(8)10-2/h3-4H,1-2H3/b4-3+ sprawdzaćTak
    Klucz: LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N sprawdzaćTak
  • InChI=1/C6H8O4/c1-9-5(7)3-4-6(8)10-2/h3-4H,1-2H3/b4-3+
    Klucz: LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKBJ
  • O=C(OC)\C=C\C(=O)OC
Nieruchomości
C 6 H 8 O 4
Masa cząsteczkowa 144,126  g·mol -1
Wygląd zewnętrzny Białe krystaliczne ciało stałe
Gęstość 1,37 g / cm 3
Temperatura topnienia 103,5 ° C (218,3 ° F; 376,6 K)
Temperatura wrzenia 193 ° C (379 ° F; 466 K)
Farmakologia
L04AX07 ( KTO )
Dane licencyjne
Status prawny
Zagrożenia
Piktogramy GHS GHS07: Szkodliwy
Hasło ostrzegawcze GHS Ostrzeżenie
H312 , H315 , H317 , H319 , H335
P261 , P264 , P271 , P272 , P280 , P302 + 352 , P304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P322 , P332 + 313 , P333 + 313 , P337 + 313 , P362 , P363 , P403 + 233 , P405 , P501
Związki pokrewne
Powiązane diestry
Fumaran dietylu , dimetylu, maleinian , malonian dimetylu , dimetylo adypinian
Związki pokrewne
Akrylan metylu kwasu
fumarowego
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒n zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu

Fumaran dimetylu ( DMF ) jest ester metylowy kwasu z kwasem fumarowym i jest nazwany dymu roślin uziemienia ( Fumaria officinalis ). DMF w połączeniu z trzema innymi estrami kwasu fumarowego (FAE) jest licencjonowany wyłącznie w Niemczech jako doustna terapia łuszczycy (nazwa handlowa Fumaderm ). Od 2013 roku został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako opcja leczenia osób dorosłych z nawracającym stwardnieniem rozsianym (marka Tecfidera ). W 2017 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła nową doustną postać DMF (nazwa handlowa Skilarence) do stosowania w Europie w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej. Uważa się, że DMF ma właściwości immunomodulujące , nie powodując znaczącej immunosupresji .

DMF został również zastosowany jako biocyd w meblach lub butach, aby zapobiec rozwojowi pleśni podczas przechowywania lub transportu w wilgotnym klimacie. Jednak ze względu na przypadki reakcji alergicznych po kontakcie ze skórą, produkty konsumenckie zawierające DMF nie są już dopuszczone do produkcji (od 1998) lub importu (od 2009) w Unii Europejskiej . Fumaran dimetylu został zatwierdzony jako lek generyczny w Stanach Zjednoczonych od 2020 roku.

Zastosowania medyczne

W Niemczech DMF jest sprzedawany do leczenia łuszczycy i jest dostępny jako preparat doustny zmieszany z pokrewnymi związkami (Fumaderm); w Wielkiej Brytanii jest dostępny jako czysty preparat doustny (Skilarence). Jest również dostępny w USA jako preparat doustny (Tecfidera) do leczenia osób dorosłych z nawracającym stwardnieniem rozsianym.

W leczeniu łuszczycy DMF podaje się w tabletkach 30 mg i 120 mg, a maksymalna dawka dobowa wynosi 720 mg. W przypadku stwardnienia rozsianego dawki wynoszą 120 mg i 240 mg, przy maksymalnej dawce dziennej 480 mg. W przeglądzie systematycznym Cochrane z 2015 r. znaleziono dowody umiarkowanej jakości dotyczące zmniejszenia liczby osób z rzutowo-remisyjną postacią SM, które miały nawroty w ciągu dwuletniego okresu leczenia DMF w porównaniu z placebo, a także dowody niskiej jakości dotyczące zmniejszenia nasilenia niepełnosprawności oraz ogólna potrzeba badań wyższej jakości z dłuższym okresem obserwacji.

Od marca 2021 r. DMF jest oceniany jako lek na COVID-19 w ramach badania RECOVERY Trial w Wielkiej Brytanii.

Historia

Pierwsze medyczne zastosowanie kwasu fumarowego zostało opisane w 1959 roku przez Waltera Schweckendieka, niemieckiego chemika i było to preparatem miejscowym na łuszczycę. Szwajcarska firma Fumapharm ostatecznie wprowadziła Fumaderm, doustny preparat DMF (wraz z niektórymi monoestrami) na rynek w leczeniu łuszczycy w Niemczech w 1994 roku.

W oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo tej formulacji oraz dowody, że DMF jest głównym składnikiem aktywnym, Almirall opracował doustną formulację DMF. Ten preparat doustny pod marką Skilarence został zatwierdzony w Europie przez EMA w czerwcu 2017 r. do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych.

Wstępne badania kliniczne nad zastosowaniem DMF w leczeniu stwardnienia rozsianego zostały przeprowadzone przez Fumapharm we współpracy z Biogen Idec ; Firma Fumapharm została następnie przejęta przez Biogen Idec w 2006 roku. Aditech Pharma w Szwecji również badała doustne preparaty DMF dla SM, aw 2010 roku duńska firma Forward Pharma nabyła patenty Aditech.

Firma Biogen kontynuowała opracowywanie doustnego preparatu DMF firmy Fumapharm pod nazwą kodową BG-12; został zatwierdzony pod nazwą handlową Tecfidera do leczenia osób dorosłych z nawracającymi postaciami SM w marcu 2013 r. Biogen wycenił lek na 54 000 USD rocznie w USA. Został on zatwierdzony w Europie w 2014 roku. W Wielkiej Brytanii NICE wydała wytyczne zalecające lek jako opłacalny, ale tylko dla pacjentów, którzy nie mają wysoce aktywnego lub szybko rozwijającego się ciężkiego rzutowo-remisyjnego stwardnienia rozsianego i tylko wtedy, gdy firma Biogen zgodzi się dostarczyć go w zniżka.

Forward i Biogen wszczęły spory patentowe w wielu jurysdykcjach; w 2017 roku firmy rozstrzygnęły spór, a Biogen zapłacił Forward 1,25 miliarda dolarów, z potencjałem do 10% tantiem w zależności od tego, co stało się z patentami w różnych jurysdykcjach.

W czerwcu 2020 r. W sprawie między Biogen a Mylan amerykański sąd okręgowy w Zachodniej Wirginii unieważnił tak zwany patent „514” firmy Biogen chroniący Tecfidera przed konkurencją generyczną. Orzeczenie dało Mylan prawo do uruchomienia własnej wersji Tecfidera w ciągu kilku dni, chociaż Biogen planował złożyć apelację.

Farmakologia

Fumaran dimetylu jest lipofilną , wysoce ruchliwą cząsteczką w tkance ludzkiej. Jako α,β-nienasycony związek elektrofilowy, DMF jest szybko atakowany przez środek detoksykujący glutation (GSH) w reakcji addycji Michaela . W wyniku tych reakcji jest metabolizowany do fumaranu monometylu (MMF), zanim trafi do dystrybucji ogólnoustrojowej. DMF został opisany jako prolek .

DMF jest prekursorem fumaranu monometylu . Inne proleki, które metabolizują do fumaranu monometylu , zostały opracowane do leczenia stwardnienia rozsianego z rzutami , w tym fumaran diroksymelu, który został zatwierdzony przez FDA w październiku 2019 roku.

Dokładny mechanizm działania DKZ nie jest jasny. DMF i MMF mogą aktywować szlak czynnika 2 związanego z czynnikiem transkrypcyjnym ( Nrf2 ) związany z czynnikiem transkrypcyjnym (Nuclear factor erythroid-derived 2 ), a MMF został zidentyfikowany jako agonista receptora kwasu nikotynowego in vitro. Jednak u myszy, u których brak ekspresji Nrf2, DMF nadal jest w stanie modulować układ odpornościowy, co wskazuje, że Nrf2 nie jest wymagany do jego działania immunomodulującego. Uważa się, że w przypadku łuszczycy mechanizm działania wynika z interakcji MMF i wewnątrzkomórkowego zredukowanego glutationu komórek bezpośrednio zaangażowanych w patogenezę łuszczycy. Oddziaływanie z glutationem prowadzi do zahamowania translokacji jądrowej i aktywności transkrypcyjnej jądrowego czynnika kappa-wzmacniacza łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-κB).

Niedawno wykazano, że DMF i MMF zmniejszają ekspresję mikro-RNA-21, która jest niezbędna do produkcji komórek patogennych w stwardnieniu rozsianym i łuszczycy. Można to osiągnąć, ponieważ DMF i MMF, jako metabolity przepuszczalne dla komórek, mogą epigenetycznie regulować ekspresję mikro-RNA-21 poprzez wzajemne oddziaływanie metaboliczno-epigenetyczne w rozwijających się komórkach odpornościowych.

Uważa się, że główna aktywność DMF i MMF jest immunomodulująca, powodując przesunięcie limfocytów T pomocniczych (Th) z profilu Th1 i Th17 na fenotyp Th2. Wytwarzanie cytokin zapalnych jest zmniejszone przez indukcję zdarzeń proapoptotycznych, zahamowanie proliferacji keratynocytów, zmniejszoną ekspresję cząsteczek adhezyjnych i zmniejszenie nacieku zapalnego w blaszkach łuszczycowych.

Główną drogą eliminacji jest wydychanie CO 2 , którego niewielkie ilości są wydalane z moczem lub kałem.

Nie ma dowodów na interakcje DMF z cytochromem P450 i najczęstszymi transporterami wypływu i wychwytu, dlatego nie oczekuje się interakcji z produktami leczniczymi metabolizowanymi lub transportowanymi przez te układy.

Synteza i reakcje

Istnieje szereg sposobów syntezy laboratoryjnej DMF metod opisywanych w tym alkenu izomeryzacji z maleinianu dimetylu i Fischera estryfikacji z kwasem fumarowym .

Fumaran dimetylu jest starym związkiem używanym w chemii przemysłowej i można go kupić w tonach; od 2012 r. można go było kupić za 1 do 50 USD za tonę metryczną, przy minimalnym zakupie dwóch ton.

Związek ulega elektrohydrodimeryzacji.

Niekorzystne skutki

W leczeniu łuszczycy najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, uderzenia gorąca i limfopenia, które zwykle mają łagodny przebieg. Inne zdarzenia niepożądane to postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zespół Fanconiego, które uważa się za rzadkie. PML jest prawdopodobnie spowodowane kombinacją czynników. Wcześniejsza infekcja wirusem Johna-Cunninghama (JCV) jest uważana za warunek wstępny rozwoju PML. W przeglądzie PML wszystkie potwierdzone przypadki dotyczyły pacjentów narażonych na okresy różnej limfopenii.

W przypadku stwardnienia rozsianego działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca i zdarzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i ból w górnej części brzucha. Etykieta leku zawiera ostrzeżenia o ryzyku anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego, PML, limfopenii i uszkodzenia wątroby .

Nie ma informacji na temat wpływu DMF na płód w czasie ciąży; w testach na zwierzętach stwierdzono uszkodzenie płodu przy dawkach istotnych klinicznie.

Produkty konsumenckie

Zdarzały się przypadki ciężkiego kontaktowego zapalenia skóry, które prawdopodobnie było związane z kontaktową alergią nowo nabytych sof i krzeseł na fumaran dimetylu. Stwierdzono, że fumaran dimetylu w bardzo niskich stężeniach działa uczulająco na alergię , powodując wyprysk w wyniku trudnej do leczenia alergii kontaktowej. Stężenia tak niskie jak 1 ppm (części na milion) mogą powodować reakcje alergiczne w najcięższych przypadkach. Jest tylko garstka równie silnych uczulających.

Uczulające ryzyko zostało zwrócone opinii publicznej przez incydent z „zatrutym krzesłem”, podczas którego chiński producent Linkwise wyprodukował dwuosobowe sofy z saszetkami DMF wewnątrz, aby powstrzymać pleśń podczas ich przechowywania lub transportu. W Finlandii, gdzie krzesła były sprzedawane w latach 2006-2007, 60 użytkowników doznało poważnych wysypek. Przyczyna została zidentyfikowana jako reakcja alergiczna wywołana przez DMF przez Tapio Rantanen z Finlandii, a jego oryginalny artykuł stał się tematem przewodnim w lipcowym wydaniu British Journal of Dermatology . W Wielkiej Brytanii sofy sprzedawane przez Argos , Land of Leather i Walmsley Furnishing zawierające tę substancję chemiczną spowodowały ponad sto obrażeń. Argos wycofał sofy ze sklepów i skontaktował się z kupującymi, aby odebrać te, które zostały sprzedane – Land of Leather wycofał sofy bez powiadamiania kupujących, a Walmsley powiedział, że usunęli saszetki ze sprzedanych sof, gdy wyszło na jaw niebezpieczeństwo. Niebezpieczeństwo zwróciło uwagę opinii publicznej w 2008 roku, kiedy program BBC Watchdog ostrzegał konsumentów przed sofami.

W Unii Europejskiej stosowanie DMF do wytwarzania produktów konsumenckich jest zabronione od 1998 roku, aw 2009 roku zabroniono również importu produktów konsumenckich zawierających DMF. Decyzja Komisji Europejskiej 2009/251 z dnia 17 marca 2009 r. zobowiązała państwa członkowskie do zapewnienia, że ​​produkty konsumenckie zawierające DMF nie będą wprowadzane ani udostępniane na rynku od 1 maja 2009 r. Zdecydowanie zakazywało to wprowadzania do obrotu na terenie Unii Europejskiej produktów konsumenckich zawierających DMF. Zakaz dotyczący DMF ustanowiony w decyzji 2009/251 ustanawia maksymalne stężenie DMF w produktach na 0,1 ppm. Decyzja nakazywała wycofanie z rynku i wycofanie konsumentów produktów konsumenckich zawierających więcej niż 0,1 ppm DMF.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki