Dystrybucja (farmakologia) - Distribution (pharmacology)
Dystrybucja w farmakologii jest gałęzią farmakokinetyki, która opisuje odwracalny transfer leku z jednego miejsca do drugiego w organizmie.
Gdy lek dostanie się do krążenia ogólnoustrojowego przez wchłonięcie lub bezpośrednie podanie, musi zostać rozprowadzony do płynów śródmiąższowych i wewnątrzkomórkowych. Każdy narząd lub tkanka może otrzymywać różne dawki leku, a lek może pozostawać w różnych narządach lub tkankach przez różny czas. Dystrybucja leku między tkankami zależy od przepuszczalności naczyń , regionalnego przepływu krwi, pojemności minutowej serca i szybkości perfuzji tkanki oraz zdolności leku do wiązania białek tkanek i osocza oraz jego rozpuszczalności w lipidach. Ważną rolę odgrywa również podział pH . Lek jest łatwo rozprowadzany w wysoce ukrwionych narządach, takich jak wątroba, serce i nerki. Jest rozprowadzany w niewielkich ilościach przez mniej ukrwione tkanki, takie jak mięśnie, tłuszcz i narządy obwodowe. Lek można przenosić z osocza do tkanki aż do ustalenia się równowagi (dla niezwiązanego leku obecnego w osoczu).
Omawiając dystrybucję leku, należy wziąć pod uwagę koncepcję kompartmentalizacji organizmu. Ta koncepcja jest wykorzystywana w modelowaniu farmakokinetycznym.
Czynniki wpływające na dystrybucję
Istnieje wiele czynników, które wpływają na dystrybucję leku w organizmie, ale Pascuzzo uważa, że najważniejsze z nich to: objętość fizyczna organizmu, szybkość usuwania i stopień, w jakim lek wiąże się z białkami osocza i/lub tkankami.
Objętość fizyczna organizmu
Koncepcja ta związana jest z wielokompartmentalizacją. Wszelkie leki w organizmie będą działać jako substancje rozpuszczone, a tkanki organizmu będą działać jak rozpuszczalniki . Różna swoistość różnych tkanek spowoduje powstanie różnych stężeń leku w każdej grupie. Dlatego właściwości chemiczne leku determinują jego dystrybucję w organizmie. Na przykład, lek rozpuszczalny w tłuszczach będzie miał tendencję do gromadzenia się w tkance tłuszczowej, a leki rozpuszczalne w wodzie będą miały tendencję do gromadzenia się w płynach pozakomórkowych. Objętość dystrybucji (V D ) leku jest obiektem, który określa stopień jej rozkładu. Można ją zdefiniować jako teoretyczną objętość, którą lek musiałby zajmować (gdyby był równomiernie rozprowadzony), aby zapewnić takie samo stężenie, jakie ma obecnie w osoczu krwi. Można to wyznaczyć z następującego wzoru: gdzie: jest całkowitą ilością leku w organizmie i jest stężeniem leku w osoczu.
Ponieważ wartość for jest równoważna dawce podanego leku, wzór pokazuje nam, że istnieje odwrotnie proporcjonalna zależność między i . To znaczy, że im większy, tym niższa będzie i na odwrót. Wynika z tego, że czynniki, które rosną, będą się zmniejszać . Wskazuje to, jak ważna jest wiedza dotycząca stężenia leku w osoczu i czynników, które je modyfikują.
Jeśli ten wzór zastosujemy do pojęć odnoszących się do biodostępności, możemy obliczyć ilość leku do podania w celu uzyskania wymaganego stężenia leku w organizmie (' dawka nasycająca ):
Ta koncepcja ma znaczenie kliniczne, ponieważ czasami konieczne jest osiągnięcie pewnego stężenia leku, o którym wiadomo, że jest optymalne w celu uzyskania wymaganego wpływu na organizm (jak ma to miejsce, gdy pacjent ma być prześwietlony).
Szybkość usuwania
Szybkość usuwania leku będzie określona przez proporcję leku, który jest usuwany z krążenia przez każdy narząd po dostarczeniu leku do narządu przez krążącą krew. Ta nowa koncepcja opiera się na wcześniejszych pomysłach i zależy od wielu różnych czynników:
- Charakterystyka leków, w tym jej pKa.
- Redystrybucja przez tkanki organizmu: Niektóre leki są szybko rozprowadzane w niektórych tkankach, aż osiągną równowagę ze stężeniem w osoczu. Jednak inne tkanki o wolniejszej dystrybucji będą nadal wchłaniać lek z osocza przez dłuższy czas. Oznacza to, że stężenie leku w pierwszej tkance będzie większe niż stężenie w osoczu i lek przeniesie się z powrotem z tkanki do osocza. Zjawisko to będzie trwało, dopóki lek nie osiągnie równowagi w całym organizmie. W związku z tym najbardziej wrażliwa tkanka będzie doświadczać dwóch różnych stężeń leku: początkowego wyższego stężenia i późniejszego niższego stężenia w wyniku redystrybucji w tkance.
- Różnica stężeń między tkankami.
- Wymień powierzchnię.
- Obecność naturalnych barier. Są to przeszkody w dyfuzji leku podobne do tych napotykanych podczas jego wchłaniania. Do najciekawszych należą:
- Przepuszczalność łożyska kapilarnego, która różni się w zależności od tkanek.
- Bariera krew-mózg: znajduje się pomiędzy osoczem krwi w mózgowych naczyniach krwionośnych a przestrzenią zewnątrzkomórkową mózgu. Obecność tej bariery utrudnia dotarcie leku do mózgu.
- Bariera łożyskowa: zapobiega przedostawaniu się do płodu wysokich stężeń potencjalnie toksycznego leku.
Wiązanie białek osocza
Niektóre leki mają zdolność wiązania się z pewnymi rodzajami białek, które są przenoszone w osoczu krwi. Jest to ważne, ponieważ do tkanek mogą być transportowane tylko leki obecne w osoczu w postaci wolnej. Leki, które wiążą się z białkami osocza, działają zatem jako rezerwuar leku w organizmie, a to wiązanie zmniejsza końcowe stężenie leku w tkankach. Wiązanie między lekiem a białkiem osocza jest rzadko specyficzne i zwykle jest nietrwałe i odwracalne. Wiązanie obejmuje zazwyczaj wiązania jonowe , wodorowe , siły Van der Waalsa i rzadziej wiązania kowalencyjne . Oznacza to, że wiązanie między lekiem a białkiem może zostać zerwane, a lek może zostać zastąpiony inną substancją (lub innym lekiem) i niezależnie od tego wiązanie białka podlega nasyceniu . Równowaga istnieje również między wolnym lekiem w osoczu krwi i tym związanym z białkami, co oznacza, że proporcja leku związanego z białkami osocza będzie stabilna, niezależnie od jego całkowitego stężenia w osoczu.
Badania in vitro przeprowadzone w optymalnych warunkach wykazały, że równowaga między stężeniem leku w osoczu a jego stężeniem w tkankach zmienia się znacząco tylko przy szybkościach wiązania z białkami osocza powyżej 90%. Powyżej tych poziomów lek jest „sekwestrowany”, co zmniejsza jego obecność w tkankach nawet o 50%. Jest to ważne przy rozważaniu interakcji farmakologicznych: stężenie w tkankach leku o szybkości wiązania z białkami osocza poniżej 90% nie wzrośnie znacząco, jeśli lek zostanie wyparty z połączenia z białkiem przez inną substancję. Z drugiej strony, przy szybkościach wiązania powyżej 95%, niewielkie zmiany mogą powodować istotne modyfikacje stężenia leku w tkankach. To z kolei zwiększy ryzyko toksycznego działania leku na tkanki.
Być może najważniejszymi białkami osocza są albuminy, ponieważ są one obecne w stosunkowo wysokich stężeniach i łatwo wiążą się z innymi substancjami. Inne ważne białka to glikoproteiny , lipoproteiny iw mniejszym stopniu globuliny .
Łatwo zatem zauważyć, że stany kliniczne, które modyfikują poziomy białek osocza (na przykład hipoalbuminemia wywołane dysfunkcją nerek) mogą wpływać na działanie i toksyczność leku, który wiąże się z białkami osocza powyżej 90%.
Redystrybucja
Leki o wysokiej rozpuszczalności w tłuszczach podawane drogą dożylną lub wziewną są początkowo rozprowadzane do narządów o wysokim przepływie krwi. Później mniej unaczynione, ale bardziej masywne tkanki (takie jak mięśnie i tłuszcz) przyjmują lek – stężenie w osoczu spada, a lek jest usuwany z tych miejsc. Jeśli miejsce działania leku znajdowało się w jednym z organów o wysokiej perfuzji, redystrybucja powoduje zakończenie działania leku. Im większa rozpuszczalność leku w lipidach, tym szybsza będzie jego redystrybucja. Na przykład działanie znieczulające tiopentonu kończy się w ciągu kilku minut w wyniku redystrybucji. Jednakże, gdy ten sam lek podaje się wielokrotnie lub w sposób ciągły przez długie okresy, miejsca o niskiej perfuzji i dużej pojemności są stopniowo wypełniane, a lek działa dłużej.