Donepezil - Donepezil

Donepezil
Donepezil szkielet.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Aricept, inni
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a697032
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie ( tabletki ) Na wchłanianie nie ma wpływu pokarm ani pora dnia.
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 100%
Wiązanie białek 96%, albumina (około 75%) i glikoproteina kwaśna alfa-1 (21%).
Metabolizm CYP2D6 , CYP3A4 i glukuronidacja . Cztery główne metabolity, z których dwa są aktywne.
Początek akcji Szczytowe poziomy w osoczu po 3-4 godz.
Okres półtrwania eliminacji 70 godzin Około 100 godzin u pacjentów w podeszłym wieku.
Czas trwania działania Przy codziennym dawkowaniu stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu 15-21 dni.
Wydalanie 0,11–0,13 (l/h/kg); wydalane głównie przez nerki. Około 17% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Około 15% do 20% jest wydalane z kałem. Prześwit w stanie stacjonarnym jest podobny w każdym wieku.
Identyfikatory
  • ( RS )-2-[(1-benzylo-4-piperydylo)metylo]-5,6-dimetoksy-2,3-dihydroinden-1-on
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.125.198 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 24 H 29 N O 3
Masa cząsteczkowa 379,500  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Chiralność Mieszanka racemiczna
  • O=C2c1cc(OC)c(OC)cc1CC2CC4CCN(CC3ccccc3)CC4
  • InChI=1S/C24H29NO3/c1-27-22-14-19-13-20(24(26)21(19)15-23(22)28-2)12-17-8-10-25(11- 9-17)16-18-6-4-3-5-7-18/h3-7,14-15,17,20H,8-13,16H2,1-2H3 sprawdzaćTak
  • Klucz:ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Donepezil , sprzedawany między innymi pod nazwą handlową Aricept , jest lekiem stosowanym w leczeniu choroby Alzheimera . Wydaje się, że powoduje niewielką poprawę funkcji umysłowych i zdolności do funkcjonowania. Nie wykazano jednak, aby stosowanie wpływało na postęp choroby. Leczenie należy przerwać, jeśli nie widać żadnych korzyści. Jest przyjmowany doustnie.

Częste działania niepożądane to nudności, problemy ze snem, agresja, biegunka, uczucie zmęczenia i skurcze mięśni. Poważne działania niepożądane mogą obejmować nieprawidłowe rytmy serca , częste oddawanie moczu i drgawki . Donepezil jest działającym ośrodkowo, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy i strukturalnie niepowiązanym z innymi lekami antycholinesterazowymi .

Donepezil został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1996 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2018 roku był to 128. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 5  milionami recept.

Zastosowania medyczne

Choroba Alzheimera

Nie ma dowodów na to, że donepezil lub inne podobne środki wpływają na przebieg lub progresję choroby Alzheimera . Kontrolowane badania trwające sześć do dwunastu miesięcy wykazały niewielkie korzyści w zakresie poznania i zachowania. Brytyjski Narodowy Instytut Doskonałości Klinicznej (NICE) zaleca donepezil jako opcję leczenia łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera. Należy jednak często sprawdzać tę osobę, a jeśli nie ma znaczących korzyści, należy ją powstrzymać. W 2006 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła również donepezil do leczenia łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej demencji w chorobie Alzheimera.

Inne

  • Demencja z ciałami Lewy'ego : Niektóre badania wykazały korzyści ze stosowania donepezilu w leczeniu objawów poznawczych i behawioralnych w demencji z ciałami Lewy'ego.
  • Urazowe uszkodzenie mózgu : Niektóre badania sugerują poprawę dysfunkcji pamięci u pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu po zastosowaniu donepezilu.
  • Otępienie naczyniowe : Badania wykazały, że donepezil może poprawiać funkcje poznawcze u pacjentów z otępieniem naczyniowym, ale nie ogólne funkcjonowanie.
  • Demencja związana z chorobą Parkinsona : Niektóre dowody sugerują, że donepezil może poprawiać funkcje poznawcze, funkcje wykonawcze i ogólny status w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona.

Niekorzystne skutki

W badaniach klinicznych najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były nudności , biegunka i wymioty. Inne działania niepożądane obejmowały trudności ze snem, skurcze mięśni i utratę apetytu. Większość działań niepożądanych zaobserwowano u pacjentów przyjmujących dawkę 23 mg w porównaniu z dawkami 10 mg lub niższymi. Skutki uboczne są łagodne i przemijające u większości pacjentów, trwają do trzech tygodni i zwykle ustępują nawet przy dalszym stosowaniu.

Donepezil, podobnie jak inne inhibitory cholinesterazy, może powodować koszmary senne z powodu zwiększonej aktywacji kory skojarzeń wzrokowych podczas snu REM . Dawkowanie donepezilu rano może zmniejszyć częstotliwość koszmarów.

Środki ostrożności

Donepezil należy stosować ostrożnie u osób z chorobami serca, zaburzeniami przewodzenia w sercu , przewlekłą obturacyjną chorobą płuc , astmą , ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zespołem chorej zatoki .

Osoby z chorobą wrzodową lub przyjmujące NLPZ powinny stosować ostrożnie, ponieważ odnotowano zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Obserwowano również spowolnienie bicia serca i omdlenia u osób z problemami z sercem. Objawy te mogą pojawiać się częściej podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki donepezilu. Chociaż występowanie napadów jest rzadkie, osoby, które mają predyspozycje do napadów, powinny być traktowane z ostrożnością.

W przypadku zawieszenia podawania donepezilu na 7 dni lub krócej, zaleca się wznowienie leczenia od tej samej dawki, natomiast jeśli zawieszenie trwa dłużej niż 7 dni, zaleca się zmianę dawki od 5 mg na dobę.

Mechanizm akcji

Donepezil wiąże się i odwracalnie dezaktywuje cholinoesterazy, hamując w ten sposób hydrolizę acetylocholiny. Zwiększa to stężenie acetylocholiny w synapsach cholinergicznych.

Dokładny mechanizm działania donepezilu u pacjentów z chorobą Alzheimera nie jest w pełni poznany. Z pewnością choroba Alzheimera wiąże się ze znaczną utratą elementów układu cholinergicznego i ogólnie przyjmuje się, że objawy choroby Alzheimera są związane z tym deficytem cholinergicznym, szczególnie w korze mózgowej i innych obszarach mózgu. Należy zauważyć, że tworzenie hipokampa odgrywa ważną rolę w procesach kontroli uwagi, pamięci i uczenia się. Stwierdzono, że tylko nasilenie utraty neuronów cholinergicznych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) koreluje z nasileniem zaburzeń poznawczych.

Oprócz jego działania jako inhibitor acetylocholinoesterazy, donepezylu stwierdzono działania jako silnego agonisty z σ 1 receptora (K i 14,6 nm) i wykazano, że w celu wytworzenia konkretnych antiamnestic efektów u zwierząt głównie przez to działanie.

Zaproponowano również pewne mechanizmy niecholinergiczne. Donepezil aktywuje receptory nikotynowe w neuronach korowych , zwiększając właściwości neuroprotekcyjne . Hamuje odwracalnie aktywowane napięciem prądy sodowe i opóźnia prądy potasowe prostownika i szybkie przejściowe prądy potasowe, chociaż jest mało prawdopodobne, aby działanie to miało wpływ na efekty kliniczne.

Synergia

Twierdzono, że Donepezil działa synergistycznie ze środkiem o nazwie FK962 [283167-06-6] i FK960 [133920-70-4]. {potencjalna aktywacja neuroprzekaźnictwa somatostatynergicznego }

Stereochemia

Leki Donepezil są racematami .

Enancjomery
(R)-Donepezil Wzór strukturalny V1.svg
( R )-Donepezil
(S)-Donepezil Wzór strukturalny V1.svg
( S )-Donepezil

Historia

Donepezil hamujący acetylocholinoesterazę Torpedo californica
Tabletka Aricept 10 mg

Badania prowadzące do opracowania donepezilu rozpoczęły się w 1983 r. w Eisai , a w 1996 r. Eisai uzyskało zgodę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (USFDA) na donepezil pod marką Aricept , który był sprzedawany wspólnie z firmą Pfizer . Zespołem w Eisai kierował Hachiro Sugimoto .

Od 2011 roku Aricept był najlepiej sprzedającym się lekiem na chorobę Alzheimera na świecie. Pierwszy generyczny donepezil stał się dostępny w listopadzie 2010 roku po zatwierdzeniu przez USFDA preparatu przygotowanego przez Ranbaxy Labs . W kwietniu 2011 roku druga formuła generyczna firmy Wockhardt otrzymała wstępną zgodę na wprowadzenie do obrotu USFDA.

Badania

Donepezil został przebadany w innych zaburzeniach poznawczych , w tym w otępieniu z ciałami Lewy'ego i otępieniu naczyniowym , ale obecnie nie jest zatwierdzony do tych wskazań. Stwierdzono również, że Donepezil poprawia bezdech senny u osób z chorobą Alzheimera. Poprawia również chód u osób z łagodną chorobą Alzheimera.

Donepezylu badano także u osób z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych , schizofrenię , zaburzenia koncentracji , post- coronary artery bypass chirurgii zaburzeń poznawczych, zaburzenia funkcji poznawczych związanego ze stwardnieniem rozsianym , cadasil i zespołem Downa . Trzyletnie badanie przeprowadzone przez National Institutes of Health u osób z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych wykazało, że donepezil był skuteczniejszy niż placebo w opóźnianiu tempa progresji do demencji w ciągu pierwszych 18 miesięcy badania, ale nie utrzymał się po 36 miesiącach. W analizie wtórnej podgrupa osób z genotypem apolipoproteiny E4 wykazała trwałe korzyści ze stosowania donepezilu w całym badaniu. Obecnie jednak donepezil nie jest wskazany w zapobieganiu demencji .

ADHD

Dodanie donepezilu do istniejących leków na ADHD przyniosło mieszane wyniki. U osób z zespołem Tourette'a i ADHD donepezil może redukować tiki , nie mając wpływu na objawy ADHD.

Powszechne zaburzenie rozwoju

Sugeruje się , że Donepezil wraz z innymi inhibitorami cholinesterazy może powodować zachowania kłopotliwe , drażliwość , nadpobudliwość i trudności w komunikacji społecznej , które są typowo obserwowane u osób z całościowymi zaburzeniami rozwojowymi , całościowymi zaburzeniami rozwojowymi nieokreślonymi gdzie indziej lub zaburzeniami ze spektrum autyzmu .

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki