PPP1R1B - PPP1R1B
Podjednostka regulatorowa 1B fosfatazy białkowej 1 (PPP1R1B), znana również jako fosfoproteina neuronalna regulowana przez dopaminę i cAMP (DARPP-32), jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen PPP1R1B .
Funkcjonować
Neurony dopaminergiczne śródmózgowia odgrywają kluczową rolę w wielu funkcjach mózgu, a nieprawidłowa sygnalizacja poprzez szlaki dopaminergiczne jest zaangażowana w kilka poważnych zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Jednym z dobrze zbadanych celów działania dopaminy jest DARPP32. W gęsto unerwionej dopaminą i glutaminianem skorupie ogoniastej szczura, DARPP32 ulega ekspresji w średniej wielkości neuronach kolczastych, które również wyrażają receptory dopaminy D1 . Wydaje się, że funkcja DARPP32 jest regulowana przez stymulację receptora. Zarówno stymulacja receptora dopaminergicznego, jak i glutaminianergicznego ( NMDA ) reguluje stopień fosforylacji DARPP32, ale w przeciwnych kierunkach. Stymulacja receptora dopaminowego D1 wzmaga tworzenie cAMP , powodując fosforylację DARPP32; (jest to kwestionowane przez nowsze badania, które twierdzą, że sygnalizacja cAMP indukuje defosforylację DARPP32) ufosforylowany DARPP32 jest silnym inhibitorem białkowej fosfatazy-1 ( PPP1CA ). Stymulacja receptora NMDA podnosi poziom wapnia wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do aktywacji kalcyneuryny i defosforylacji fosfo-DARPP32, zmniejszając w ten sposób aktywność hamującą fosfatazę-1 DARPP32. DARPP-32 ma kluczowe znaczenie dla plastyczności synaptycznej prążkowia zależnej od dopaminy, prawdopodobnie służąc jako mechanizm bramkowania zależny od dopaminy dla sygnalizacji wapnia/CaMKII. Przewiduje się, że DARPP-32, w połączeniu z ARPP-21 , może również brać udział w ustalaniu okna czasowego podobnego do kwalifikowalności dla śladowej sygnalizacji postsynaptycznej w prążkowiu.
Znaczenie kliniczne
CNS
Gen ten jest również znany jako DARPP-32 , co podkreśla jego rolę jako fosfoproteiny regulowanej przez dopaminę i cykliczne AMP. Jako taki PPP1R1B wpływa na dopaminę , glutaminian i adenozynę ; i istnieje pewne poparcie dla roli genu w schizofrenii , jak również udział w działaniu narkotyków, w tym kokainy, amfetaminy, nikotyny, LSD, kofeiny, PCP, etanolu i morfiny oraz w chorobie Parkinsona lub EPS (Extra- objawy piramidowe). Poziomy DARPP-32 są obniżone w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i limfocytach zarówno u pacjentów ze schizofrenią, jak iz chorobą afektywną dwubiegunową . Sugeruje się, że ta zmiana ma związek z patologią, ponieważ leki przeciwpsychotyczne nie regulują ekspresji DARPP-32.
Znaczna część efektów psychomotorycznych kannabinoidów może być spowodowana kaskadą sygnalizacyjną w neuronach projekcyjnych prążkowia, obejmującą zależną od PKA fosforylację DARPP-32, osiągniętą poprzez modulację transmisji dopaminy D2 i adenozyny A2A.
PPP1R1B został również powiązany z lepszym transferem informacji między prążkowiem a korą przedczołową , co sugeruje, że warianty PPP1R1B mogą w niektórych okolicznościach prowadzić do poprawy i bardziej elastycznego poznania, podczas gdy w obecności innych czynników genetycznych i środowiskowych może prowadzić na objawy schizofrenii.
Nowotwór
Istnieją dwa produkty białkowe kodowane przez PPP1R1B: DARPP-32 i t-Darpp. t-Darpp jest skróconą wersją DARPP-32, ponieważ brakuje mu pierwszych 36 aminokwasów na N-końcu. Obie izoformy ulegają nadekspresji w wielu nowotworach, w tym w nowotworach pochodzących z tkanek żołądka, okrężnicy, prostaty, przełyku, sutka i płuc. W komórkach raka piersi Her-2-dodatnich nadekspresja t-Darpp nadaje oporność na Trastuzumab (Herceptin), lek chemioterapeutyczny, który wyłącza szlak sygnałowy Her-2.
Rozporządzenie
Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego reguluje ekspresję DARPP-32. Akt / p35 intracelular droga i CDK5 jak się sugeruje, uczestniczy w tej regulacji. Sugerowano również, że neuronalny czujnik wapnia-1 moduluje ekspresję DARPP-32.
Odkrycie
PPP1R1B został odkryty przez Paula Greengarda i jego współpracowników.
Interaktywna mapa ścieżek
Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P (grudzień 1984). „DARPP-32, fosfoproteina neuronalna regulowana dopaminą i adenozyną 3':5'-monofosforanem. II. Porównanie kinetyki fosforylacji DARPP-32 i inhibitora fosfatazy 1” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 259 (23): 14491-7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42626-3 . PMID 6501303 .
- Zachariou V, Sgambato-Faure V, Sasaki T, Svenningsson P, Berton O, Fienberg AA, Nairn AC, Greengard P, Nestler EJ (marzec 2006). „Fosforylacja DARPP-32 w Treoninie-34 jest wymagana do działania kokainy” . Neuropsychofarmakologia . 31 (3): 555–62. doi : 10.1038/sj.npp.1300832 . PMID 16123776 .
- Rosack, J (20 września 2002). „DARPP-32 może być przyczyną objawów schizofrenii” . Wiadomości psychiatryczne . 37 (18): 24.
- Meister B, Askergren J, Tunevall G, Hemmings HC, Greengard P (wrzesień 1991). „Identyfikacja dopaminy i 3'5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu regulowanej fosfoproteiny 32 kD (DARPP-32) w komórkach ludzkiego gruczołu przytarczycznego produkujących hormon przytarczyc”. Czasopismo Badań Endokrynologicznych . 14 (8): 655–61. doi : 10.1007/bf03347888 . PMID 1663529 . S2CID 36936723 .
- Meister B, Schultzberg M, Hemmings HC, Greengard P, Goldstein M, Hökfelt T (październik 1991). „Regulowana dopaminą i adenozyno-3',5'-monofosforanem (cAMP) fosfoproteina 32 kDa (DARPP-32) w nadnerczu: lokalizacja immunohistochemiczna”. Dziennik autonomicznego układu nerwowego . 36 (1): 75–84. doi : 10.1016/0165-1838(91)90132-M . PMID 1721636 .
- Meister B, Arvidsson U, Hemmings HC, Greengard P, Hökfelt T (wrzesień 1991). „Regulowana przez dopaminę i adenozyno-3':5'-monofosforan (cAMP) fosfoproteina Mr 32.000 (DARPP-32) w siatkówce kota, małpy i człowieka”. Listy o neuronauce . 131 (1): 66-70. doi : 10.1016/0304-3940(91)90338-T . PMID 1791981 . S2CID 1735579 .
- Halpain S, Girault JA, Greengard P (styczeń 1990). „Aktywacja receptorów NMDA indukuje defosforylację DARPP-32 w skrawkach prążkowia szczura”. Natura . 343 (6256): 369–72. Kod Bib : 1990Natur.343..369H . doi : 10.1038/343369a0 . PMID 2153935 . S2CID 4319592 .
- Ouimet CC, Greengard P (luty 1990). „Rozmieszczenie DARPP-32 w jądrach podstawnych: badanie pod mikroskopem elektronowym”. Czasopismo Neurocytologii . 19 (1): 39–52. doi : 10.1007/BF01188438 . PMID 2191086 . S2CID 33812522 .
- Girault JA, Hemmings HC, Williams KR, Nairn AC, Greengard P (grudzień 1989). „Fosforylacja DARPP-32, fosfoproteiny regulowanej przez dopaminę i cAMP, przez kinazę kazeinową II” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 264 (36): 21748–59. doi : 10.1016/S0021-9258(20)88248-9 . PMID 2557337 .
- Hemmings HC, Greengard P, Tung HY, Cohen P (1984). „DARPP-32, regulowana przez dopaminę fosfoproteina neuronalna, jest silnym inhibitorem fosfatazy białkowej-1”. Natura . 310 (5977): 503-5. Kod Bib : 1984Natur.310..503H . doi : 10.1038/310503a0 . PMID 6087160 . S2CID 4307053 .
- Walaas SI, Greengard P (styczeń 1984). „DARPP-32, fosfoproteina regulowana dopaminą i adenozyną 3':5'-monofosforanem wzbogacona w unerwione dopaminą regiony mózgu. I. Regionalna i komórkowa dystrybucja w mózgu szczura” . Dziennik Neuronauki . 4 (1): 84–98. doi : 10.1523/JNEUROSCI.04-01-00084.1984 . PMC 6564747 . PMID 6319627 .
- Brené S, Lindefors N, Ehrlich M, Taubes T, Horiuchi A, Kopp J, Hall H, Sedvall G, Greengard P, Persson H (marzec 1994). „Ekspresja mRNA kodujących ARPP-16/19, ARPP-21 i DARPP-32 w ludzkiej tkance mózgowej” . Dziennik Neuronauki . 14 (3 pkt 1): 985–98. doi : 10.1523/JNEUROSCI.14-03-00985.1994 . PMC 6577526 . PMID 8120638 .
- Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA z oligorybonukleotydami”. Gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Kwon YG, Huang HB, Desdouits F, Girault JA, Greengard P, Nairn AC (kwiecień 1997). „Charakterystyka oddziaływania między DARPP-32 a fosfatazą białkową 1 (PP-1): peptydy DARPP-32 antagonizują oddziaływanie PP-1 z białkami wiążącymi” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 94 (8): 3536–41. Kod Bib : 1997PNAS...94.3536K . doi : 10.1073/pnas.94.8.3536 . PMC 20474 . PMID 9108011 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Budowa i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej na końcu 5'”. Gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Mayerhofer A, Hemmings HC, Snyder GL, Greengard P, Boddien S, Berg U, Brucker C (styczeń 1999). „Funkcjonalne receptory dopaminy-1 i DARPP-32 ulegają ekspresji w ludzkich komórkach jajnika i ziarnistych lutealnych komórkach in vitro”. Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 84 (1): 257–64. doi : 10.1210/jc.84.1.257 . PMID 9920093 .
- Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P (grudzień 1999). „Fosforylacja DARPP-32 przez Cdk5 moduluje sygnalizację dopaminy w neuronach”. Natura . 402 (6762): 669–71. Kod Bib : 1999Natur.402..669B . doi : 10.1038/45251 . PMID 10604473 . S2CID 4387962 .
- Mayerhofer A, Fritz S, Grünert R, Sanders SL, Duffy DM, Ojeda SR, Stouffer RL (grudzień 2000). „D1-Receptor, DARPP-32 i PP-1 w ciałku żółtym naczelnych i luteinizowanych komórkach ziarnistych: dowody na fosforylację DARPP-32 przez dopaminę i ludzką gonadotropinę kosmówkową” . Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 85 (12): 4750-7. doi : 10.1210/jc.85.12.4750 . PMID 11134138 .
- El-Rifai W, Smith MF, Li G, Beckler A, Carl VS, Montgomery E, Knuutila S, Moskaluk CA, Frierson HF, Powell SM (lipiec 2002). „Rak żołądka nadekspresjonuje DARPP-32 i nową izoformę, t-DARPP”. Badania nad rakiem . 62 (14): 4061–4. PMID 12124342 .
- Beckler A, Moskaluk CA, Zaika A, Hampton GM, Powell SM, Frierson HF, El-Rifai W (październik 2003). „Nadekspresja 32-kilodaltonowej dopaminy i cyklicznej fosfoproteiny regulowanej 3',5'-monofosforanem adenozyny we wspólnych gruczolakorakach”. Rak . 98 (7): 1547–51. doi : 10.1002/cncr.11654 . PMID 14508844 . S2CID 21961891 .
- Varis A, Zaika A, Puolakkainen P, Nagy B, Madrigal I, Kokkola A, Väyrynen A, Kärkkäinen P, Moskaluk C, El-Rifai W, Knuutila S (kwiecień 2004). „Koamplementacja i nadekspresja genów w locus ERBB2 w raku żołądka” . Międzynarodowy Dziennik Raka . 109 (4): 548–53. doi : 10.1002/ijc.20001 . PMID 14991576 . S2CID 29950388 .
- Stroppolo A, Gwinea B, Tian C, Sommer J, Ehrlich ME (grudzień 2001). „Rola 3-kinazy fosfatydyloinozytydu w ekspresji DARPP-32 indukowanej przez mózgowy czynnik neurotroficzny w średniej wielkości neuronach kolczastych in vitro” . Czasopismo Neurochemii . 79 (5): 1027–32. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00651.x . PMID 11739615 . S2CID 35861963 .
- Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME (marzec 2007). „AKT i CDK5/p35 pośredniczą w indukcji neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego DARPP-32 w średniej wielkości neuronach kolczastych in vitro” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 282 (10): 7352–9. doi : 10.1074/jbc.M606508200 . PMID 17209049 .
- Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Caetano FS, Rosa DV, Souza RP, Giovani A, Carneiro DS, Guimarães MM, Martins-Silva C, Reis HJ, Gomez MV, Jeromin A, Romano-Silva MA (styczeń 2011). „Regulacja w dół szlaku cAMP/PKA w komórkach PC12 z nadekspresją NCS-1”. Neurobiologia komórkowa i molekularna . 31 (1): 135-43. doi : 10.1007/s10571-010-9562-4 . PMID 20838877 . S2CID 2550946 .
- Albert KA, Hemmings HC, Adamo AI, Potkin SG, Akbarian S, Sandman CA, Cotman CW, Bunney WE, Greengard P (sierpień 2002). „Dowody na zmniejszenie DARPP-32 w korze przedczołowej pacjentów ze schizofrenią” . Archiwum Psychiatrii Ogólnej . 59 (8): 705–12. doi : 10.1001/archpsyc.59.8.705 . PMID 12150646 .
- Ishikawa M, Mizukami K, Iwakiri M, Asada T (sierpień 2007). „Analiza immunohistochemiczna i immunoblot dopaminy i cyklicznej fosfoproteiny regulowanej przez AMP, względna masa cząsteczkowa 32000 (DARPP-32) w korze przedczołowej osób ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową”. Postęp w Neuro-Psychofarmakologii i Psychiatrii Biologicznej . 31 (6): 1177–81. doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.04.013 . PMID 17521792 . S2CID 27481326 .
- Souza BR, Motta BS, Rosa DV, Torres KC, Castro AA, Comim CM, Sampaio AM, Lima FF, Jeromin A, Quevedo J, Romano-Silva MA (marzec 2008). „Ekspresja DARPP-32 i NCS-1 nie jest zmieniona w mózgach szczurów leczonych typowymi lub atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi”. Badania neurochemiczne . 33 (3): 533-8. doi : 10.1007/s11064-007-9470-2 . PMID 17763944 . S2CID 27727055 .
- Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Scotti-Muzzi E, Guimarães MM, Carneiro DS, Rosa DV, Souza RP, Reis HJ, Jeromin A, Romano-Silva MA (czerwiec 2010). "Brak działania typowych i nietypowych leków przeciwpsychotycznych na poziomy DARPP-32 i NCS-1 w komórkach PC12 z nadekspresją NCS-1" . Journal of Negatywne Wyniki w Biomedycynie . 9 : 4. doi : 10.1186/1477-5751-9-4 . PMC 2912242 . PMID 20565907 .
- Torres KC, Souza BR, Miranda DM, Nicolato R, Neves FS, Barros AG, Dutra WO, Gollob KJ, Correa H, Romano-Silva MA (marzec 2009). „Leukocyty wyrażające DARPP-32 są zmniejszone u pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową”. Postęp w Neuro-Psychofarmakologii i Psychiatrii Biologicznej . 33 (2): 214–9. doi : 10.1016/j.pnpbp.2008.10.020 . PMID 19059449 . S2CID 8431767 .